EVALUASI KANKER PAYUDARA LOKAL LANJUT PASCA MASTEKTOMI: REKURENSI DAN FAKTOR KLINIKOHISTOPATOLOGIS YANG MEMPENGARUHINYA TESIS

Transkripsi

1 UNIVERSITAS INDONESIA EVALUASI KANKER PAYUDARA LOKAL LANJUT PASCA MASTEKTOMI: REKURENSI DAN FAKTOR KLINIKOHISTOPATOLOGIS YANG MEMPENGARUHINYA TESIS Andrew Jackson Yang FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM STUDI ILMU BEDAH JAKARTA AGUSTUS, 2013

2 UNIVERSITAS INDONESIA EVALUASI KANKER PAYUDARA LOKAL LANJUT PASCA MASTEKTOMI: REKURENSI DAN FAKTOR KLINIKOHISTOPATOLOGIS YANG MEMPENGARUHINYA TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar spesialis bedah dr. Andrew Jackson Yang FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM STUDI ILMU BEDAH JAKARTA AGUSTUS 2013

3

4

5 KATA PENGANTAR Segala puji dan syukur dipanjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas rahmat dan karunia-nya sehingga penulis dapat menyelesaikan laporan penelitian ini yang merupakan tugas akhir dari program pendidikan Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo. Perkenankan penulis menghaturkan terima kasih kepada : 1. Dr. Erwin Danil Julian SpB(K)Onk, selaku pembimbing penelitian atas dukungan, bimbingan, diskusi, dan arahannya yang sangat membantu dalam menyelesaikan penelitian ini. 2. DR. Dr. Toar JM Lalisang, Sp.B(K)BD, selaku Ketua Departemen Ilmu Bedah FKUI/ RSCM yang telah memberikan kesempatan dan ijin kepada saya untuk melakukan penelitian ini. 3. Dr. Riana Pauline Tamba, Sp.B, Sp.BA (K), selaku Ketua Program Studi Ilmu Bedah dan Dr. Wifanto Saditya Jeo, Sp.B(K)BD, selaku Sekretaris Program Studi Ilmu Bedah, yang telah membimbing dan mengarahkan saya sehingga dapat menyelesaikan pendidikan ini. 4. Dr. Ahmad Kurnia SpB(K)Onk selaku Kepala Divisi Bedah Onkologi FKUI/ RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo atas izinnya untuk melakukan penelitian di Divisi Bedah Onkologi FKUI/ RSCM. 5. Seluruh Staf pengajar di Departemen Ilmu Bedah FKUI/ RSCM yang telah membimbing saya tanpa putus asa sehingga dapat menyelesaikan pendidikan ini. 6. Keluarga tercinta, terutama isteri, anak-anak, kedua orang tua dan saudara kandung yang selalu memberikan dukungan dan semangat untuk menyelesaikan penelitian ini. 7. Teman-teman residen bedah angkatan Januari 2010 terima kasih menjadi teman dalam suka dan duka. 8. Adik-adik angkatan residen bedah yang ikut membantu terutama pada saat penelusuran rekam medis yang sedemikian banyaknya. iv

6 9. Rekam medis pusat RSCM, para pegawai divisi Bedah Onkologi dan perawat poliklinik Bedah Onkologi, atas dukungan dan bantuannya dalam penelitian ini 10. Pada pasien yang merupakan salah satu sumber ilmu, semoga Tuhan YME memberikan kekuatan dan kesembuhan. Semoga hasil penelitian ini dapat membantu pasien demi peningkatan keberhasilan terapi di masa yang akan datang Penulis menyadari bahwa penelitian ini jauh dari kesempurnaan, oleh karena itu penulis mengharapkan kritik dan saran untuk perbaikannya. Semoga penelitian ini bermanfaat untuk peningkatan pelayanan kesehatan Jakarta, Agustus 2013 Penulis v

7

8 ABSTRAK Nama Program Studi Judul : dr. Andrew Jackson Yang : Ilmu Bedah : Evaluasi Kanker Payudara Lokal Lanjut Pasca Mastektomi: Rekurensi dan Faktor Klinikohistopatologis yang Mempengaruhinya Pendahuluan: Kanker payudara lokal lanjut merupakan skenario klinis yang amat sering dijumpai di negara berkembang, dimana rekurensi masih menjadi permasalahan. Mastektomi merupakan salah satu terapi utama. Usia, stadium klinis, keterlibatan kelenjar getah bening, tipe histopatologis, grade histopatologis, subtipe tumor merupakan faktor-faktor klinikohistopatologis yang mempengaruhi rekurensi. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh faktor-faktor tersebut terhadap rekurensi kanker payudara lokal lanjut pasca mastektomi. Metode: Desain penelitian bersifat analitik potong lintang. Pengumpulan data dilakukan pada semua pasien kanker payudara lokal lanjut yang telah dilakukan mastektomi serta terapi definitif sesuai stadium tumor dan terdapat disease free interval serta dapat diikuti minimal 24 bulan pada periode Januari 2011 Desember 2012 di RS Dr.Cipto Mangunkusumo. Hasil: Didapatkan 39 pasien dengan kanker payudara lokal lanjut yang telah dilakukan mastektomi serta terapi definitif dan terdapat disease free interval dengan median follow up 30 bulan. Jumlah rekurensi adalah 7,6%. Pada analisis bivariat ditemukan hubungan bermakna antara jenis histopatologi (p 0,008) dan keterlibatan kelenjar getah bening (p 0,026) dengan rekurensi. Pada analisis multivariat didapati faktor yang paling berpengaruh terhadap rekurensi adalah keterlibatan kelenjar getah bening (p 0,002). Konklusi: Faktor yang paling berpengaruh terhadap terjadinya rekurensi kanker payudara lokal lanjut pasca mastektomi adalah kelenjar getah bening positif tumor dengan jumlah lebih dari tiga. Kata kunci: kanker payudara lokal lanjut, mastektomi, rekurensi, klinikohistopatologis vii

9 ABSTRACT Name Program Title : dr. Andrew Jackson Yang : Surgery : Evaluation of Locally Advanced Breast Cancer Post- Mastectomy: Recurrence and Affecting Clinicohistopathology Factors Introduction: Locally advanced breast cancer is clinical scenario that is very common in developing countries where recurrence is still a problem. Mastectomy is one of the primary teraphy. Age, clinical stage, lymph nodes involvement, histopathlogic type, histopatologic grades, tumor subtypes are clinicohystopatoligic factors affecting recurrence. The purpose of this study was to determine the influence of these factors on the recurrence of locally advanced breast cancer after mastectomy. Methodology: The study design was analytical cross-sectional. Data collection was performed in all patients with locally advanced breast cancer who had performed mastectomy and appropriate definitive therapy according to tumor stage, had disease free interval and can be followed at least 24 month in the period January 2011 December 2012 at the Hospital Dr. Cipto Mangunkusumo. Result: There were 39 patient with locally advanced breast cancer patient who had performed mastectomy as well as definitive therapy, had disease free interval with a median follow-up interval of 30 months. The number of recurrences was 7,6%. In the bivariate analysis found a significant relationship between the hystopathology type (p 0,008), lymph node involvement (p 0,026) with recurrence. In multivariate analysis found that the most influential factor to reccurrence was lymph node involvement (p 0,002). Conclusion: The most influential factor on the occurrence of locally advanced breast cancer recurrence after mastectomy is tumor positive lymph nodes in an amount greater than three. Keywords: locally advanced breast cancer, mastectomy, recurrence, clinicohistopatology. viii

10 DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL... i LEMBAR PERNYATAAN ORISINALITAS... ii LEMBAR PENGESAHAN... iii KATA PENGANTAR... iv LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH... vi ABSTRAK... vii DAFTAR ISI... ix DAFTAR TABEL... xi BAB 1 PENDAHULUAN LatarBelakang RumusanMasalah Hipotesis PertanyaanPenelitian TujuanPenelitian TujuanUmum TujuanKhusus ManfaatPenelitian... 3 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA Kanker Payudara Lokal Lanjut, Definisi, Epidemiologi Gambaran Klinis Penatalaksanaan Pembedahan Rekurensi Kanker Payudara Faktor Prognostik Kanker Payudara BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN Desain Penelitian Lokasi dan Waktu Penelitian Sumber data Populasi dan Sampel Penelitian Kerangka Sampel Besar Sampel Teknik Pengambilan Sampel Cara Kerja Manajemen dan Analisis Data Penyajian Data Pelapopran Hasil Alur Penelitian ix

11 3.8 Batasan Operasional BAB 4 HASIL PENELITIAN Gambaran rekurensi KPLL dan faktor klinikohistopatologis yang memengaruhinya Analisis Bivariat Analisis Multivariat BAB 5 PEMBAHASAN BAB 6 PENUTUP Kesimpulan Saran x

12 DAFTAR TABEL 2.1 Kateori risiko St. Gallen Distribusi pasien menurut usia Distribusi pasien menurut jenis histopatologi kanker Distribusi pasien menurut keterlibatan kelenjar getah bening Distribusi pasien menurut Grade Distribusi pasien berdasarkan stadium klinis Distribusi pasien berdasarkan subtipe tumor Hubungan KGB dan rekurensi Hubungan usia dan rekurensi Hubungan jenis histopatologi dan rekurensi Hubungan subtipe tumor dan rekurensi Hubungan stadium klinis dan rekurensi Hubungan grade dengan rekurensi Hasil analisis multivariat Hasil analisis multivariate regresi logistik histopatplogi, KGB, grade dan subtipe dengan rekurensi Hasil analisis multivariate regresi logistik KGB, grade dan subtipe dengan rekurensi Hasil analisis multivariat regresi logistik KGB dan grade dengan rekurensi xi

13 1 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Kanker payudara saat ini merupakan keganasan yang paling banyak menyerang wanita di seluruh dunia. 1 Setiap tahun diperkirakan terdapat 1,3 juta kasus kanker payudara baru di seluruh dunia. 2 Di Indonesia, kanker payudara juga merupakan kanker terbanyak yang diderita wanita dengan angka kejadian 36,2 per dan angka mortalitas 18,6 per (estimasi Globocan 2008). Lebih dari 50% kasus kanker payudara merupakan stadium lanjut. 3 Dalam penatalaksanaannya, kanker payudara dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu kanker payudara dini dan lanjut. Kasus lanjut meliputi kanker payudara lokal lanjut dan kanker payudara yang telah bermetastasis. Kanker Payudara Lokal Lanjut (KPLL) dicirikan oleh massa tumor yang besar (>5cm), keterlibatan kulit atau dinding dada, keterlibatan KGB aksila ipsilateral yang terfiksasi, mamaria interna sisi ipsilateral tanpa adanya metastasis jauh. 4 KPLL merupakan skenario klinis yang amat sering dijumpai di negara berkembang, termasuk negara-negara Asia; 5 kemungkinan terkait dengan status sosioekonomiserta pendidikan yang rendah. Penatalaksanaan KPLL terdiri atas kontrol lokoregional serta terapi sistemik; keduanya terdiri dari berbagai modalitas terapi, meliputi pembedahan, terapi radiasi serta terapi sistemik berupa kemoterapi dan terapi hormonal. Saat ini mastektomi merupakan salah satu terapi utama pada KPLL, dimana pembedahan yang dilakukan untuk KPLLdapat berupa mastektomi radikal modifikasi atau mastektomi radikal klasik. 6 Terdapat kecenderungan pengurangan angka mortalitas karena kanker payudara dibanding dekade 1980-an, saat mortalitas kanker payudara mencapai puncaknya. Pada , five-years survival rate kanker payudara hanya 52%, meningkat menjadi 80% pada tahun Penurunan angka mortalitas ini disebabkan oleh beberapa faktor; tersedianya modalitas penapisan secara luas dianggap sebagai faktor

14 2 utama, selain berkembangnya pendekatan multidisiplin dalam penatalaksanaan kanker payudara (pembedahan, radioterapi serta kemoterapi dan terapi hormonal). 8 Penurunan angka mortalitas ini juga dibarengi dengan kenaikan dari usia harapan hidup penderita kanker payudara, terutama di negara berkembang. 9 Sayangnya rekurensi kanker payudara, baik rekurensi lokoregional maupun rekurensi jauh, masih menjadi permasalahan sendiri. Istilah rekurensi merujuk pada keadaan munculnya kembali secara klinis kanker yang sebelumnya telah menjalani terapi definitif dan dinyatakan sembuh. Untuk dinyatakan sebagai rekuren harus ada periode di antara terapi dan rekurensi yang disebut dengan disease-free interval. Adanya rekurensi pada kanker payudara yang telah menjalani operasi dapat disebabkan oleh penyebaran kanker itu sendiri atau karena tidak lengkapnya pengangkatan jaringan lokal dan regional (Donegan 1979). Rekurensi lokal dan regional (lokoregional) terjadipada sekitar 12% pasien kanker payudara dalam kurun waktu 10 tahun pasca mastektomi. Terdapat beberapa faktor prognostik yang diketahui memengaruhi rekurensi penderita kanker payudara seperti faktor klinis (usia, stadium klinis, status kelenjar getah bening) dan faktor histopatologis (tipe histopatologis, grade histopatologis, subtipe tumor). Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh faktor prognostik tersebut terhadap rekurensi KPLL pasca mastektomi di Indonesia. Diharapkan dapat dilakukan tindakan-tindakan untuk mengurangi angka kejadian rekurensi KPLL pacsa mastektomi Rumusan Masalah Rumusan masalah yang akan diangkat dalam penelitian ini adalah berapa angka rekurensi pasien KPLL pasca mastektomi di RSCM pada tahun , serta faktor klinikohistopatologis apa yang memengaruhinya.

15 Hipotesis Terdapat hubungan antara usia, jenis histopatologi, stadium klinis, keterlibatan KGB, grade, subtipe tumor, dengan rekurensi pada pasien KPLL pasca mastektomi di RS Dr. Cipto Mangunkusumo 1.4. Pertanyaan Penelitian - Berapa angka rekurensi pasien KPLL pasca mastektomi di RS Dr. Cipto Mangunkusumo? - Apakah terdapat hubungan antara usia, jenis histopatologi, stadium klinis, keterlibatan KGB, grade, subtipe tumor, dengan rekurensi pada pasien KPLL pasca mastektomi di RS Dr. Cipto Mangunkusumo? 1.5. Tujuan Penelitian Tujuan umum - Diketahuinya karakteristik pasien KPLL dirs Dr. Cipto Mangunkusumo Tujuan khusus - Diketahuinya angka rekurensi pasien KPLL pasca mastektomi di RS Dr. Cipto Mangunkusumo - Diketahuinya hubungan antara usia, jenis histopatologi, stadium klinis, keterlibatan KGB, grade, subtipe tumor, dengan rekurensi pada pasien KPLL pasca mastektomi di RS Dr. Cipto Mangunkusumo Manfaat Penelitian Bagi peneliti - Meningkatkan pengetahuan mengenai rekurensi kanker payudara lokal lanjut pasca mastektomi

16 Bagi institusi - Mendapat gambaran angka rekurensi lokal, regional serta metastasis jauh pasien kanker payudara lokal lanjut pasca mastektomi di RS Dr. Cipto Mangunkusumo - Mengetahui faktor prognostik yang berperan dalam rekurensi KPLL pasca mastektomi di RS Dr. Cipto Mangunkusumo - Membantu mengevaluasi pelayanan Divisi Bedah Onkologi RS Dr. Cipto Mangunkusumo Bagi pasien - Menurunkan angka rekurensi lokal, regional serta metastasis jauh pasien kanker payudara lokal lanjut pasca mastektomi

17 5 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Kanker Payudara Lokal Lanjut, Definisi, Epidemiologi Kanker Payudara Lokal Lanjut (KPLL) merupakan kelompok kanker payudara dengan salah satu karakteristik: ukuran yang besar (diameter >5 cm) dengan keterlibatan kulit atau dinding dada, adanya keterlibatan Kelenjar Getah Bening (KGB) aksila ipsilateral yang terfiksasi atau keterlibatan KGB mammaria interna atau supraklavikula ipsilateral. 10 Kanker ini mencakup kanker payudara stadium IIIA, IIIB, IIIC menurut American Joint Committee for Cancer Staging and End Results Reporting. 11 Salah satu subtipe dari KPLL, mastitis karsinomatosa, memberikan gambaran klinis eritema payudara disertai edem (peau d'orange) dan hangat; dengan atau tanpa adanya massa yang teraba. Kanker ini diklasifikasikan sebagai stadium IIIB atau IV menurut klasifikasi TNM (Tumor Nodul Metastasis), tergantung ada tidaknya metastasis jauh. Menurut United States National Cancer Database (NCDB), sekitar 10% kasus kanker payudara di Amerika Serikat merupakan KPLL. 12 Terdapat kecenderungan penurunan insidensi KPLL terutama pada populasi yung menjalani program penapisan dengan mamografi. 13 Di sisi lain, KPLL merupakan kasus yang banyak ditemukan pada masyarakat dengan akses kesehatan rendah serta di negara berkembang, 12 hal ini terkait dengan lebih rendahnya status sosioekonomi serta tingkat pendidikan Gambaran Klinis KPLL merupakan kelompok penyakit yang heterogen, mencakup banyak subgrup serta stadium kanker; oleh karena itu prevalensinya sulit untuk dipastikan. Sekitar 50% kasus kanker payudara di negara berkembang merupakan KPLL. Diagnosis klinis KPLL biasanya tidak sulit karena hampir semua kasus menunjukkan massa di payudara yang berukuran besar, disertai dengan gejala edema, kemerahan, retraksi puting, nyeri, dimpling, skin ulcer serta massa di aksila. Pemeriksaan

18 6 inspeksi dan palpasi biasanya dapat memberikan gambaran yang cukup lengkap. Pemeriksaan fisik harus dilakukan pada kedua payudara serta KGB sekitarnya. Semua massa di payudara serta KGB harus diukur diameternya. Walaupun begitu, pada sebagian wanita, kanker bersifat difus dan sulit dipalpasi. Sekitar 75% penderita memiliki massa di aksila dan/atau supraklavikula yang teraba dan 65-90% pasien menunjukkan metastasis di KGB; lebih dari 50% pasien menunjukkan keterlibatan >4 KGB saat diagnosis. 15 Risiko keterlibatan KGB aksila berkorelasi dengan ukuran tumor. Sebagian besar KPLL bersifat operabel, hanya 25-30% pasien yang datang dengan KPLL inoperabel. Prosedur staging harus dilakukan secara lengkap pada pasien dengan kecurigaan KPLL karena kemungkinan metastasisnya yang tinggi. Sekitar 20% pasien KPLL datang saat sudah terjadi metastasis. Setelah pemeriksaan fisik, pasien harus menjalani panel pemeriksaan laboratorium lengkap, mammografi bilateral, rontgen thorax, bone scan serta USG (Ultrasonografi) atau CT Scan abdomen. Pemeriksaan radiologi payudara penting dilakukan pada kasus KPLL untuk menentukan penyebaran lokal kanker serta menilai bisa/tidaknya pasien menjalani (BCT) breast conserving therapy. Mammografi digital, dapat disertai dengan USG, merupakan pemeriksaan paling dasar yang bisa dilakukan untuk menilai ukuran tumor serta kemungkinan penyakit multifokal atau multisentrik. Pada kasus KPLL seringkali mammografi tidak cukup karena jaringan payudara posterior sulit dinilai; pemeriksaan radiologi dapat diteruskan dengan USG payudara dan KGB sekitarnya atau MRI (Magnetic Resonance Imaging). MRI payudara dapat menilai penyebaran lokal kanker lebih baik, serta dapat menilai lesi lain yang tidak mencurigakan di payudara ipsi- maupun kontralateral; 16 serta pada wanita muda 17 atau wanita dengan jaringan payudara yang padat serta invasive lobular carcinoma. 18 Setiap pemeriksaan ini memiliki angka false positive yang bermakna sehingga setiap temuan harus diinterpretasikan sesuai temuan lain. Pada akhir pemeriksaan ini, harus ditentukan apakah kanker masih operabel atau inoperabel. Kanker inoperabel mencakup mastitis karsinomatosa, keterlibatan

19 7 ekstensif dari kulit, KGB yang terfiksasi, keterlibatan KGB mammaria interna atau supraklavikular ipsilateral atau edema lengan ipsilateral. Konfirmasi diagnosis dilakukan lewat pemeriksaan histopatologis, sekaligus mencari status reseptor hormon untuk membantu pemilihan terapi sistemik neoadjuvan. Core biopsy merupakan jenis biopsi yang disarankan karena membantu menegakkan diagnosis serta menilai status reseptor hormon, 19 Namun pemeriksaan ini lebih sedikit tersedia di daerah dengan keterbatasan fasilitas. 20 Fine-needle aspiration biopsy (FNAB) merupakan jenis biopsi yang lebih sederhana, tidak membutuhkan peralatan kompleks serta lebih murah; FNAB telah disepakati merupakan modalitas diagnosis, walaupun tidak bisa membedakan secara langsung kanker payudara invasif dan non invasif. 21 Kelemahan FNAB adalah tidak bisa membedakan antara massa invasif dengan carcinoma in situ. Biopsi insisional serta eksisional sebisa mungkin dihindari. 2.3 Penatalaksanaan Penatalaksanaan KPLL harus mempertimbangkan seluruh modalitas terapi yang tersedia, baik dalam kontrol lokoregional maupun terapi sistemik. Prognosis pasien dengan KPLL dahulu sangat buruk; pasien biasanya hanya memiliki pilihan terapi mastektomi radikal atau terapi radiasi. Walaupun terapi bersifat agresif, angka rekurensi lokal dan metastasis jauh sangat tinggi dan angka five-years survival rate kurang dari 20%. 22 Pendekatan kontrol regional dengan kombinasi pembedahan dan terapi radiasi serta penggunaan terapi sistemik telah memperbaiki prognosis pasien KPLL. 23 Saat ini terapi sistemik kemoterapi neoadjuvan merupakan pendekatan standar bagi KPLL inoperabel. Pemilihan terapi definitif beserta kemoterapi neoadjuvan dan/atau adjuvan harus dilakukan dengan mempertimbangkan berbagai faktor, termasuk keinginan pasien untuk mempertahankan payudaranya lewat breast conserving therapy. Bagi pasien dengan tumor inoperabel, terapi sistemik merupakan modalitas pertama yang digunakan dalam tata laksana. Penentuan jenis kemoterapi atau terapi hormonal yang digunakan akan bergantung pada status reseptor hormonal tumor serta

20 8 kondisi kesehatan umum pasien. Sebagian kanker inoperabel akan mengalami down staging dan dapat menjalani operasi; penentuan jenis operasi yang dilakukan (lumpektomi, mastektomi) bergantung pada kondisi tumor serta derajat respon terhadap terapi sistemik. Walaupun begitu, breast conservation therapy tidak dianjurkan sebagai terapi kuratif bagi pasien mastitis karsinomatosa. 24 Jika respon yang terjadi tidak adekuat, dapat dipertimbangkan pemberian terapi sistemik lain atau pemberian terapi radiasi. Bagi pasien dengan kanker yang operabel, tata laksana awal dapat berupa pembedahan atau terapi sistemik. Terapi sistemik biasa diberikan untuk memungkinkan dilakukannya BCT pada pasien dengan kanker operabel yang awalnya membutuhkan mastektomi. Pembedahan sebagai terapi awal dapat dipertimbangkan pada pasien yang tidak memungkinkan dilakukan BCT atau jika pathological staging dapat membantu menentukan terapi sistemik yang akan diberikan. Penanganan KPLL membutuhkan pendekatan multidisiplin. Rencana tatalaksana harus disesuaikan pasien per pasien, dengan mempertimbangkan stadium penyakit. Jenis dan urutan modalitas terapi yang digunakan harus disesuaikan pasien per pasien, dengan mempertimbangkan banyak faktor, terutama stadim penyakit. Pasien dengan stadium IIIA seringkali bersifat operabel, sehingga dapat ditawarkan operasi MRM (Modified Radical Mastectomy) dengan kemoterapi adjuvan dan terapi radiasi, atau dengan kemoterapi neoadjuvan diikuti operasi dan terapi radiasi. 25 Tidak ada perbedaan yang bermakna pada disease-free survival atau overall survival antara kemoterapi adjuvan dan neoadjuvan, 26 namun penggunaan kemoterapi neoadjuvan memungkinkan dilakukannya BCT. 27 Beberapa penelitian menunjukkan angka rekurensi lokal yang bermakna pada kelompok yang mendapat kemoterapi neoadjuvan, walaupun begitu penelitian ini skalanya lebih kecil. Pemilihan regimen kemoterapi yang digunakan untuk stadium IIIA banyak menggunakan data dari penelitian mengenai kanker payudara dengan metastasis jauh. Terdapat perbedaan bermakna dalam disease-free survival pada kelompok yang menggunakan regimen dengan antrasiklin 28 serta taxane. 29 Direkomendasikan juga

21 9 pemberian enam siklus kemoterapi (dengan regimen yang menggunakan salah satu dari epirubisin, adriamisin atau vinkristin). 30 Pada stadium IIIB dan IIIC yang seringkali inoperabel, pemberian kemoterapi neoadjuvan sebaiknya dengan regimen yang menggunakan antrasiklin, ditambah dengan taxane. 31 Penggunaan tamoksifen selama 5 tahun dianjurkan bagi pasien dengan kanker dengan reseptor positif. 32 Kenaikan disease-free survival juga diamati pada penggunaan aromatase inhibitor Pembedahan Setelah pemberian kemoterapi neoadjuvan, terapi lokoregional dapat berupa pembedahan (baik mastektomi radikal maupun mastektomi radikal modifikasi) dan terapi radiasi adjuvan. Pemberian terapi lokoregional harus mempertimbangkan respon klinis tumor, pembedahan hanya dilakukan jika pengangkatan total dari massa tumor dapat dilakukan. Pasien dengan KPLL operabel harus dipertimbangkan menjalani mastektomi yang diikuti kemoterapi adjuvan. Pada kanker operabel, beberapa clinical trial dan meta-analisis menunjukkan angka disease-free interval serta overall survival yang setara antara pembedahan yang diikuti kemoterapi adjuvan dengan kemoterapi neoadjuvan yang diikuti pembedahan. Pasien dengan mikrokalsifikasi ekstensif, massa multisentris serta massa dengan perubahan kulit ekstensif sebagian besar tidak dapat menjalani Beast Conserving Surgery (BCS). Kanker yang melibatkan nipple areola complex dan membutuhkan reseksi puting dan areola juga tidak dapat menjalani BCS. Pasien yang menjalani mastektomi harus dipertimbangkan untuk menjalani rekonstruksi; waktu rekonstruksi harus direncanakan sesuai dengan rencana tatalaksana lainnya. Pasien yang menjalani terapi pembedahan primer harus menjalani terapi radiasi adjuvan untuk mengurangi risiko rekurensi lokoregional. Pasien dengan keterlibatan empat atau lebih KGB aksila biasanya juga menjalani terapi radiasi adjuvan. Terdapat perkembangan pola pembedahan yang dilakukan untuk KPLL, dengan banyak kasus yang sekarang layak menjalani BCT, termasuk mastitis karsinomatosa.

22 10 Faktor prediktor terjadinya rekurensi adalah keterlibatan KGB saat diagnosis, sisa massa tumor >2 cm; dan invasi limfovaskular. 34 Jika terdapat risiko yang besar untuk mengalami kegagalan kontrol lokoregional, maka harus dipertimbangkan pemilihan operasi mastektomi. Pasien dengan tumor besar dengan respon inkomplit terhadap kemoterapi neoadjuvan mungkin membutuhkan en bloc chest wall resection, yang kemudian ditutup dengan skin graft, myocutaneous flap, fasciocutaneous flap, dan cutaneous serta local flap. Setiap pasien KPLL yang menjalani mastektomi sebaiknya ditawarkan menjalani rekonstruksi, kecuali pasien dengan batas sayatan yang tidak bebas tumor. 35 Pemberian terapi radiasi juga harus dipertimbangkan. Bahkan pada pasien yang menjalani mastektomi, angka rekurensi mastitis karsinomatosa termasuk tinggi, sekitar 16%. 36 Karena itu, saat ini standar baku untuk melakukan kontrol lokoregional mastitis karsinomatosa adalah mastektomi. 37 Setiap pasien yang menjalani operasi perlu menjalani axillary staging. Penelitian NSABP B- 27 menunjukkan keamanan penggunaan sentinel lymph node biopsy setelah kemoterapi neoadjuvan dengan angka false negatif sekitar 10% 38 serta sensitivitas 88% Rekurensi Kanker Payudara Dahulu, tatalaksana KPLL dengan mastektomi saja menunjukkan laju rekurensi lokoregional maupun metastasis jauh yang tinggi. Manajemen KPLL dengan multimodalitas saat ini telah menjadi standar baku, menggabungkan kontrol lokoregional dengan pembedahan dan/atau terapi radiasi dengan terapi sistemik untuk membunuh mikrometastasis. Dengan pendekatan multimodalitas itu, tercapai peningkatan angka survival berkisar antara 35-80%. Peningkatan overall survival ini diketahui berkorelasi dengan penurunan laju rekurensi dan peningkatan disease-free survival. 40 Pencegahan terjadinya rekurensi lokoregional penting, karena rekurensi sulit untuk ditatalaksana. 41 Beberapa studi menunjukkan beberapa faktor yang berkorelasi dengan rekurensi lokoregional, misalnya usia, 42 keterlibatan KGB aksila, 43 serta kanker grade tinggi. 44 Penelitian oleh Kuru menunjukkan ukuran massa tumor, grade histopatologis serta

23 11 pemberian terapi radiasi berkorelasi dengan rekurensi lokoregional. 45 Walaupun begitu, data ini belum dapat menggambarkan fenomena rekurensi lokoregional dengan tepat karena bervariasinya populasi serta waktu dilakukannya studi-studi di atas. 46 Laju rekurensi 10 tahun setelah mastektomi radikal modifikasi berkisar antara 12-27%. 47 Beberapa Randomized Control Trial (RCT) telah menunjukkan bahwa terapi radiasi paska mastektomi dapat mengurangi laju rekurensi lokoregional, walaupun tidak memberikan perbedaan overall survival yang bermakna. Pemberian terapi radiasi paska mastektomi dapat menurunkan laju rekurensi lokoregional hingga duapertiganya. 48 Kuru menemukan bahwa laju rekurensi lokoregional selama lima tahun jauh lebih rendah pada pasien yang mendapat terapi radiasi (2% vs. 12%, p < 0,0001) Faktor Prognostik Kanker Payudara Rekurensi pada kanker payudara berhubungan dengan faktor prognostik. Faktor prognostik adalah suatu pengukuran yang dilakukan pada saat diagnosis atau pembedahan yang berhubungan dengan outcome (overall survival, disease-free survival, local control). 49 Faktor prognostik kanker payudara antara lain sebagai berikut: 1. Kelenjar getah bening Keterlibatan kelenjar getah bening aksila merupakan salah satu faktor prognostik yang dapat dipercaya untuk memprediksi metasatasis dan survival. Dihitung jumlah kelenjar getah bening aksila yang positif atau presentase kelenjar betah bening aksila yang positif. Pasien dengan KGB positif memiliki mortalitas 4-8 kali lebih tinggi dibanding psien dengan KGB negatif. Dibanding pasien dengan jumlah KGB positif, 49,50 pasien dengan jumlah KGB positif 4 atau lebih memiliki risiko kematian pada 10 tahun sebesar 70%. 51

24 12 2. Usia Pasien usia muda (35 tahun atau kurang) ataupun usia lebih dari 70 tahun saat terdiagnosis menderita kanker payudara juga memliki prognostik yang buruk dibanding kelompok usia lainnya. Hal ini disebabkan pasien dengan usia yang lbih muda biasanya memliki karakteristik tumor dengan grade yang lebih tinggi, Estrogen Receptor (ER) dan/ atau Progesteron Receptor (PR) negatif, dan cenderung meiliki invasi limfovaskular, serta cenderung meiliki disease free survival yang rendah. Sedangkan pasien usia tua >70 tahun biasanya memiliki prognosis yang lebih buruk 49, 50, 51 karena pasien kelompok usia tersebut tidak mendapatkan terapi yang ekstensif. 3. Tipe histopatologi tumor Tipe histopatologi tumor merupakan salah satu prognosis yang dapat dibagi menjadi 4 grup, yaitu sangat baik, baik, buruk dan sangat buruk. Tipe histoptologi sangat baik adalah kribiform invasif, tubular, tubule-lobular, dan musinosum, dengan survival 10 tahun sebesar > 80%. Prognosis baik pada histopatologi campuran tubular, campuran tubular dengan tipe spesial, atipikal medulare dan alveolar lobular dengan survival 10 tahun sebesar 60-80%. Tipe papilary juga dimasukkan ke dalam prognosis baik. Prognosis buruk dengan survival 10 tahun di bawah 50% pada tipe duktal, solid lobular, duktal campuran dan lobular. Secara khusus kanker payudara inflammatory memliki prognosis yang buruk yaitu lobular invasif, dan medulare. Pada sebagian besar populasi, tipe paling banyak adalah karsinoma duktal invasif sebesar 70% Grade Beberapa sitem grading diperkenalkan sebagai faktor prognostik. Kalisifikasi berdasarkan Scarrf-Bloom-Richardson (SBR) menggunakan indeks mitotik, diferensiasi, dan pleomorfisme untuk menentukan grade, dan dibagi menjadi

25 13 difrerensiasi baik (grade 1), diferensiasi menengah (grade 2), dan diferensiasi buruk (grade 3). Indeks aktivitas tumor merepresentsikan aktivitas mitotik pada area tertentu tumor. Digabungkan dengan faktor prognostik lain, Mitotic Activity Index (MAI) dapat digunakan untuk memprediksi survival jangka panjang. 50,50 5. Subtipe tumor Ekspresi reseptor estrogen dan progesteron merupakan faktor prognostik dan prediktif. Pada kanker payudara, sekitar 55% mengekspresikan ER dan PR positif, 22% dengan ER dan PR negatif, 20% ER positif namun PR negaitf, dan 3% ER negatif namun PR positif. 52 Pasien dengan ER/PR positif memiliki disease free survival 5 tahun yang lebih baik dibanding pasien dengan ER/PR negatif, namun untuk disease free survival 10 tahun hal tersebut kurang bermakna. Sebagai faktor prediktif, pasien dengan ER/PR negatif tidak respon terhadap terapi hormonal baik sebagai terapi adjuvan maupun untuk terapi metastasis. PR adalah marker pengganti dari ER yang fungsional karena PR adalah gen yang diatur oleh ER. Lebih dari setengah tumor ER positif memiliki ekspresi PR positif. 52 Sorlie dkk dan Perou dkk mengklasifikasikan subtipe tumor yang memiliki pola ekspresi gen yang berbeda sehingga memiliki prognosis yang berbeda pula, dengan menggunakan DNA microarrays. 49 Subtipe tumor tersebut adalah: 1. Luminal A: ER positif dan/ atau PR positif, HER2/neu negatif 2. Luminal B: ER positif dan/atau PR positif, HER2/neu positif 3. HER2/neu positif: ER negatif, PR negatif, HER2/neu positif 4. Basal-like (basaloid atau triple negative) ER, PR dan HER2 negatif dan/ atau CK5/6 positif dan/ atau epidermal growth factor positive. 49,53 Selain menentukan prognosis penderita, penggolongan ini dapat menentukan pilihan terapi tambahan. Kanker payudara dengan tipe luminal A memiliki prognosis yang terbaik. Che lin dkk menyatakan kanker payudara dengan triple negative

26 14 memliiki overall survival dan disease free survival yang lebih buruk dibanding pasien yang bukan triple negative. 54 Tumor dengan ER dan PR positif biasanya memiliki rata-rata proliferasi yang lebih rendah, cenderung memiliki tipe derajat histopatologi yang lebih rendah, dan berhubungan dengan prognosis yang lebih baik. Hilsenbeck dkk mengemukakan peningkatan prognosis paisen dengan ER positif dalam 3 tahun pertama post follow up namun tidak dalam 3 tahun berikutnya. Hal ini dikarenakan adanya reseptor estrogen maupun progesteron merupakan suatu prediksi sifat tumor yang lebih indolen, pertumbuhan lebih lambat dan membutuhkan waktu lebih lama untuk terjadinya rekurensi. 51 Faktor prognostik lain Beberapa faktor prognostik dan prediktif telah dievaluasi pada pasien kanker payudara stadium awal, namun belum digunakan sebagai faktor prognostik dan prediktif rutin, antara lain: 1. Marker proliferasi seperti S-phase Ki Pengukuran plasminogen activator system, misalnya konsentrasi urokinase plasminogen activator (u-pa) dan inhibitornya, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1). Pasien KGB negatif dengan upa/pai-1 yang rendah memiliki prognosis yang baik tanpa terapi adjuvan dengan disease-free survival 5 tahun mencapain 90%. Sebaliknya pasien dengan KGB negatif dan upa/pai-1 yang tinggi memiliki risiko lebih tinggi untuk terjadi rekurensi Pengukuran angiogenesis tumor 4. Deteksi mikrometastasis occult pada sumsum tulang menggunakan tehnik Imuno Histo Kimia (IHK). 49 Saat ini terdapat beberapa indeks prognostik untuk menghitung risiko dan prognosis kanker payudara, antara lain Indeks Prognostik Nottingham (Nottingham Prognostic Index/ NPI), 51 kategori risiko St.Gallen, dan adjuvant Online. 55

27 15 Nottingham Prognostic Index mengukur prognosis menggunakan grading, kelenjar getah bening dan diameter tumor maksimum. Konsensus St. Gallen pada tahun 2005 menggolongkan kanker payudara menjadi risiko rendah, intermediet, dan risiko tinggi. Adjuvan online bertujuan untuk mengestimasi secara objektif keuntungan terapi adjuvant sistemik secara individual bagi pasien kanker payudara. Estimasi menggunakan faktor usia, kondisi, komorbid, derajat tumor, status reseptor hormonal, ukuran tumor, dan jumlah kelenjar getah bening yang terkena. 55 Tabel 2.1 Kateori risiko St. Gallen Risiko rendah Risiko intermediet Risiko tinggi KGB negatif dan semua hal berikut: 1. Ukuran patologi tumor < 2cm 2. Derajat 1 3. Tidak ada invasi vaskular peritumoral 4. Tidak ada overekspresi atau amplifikasi HER2/neu 5. Usia > 35 tahun 1. KGB Negatif dan setidaknya satu dari hal berikut: a. Ukuran patologi tumor > 2cm b. Derajat 2-3 c. Adanya invasi vaskular peritumoral d. Overekspresi / amplifikasi HER2/neu 2. KGB positif dan tidak ada overekspresi atau amplifikasi Her2/neu 1. KGB positif (1-3) dan Overekspresi atau amplifikasi HER2/neu 2. KGB positif (>4 KGB) Profil ekspresi gen Perkembangan terkini untuk melihat prognostik tumor adalah dengan menggunakan profil ekspresi gen. Contohnya adalah Mamma Print (Agendia Br, Amsterdam, Belanda). Salah satu tes yang dapat dipakai adalah skor rekurensi

28 16 oncotype DX yang merupakan penilaian kuantitatif menggunakan 21 gen yang berhubungan dengan biologi kanker. 51,52,56 Oncotype DX mengestimasi kecenderungan rekurensi jauh (metastasis) kenker payudara pada penderita kanker payudara stadium dini dengan reseptor estrogen positif dan KGB negatif yang akan diterapi dengan tamoksifen. Tes ini bersifat kuantitatif dengan menganalisis multipel gen menggunakan RNA yang berasal dari tumor. Beberapa tes lain saat ini sedang dalam penelitian. Tes risiko rekurensi seperti ini akan memberikan estimasi risiko rekurensi secara individual. Hal ini dapat berguna untuk terapi kanker payudara secara individual, dimana pasien dengan risiko tinggi dapat menjalani terapi yang lebih agresif. 56 Harga yang tinggi dari pemeriksaan genomik ini merupakan suatu keterbatasan, sehingga penggunaannya hanya bila pemeriksaan ini memberikan informasi tambahan selain informasi dari data klinikopatologi lain. 57

29 17 BAB 3 METODOLOGI 3.1 Desain penelitian Desain penelitian yang digunakan bersifat analitik potong lintang Lokasi dan Waktu Penelitian Penelitian ini dilaksanakan pada bulan Maret-Mei 2013 di poli bedah onkologi dan ruang rekam medis RS Dr. Cipto Mangunkusumo Sumber data Data diperoleh dari registrasi kanker Perhimpunan Ahli Bedah Onkologi Indonesia (PERABOI) dan rekam medis pasien Bedah Onkologi di ruang rekam medis RS Dr. Cipto Mangunkusumo Populasi dan Sampel 1. Populasi target adalah pasien kanker payudara lokal lanjut. 2. Populasi terjangkau adalah pasien kanker payudara lokal lanjut yang telah selesai menjalani mastektomi serta terapi definitif sesuai stadium kanker yang dideritanya dan telah dinyatakan sembuh, menjalani disease-free interval dan dapat diikuti minimal selama 24 bulan di RS Dr. Cipto Mangunkusumo selama Januari 2011-Desember Sampel penelitian adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

30 Kerangka Sampel Besar sampel Melalui rumus di bawah ini didapatkan besar sampel penelitian sebagai berikut: ( 2 Zα pq n = 2 L ) Keterangan : n : jumlah sampel minimal α : batas kemaknaan digunakan 5% Z 1-α : tingkat batas kepercayaan dengan α = 0,05 Z 1-α = 1,96. p : angka rekurensi menurut literatur 2% atau 0,02 45 q : 100% - p = % 0,98 L : derajat kesalahan yang masih dapat diterima sebesar 10% Dengan memasukkan angka-angka ini ke dalam rumus di atas, didapatkan besar sampel untuk setiap kelompok (n) adalah 7,52 orang ~ 8 orang Teknik Pengambilan Sampel Digunakan teknik convenience sampling berdasarkan kelengkapan data rekam medis Kriteria Inklusi Kanker payudara lokal lanjut (Stadium IIIA, IIIB, IIIC) yang menjalani mastektomi serta terapi definitif sesuai protokol PERABOI Kriteria Eksklusi Data rekam medis pasien tidak lengkap

31 Cara Kerja Subjek penelitian berasal dari data registrasi kanker PERABOI dan data rekam medis pasien yang berobat di RS Dr. Cipto Mangunkusuo yang terdiagnosis kanker payudara lokal lanjut, telah menjalani operasi mastektomi serta terapi definitif sesuai stadium kanker yang dideritanya dan telah dinyatakan sembuh, menjalani diseasefree interval serta dapat diikuti minimal selama 24 bulan di RS Dr. Cipto Mangunkusumo selama Januari 2011-Desember Ditetapkan subjek penelitian berdasarkan pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, kemudian didokumentasikan data dasar pasien berupa: usia, jenis histopatologi, stadium klinis, keterlibatan KGB, derajat differansiasi sel (grade), subtipe tumor, rekurensi lokal, regional serta metastasis jauh Manajemen dan Analisis Data Setelah data dikumpulkan, akan dilakukan verifikasi data, pengeditan, dan coding data. Data akan diolah menggunakan SPSS 17.0 for windows secara statistik deskriptif untuk menilai karakteristik subjek penelitian berupa usia, jenis histopatologi, stadium klinis, keterlibatan KGB, derajat differansiasi sel (grade), subtipe tumor, rekurensi lokal, regional serta metastasis jauh. Analisis uji korelasi akan dilakukan terhadap berbagai variabel bebas dihubungkan dengan angka rekurensi Penyajian data grafikal. Data deskriptif dan analitik akan disajikan dalam bentuk naratif, tabular dan

32 Pelaporan hasil Data disusun dalam bentuk laporan penelitian Alur penelitian Kanker Payudara Lokal Lanjut Mastektomi dan Terapi definitif diikuti 24 bulan - Usia - histopatologi - stadium - keterlibatan KGB - grade - subtipe Rekuren: - Lokal - Regional - Metastasis jauh Tidak Rekuren 3.8. Batasan operasional 1. Usia: usia berdasarkan perhitungan dari tanggal lahir. 2. Kanker Payudara: Kanker pada sel epitel dan kelenjar payudara yang dibuktikan lewat pemeriksaan histopatologi. 3. Stadium: Stadium dibuat berdasarkan klasifikasi TNM (UICC/AJCC) 2009

33 21 4. Stadium lokal lanjut: Stadium IIIA-IIIC berdasarkan klasifikasi TNM (UICC/AJCC) Terapi definitif: terapi pembedahan, kemoterapi, radiasi, hormonal sesuai stadium kanker payudara berdasarkan protokol PERABOI Modified Radical Mastectomy (MRM): Tindakan pembedahan kanker payudara yang mengangkat tumor, kulit diatas tumorbeserta jaringan payudara, nipple-areola complex (NAC) dan fasia pectoralis disertai diseksi KGB aksila level I dan II. 7. Classic Radical Mastectomy (CRM): Tindakan pembedahan kanker payudara yang mengangkat tumor, kulit diatas tumor beserta jaringan payudara, nipple-areola complex dan otot pectoralis disertai diseksi KGB aksila level I, II dan III. 8. Kemoterapi: penggunaan obat anti kanker untuk menghancurkan sel-sel kanker 9. Radioterapi: modalitas terapi kanker payudara yang menggunakan radiasi 10. Disease free interval: waktu bebas gejala, yaitu periode antara selesai pengobatan definitif kanker payudara dengan timbulnya kembali gejala kanker payudara 11. Rekurensi: Munculnya kembali gejala kanker payudara pada pasien yang telah menjalani terapi definitif dan melewati suatu periode sembuh secara klinis (disease-free). 12. Rekurensi lokal: Rekurensi pada jaringan lunak dinding dada anterior, yaitu pada kulit, jaringan payudara atau jaringan sisa payudara, jaringan subkutan atau otot dibawahnya. 13. Rekurensi regional: Rekurensi pada KGB regional ipsilateral yang tidak diangkat

34 Rekurensi jauh: Rekurensi selain rekurensi lokal dan regional yang dibuktikan dengan pemeriksaan penunjang. 15. Diagnosis histopatologi: diagnosis sesuai klasifikasi histopatologi kanker payudara berdasarkan klasifikasi WHO. 16. Status Kelenjar Getah bening (N): Pembesaran KGB sesuai dengan pemeriksaan Patologi Anatomi, dibagi menjadi: 1) 3 KGB positif mengandung anak sebar tumor 2) >3 KGB positif mengandung anak sebar tumor 17. Grade: derajat keganasan berdasarkan hasil pemeriksaan Patologi Anatomi, dibagi menjadi: 1) Grade I: derajat keganasan rendah 2) Grade II: derajat keganasan sedang 3) Grade III: derajat keganasan tinggi 18. Subtipe tumor adalah: 1) Luminal A: ER positif dan/ atau PR positif, HER2/neu negatif 2) Luminal B: ER positif dan/atau PR positif, HER2/neu positif 3) HER2/neu positif: ER negatif, PR negatif, HER2/neu positif 4) Basal-like (basaloid atau triple negative) ER, PR dan HER2 negatif

35 23 BAB 4 HASIL PENELITIAN Penelusuran data pasien kanker payudara yang berobat di RS Dr. Cipto Mangunkusumo dari Januari 2011 hingga Desember 2012 didapatkan data jumlah pasien kanker payudara yang berobat di poliklinik Bedah Onkologi adalah 758 pasien. Dari jumlah tersebut didapatkan 324 pasien kanker payudara lokal lanjut. Setelah dilakukan penelusuran didapatkan 39 pasien kanker payudara lokal lanjut yang telah menjalani mastektomi dan terapi definitif serta menjalani disease free interval dan dapat diikuti minimal selama 24 bulan. Rerata lama follow up adalah 30 bulan. Tiga puluh tiga pasien menjalani kemoterapi neoadjuvan, sementara 6 pasien kemoterapi adjuvan. Dua puluh delapan pasien menjalani mastektomi dalam bentuk Modified Radical Mastectomy (MRM), sedangkan 18 pasien menjalani mastektomi dalam bentuk Classic Radical Mastectomy (CRM). Semua pasien mendapatkan terapi radiasi, sementara terapi hormonal diberikan pada 21 pasien Gambaran rekurensi KPLL dan faktor klinikohistopatologis yang memengaruhinya Rekurensi Dari penelitian ini didapati 39 pasien KPLL yang telah menjalani mastektomi serta terapi definitif dan menjalani disease free interval diikuti dengan median lama follow up 30 bulan. Dari 39 pasien tersebut 7,6% (3) pasien mengalami rekurensi. Lokasi 2 rekurensi lokal, serta 1 metastasis jauh Usia Usia pasien dilaporkan terbanyak kelompok <35 tahun, yaitu sebanyak 1 (2,6%). Kelompok usia 35 tahun berjumlah 38 (97,4%). (lihat tabel 4.1)

36 24 Tabel 4.1 Distribusi pasien menurut usia Usia Frekuensi Persentase >= ,4 <35 1 2,6 Total , Jenis Histopatologi Kanker Jenis histopatologi kanker terbanyak yang dilaporkan adalah jenis duktal invasif, yaitu sebanyak 31 (79,5%). Jenis histopatologi lain yang ditemukan adalah medulare (10,3%), lobular invasif (7,7%), serta campuran lobular dan duktal invasif (2,6%). (tabel 4.2) Tabel 4.2 Distribusi pasien menurut jenis histopatologi kanker Histopatologi Frekuensi Persentase Duktal invasif 31 79,5 Lobular invasif 3 7,7 Campuran lobular invasif dan duktal invasif 1 2,6 Medulare 4 10,3 Total , Status Kelenjar Getah Bening Kelenjar getah bening sebagain besar dilaporkan 3, yaitu 18 (46,2%), KGB positif >3 berjumlah 4 (10,3%) sementara 17 tidak ada data. (tabel 4.3) Tabel 4.3 Distribusi pasien menurut keterlibatan kelenjar getah bening KGB Frekuensi Persentase ,2 >3 4 10,,3 Tidak ada data 17 43,6 Total ,0

37 Grade Derajat keganasan berdasarkan pemeriksaan histopatologis dilaporkan terbanyak adalah grade 1 dan 2, yaitu sebanyak 26 (66,7%). Sedangkan grade 3 sebanyak 13 (33,3%).(tabel 4.4) Tabel 4.4 Distribusi pasien menurut Grade Grade Frekuensi Persentase 1 1 2, , ,3 Total , Stadium kinis Dilaporkan stadium klinis 3B lebih banyak yaitu 33 (84,6%) sedangkan stadium 3A sebanyak 6 (15,4%). (Tabel 4.5) Tabel 4.5 Distribusi pasien berdasarkan stadium klinis Stadium Frekuensi Persentase 3A 6 15,4 3B 33 84,6 Total , Subtipe tumor Subtipe tumor Luminal A dilaporkan sebanyak 16 (41,4%), sedangkan Luminal B sebanyak 5 (12,8%), HER2 positif 4 (10,3%), tipe basal 7 (17,9%).(tabel 4.6) Tabel 4.6 Distribusi pasien berdasarkan subtipe tumor Stadium Frekuensi Persentase Luminal A 16 41,0 Luminal B 5 12,8 HER ,3 Basal 7 17,9 Total ,0

38 Analisis Bivariat Dilakukan analisis untuk mengetahui hubungan antara faktor prognostik yang terdapat pada pasien dengan terjadinya rekurensi KPLL pasca mastektomi. Analisis dilakukan dengan menggunakan uji Chi-square (hipotesis komparatif tidak berpasangan) dan uji Fisher (alternatif uji Chi-square) Hubungan KGB dengan Rekurensi KGB positif >3 diduga berkaitan erat dengan rekurensi. Hubungan KGB positif dengan terjadinya rekurensi dapat dilihat pada tabel 7. Hasil uji statistik disimpulkan bahwa ada perbedaan proporsi terjadinya rekurensi antar pasien yang ditemukan KGB positif >3 dengan yang KGB 3 (p=0,026). Adapun besar bedanya dapat dilihat dari nilai OR yang besarnya 2 (95%CI 0,751-5,329), artinya pasien yang KGB positif tumor >3 memiliki peluang 2 kali terjadi rekurensi dibanding pasien yang KGB positif 3. Tabel 4.7 Hubungan KGB dan rekurensi Rekuren Total Tidak(%) Rekuren (%) KGB >3 18(100%) 0(0%) 18 KGB 3 2(50%) 2(50%) 4 Nilai p OR (95%CI) 0,026 2 (0,751-5,329) Total Hubungan Usia dengan Rekurensi Hubungan usiadengan terjadinya rekurensi dapat dilihat pada tabel 4.8. Hasil penelitian didapatkan 38 pasien yang usianya 35 tahun (92,1%). Sedangkan 1 pasien yang usianya <35 tahun (7,9%). Dari hasil tersebut rekurensi terjadi seluruhnya pada pasien dengan usia 35 tahun. Hasil uji statistik didapatkan nilai p=0,923, berarti pada α=5% dapat disimpulkan tidak ada perbedaan yang signifikan persentase rekurensi antara pasien dengan usia 35 dengan <35 tahun.

39 27 Tabel 4.8 Hubungan usia dan rekurensi Rekuren Total Tidak (%) Rekuren (%) Usia>=35 35 (92,1%) 3 (7,9%) 38 Usia <35 1 (100%) 0 (0%) 1 Nilai p OR (95%CI) 0,923 0,923 Total Hubungan Jenis Histopatologi dengan Rekurensi Tabel 4.9 memperlihatkan hubungan jenis histopatologi dengan rekurensi. Berturut-turut peluang/proporsi terjadinya rekurensi dari jenis histopatologi duktal invasif, lobular invasif, campuran lobular invasif dengan duktal invasif, medulare adalah 0%, 33,7%, 0%, 50%. Hasil uji chi-square dapat disimpulkan bahwa ada hubungan yang signifikan antara jenis histopatologi dengan rekurensi (p=0,008). Tabel 4.9 Hubungan jenis histopatologi dan rekurensi Histopatologi Rekuren Total Tidak (%) Rekuren (%) Duktal invasif 31(100%) 0(0%) 31 Lobular invasif 2(66,7%) 1(33,7%) 3 Campuran lobular 1(100%) 0(0%) 1 Duktal invasif Medulare 2(50%) 2(50%) 4 Total Nilai p 0,008 OR (95%CI) 000,500 (0,023 11,088), Hubungan Subtipe Tumor dengan Rekurensi Hubungan jenis subtipe tumor dengan rekurensi diperlihatkan dalam tabel 10. Dari diantara subtipe tumor luminal A, luminal B, HER2 positif, basal, proporsi terjadinya rekurensi adalah 0%, kecuali tipe basal 26,6%. Hasil uji chi-square dapat disimpulkan bahwa tidak ada hubungan yang signifikan antara subtipe tumor dengan rekurensi (p=0,091).

40 28 Tabel 4.10 Hubungan subtipe tumor dan rekurensi Histopatologi Rekuren Total Tidak (%) Rekuren (%) Luminal A 16(100%) 0(0%) 16 Luminal B 5(100%) 0(0%) 5 HER2+ 3 (100%) 0(0%) 3 Basal 7 (100%) 0(0%) 7 Total Nilai p 0, Hubungan Stadium Klinis dengan Rekurensi Hubungan stadium klinis positif dengan terjadinya rekurensi dapat dilihat pada tabel 4.11 Hasil uji statistik disimpulkan bahwa tidak ada perbedaan proporsi terjadinya rekurensi antar stadium klinis 3A dan 3B (p=0,579). Tabel 4.11 Hubungan stadium klinis dan rekurensi Rekuren Histopatologi Total Nilai p OR (95%CI) Tidak (%) Rekuren (%) 3A 6 (100%) 0 (0%) 6 0,579 1,1 (0,987 1,225) 3B 30 (90,9%) 3 (9,1%) 33 Total Hubungan Grade dengan Rekurensi Hubungan grade dengan rekurensi diperlihatkan dalam tabel Proporsi terjadinya rekurensi pada low grade (grade 1 dan 2) adalah 15,4%, sedangkan pada high grade (grade 3) 3,8%. Hasil uji chi-kuadrat dapat disimpulkan bahwa tidak ada hubungan yang signifikan antara grade dengan rekurensi (p=0,597).

41 29 Tabel 4.12 Hubungan grade dengan rekurensi Rekuren Histopatologi Total Nilai p OR (95%CI) Tidak (%) Rekuren (%) low 11 (84,6%) 2 (15,4%) 13 0,579 2,53 (0,018 2,688) high 25 (96,2%) 1 (3,8%) 26 Total Analisis Multivariat Pada analisis multi variat dilakukan uji regresi logistik ganda untuk melihat hubungan variabel independen usia, jenis histopatologi, stadium klinis, keterlibatan KGB, grade, subtipe tumor, terhadap variabel dependen rekurensi. Tabel 4.13 Hasil analisis multivariat Variabel P value Usia 0,921 Histopatologi 0,008 Stadium 0,306 KGB 0,005 Grade 0,219 Subtipe 0,091 Dari hasil di atas ternyata ada empat variable yang p valuenya <0,25 yaitu histopatologi, KGB, grade dan subtipe. Variabel-variabel tersebut yang akan masuk dalam analisis multivariat. Analisis multivariat bertujuan mendapatkan model terbaik dalam menentukan determinan rekurensi. Dalam pemodelan ini semua variabel kandidat dimasukan secara bersama-sama.