Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Makassar. Amelia Abdullah, Syahrul Rauf, Isharyah Sunarno

Transkripsi

1 PENILAIAN RESPON KEMOTERAPI KOMBINASI PAKLITAKSEL KARBOPLATIN BERDASARKAN KADAR VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) SERUM PADA KANKER OVARIUM EPITELIAL ASSESSMENT OF PACLITAXEL-CARBOPLATIN COMBINED CHEMOTHERAPY RESPONSE BASED ON VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR SERUM LEVEL IN EPITHELIAL OVARIAN CANCER Amelia Abdullah, Syahrul Rauf, Isharyah Sunarno Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Makassar Alamat Korespondensi : Amelia Abdullah Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar HP: amelia07356@yahoo.com

2 Abstrak Penelitian ini bertujuan menilai respon kemoterapi kombinasi Paclitaxel-Carboplatin pada karsinoma ovarium epitelial dengan melihat perubahan kadar VEGF serum sesudah mendapat kemoterapi 3 seri. Penelitian ini dilakukan di beberapa rumah sakit pendidikan Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Periode April 2011 sampai Maret Jenis penelitian ini adalah kohort. Subyek penelitian adalah penderita kanker ovarium yang memenuhi kriteria inklusi dan telah menjalani operasi, penentuan stadium klinis dengan kriteria FIGO 2000, pemeriksaan patologi anatomi untuk penentuan tipe histologi dan diferensiasi sel dan mendapatkan kemoterapi kombinasi paclitaxel-carboplatin. Data dianalisis dengan uji t berpasangan (Paired t-test). Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat 30 kasus kanker ovarium yang mendapatkan kemoterapi kombinasi paclitaxel-carboplatin dengan kasus terbanyak pada usia kurang dari 45 tahun (53,33%), nulliparitas (46,7%), tipe histologi serosum (53,3%), diferensiasi sedang (36,7%), stadium lanjut (73,3%). Kadar VEGF serum sesudah mendapatkan kemoterapi 3 seri lebih rendah dari sebelum mendapatkan kemoterapi (294,67 vs 572,77 ng/ml, mean). Terdapat perbedaan yang signifikan antara kadar VEGF serum sebelum dan sesudah mendapat kemoterapi (p=0,000). Kadar VEGF serum kanker ovarium epitelial stadium lanjut dan`stadium awal secara signifikan mengalami penurunan setelah kemoterapi (p=0,000 dan p=0,011), dimana stadium lanjut menunjukkan hasil yang lebih responsif terhadap kemoterapi dibandingkan stadium awal. Terdapat kecenderungan bahwa tipe adenokarsinoma serosum lebih responsif terhadap kemoterapi dibandingkan tipe musinosum (p=0,000 vs 0,003). Tidak ada perbedaan kadar VEGF serum yang signifikan berdasarkan diferensiasi sel namun ada kecendrungan diferensiasi baik dan sedang mengalami perubahan lebih besar dibandingkan diferensiasi jelek (p=0,003,p=0,003 vs p=0,019). Kata kunci: VEGF, kanker ovarium epitelial, paclitaxel, carboplatin Abstract The purpose of this study is to assess the effect of Paclitaxel-Carboplatin combination in epithelial ovarian carcinoma by looking at the changes in VEGF serum levels after receiving 3 series of chemotherapy.this is a cohort study, conducted at several teaching hospitals Obstetrics and Gynecology Department Faculty of Medicine, University of Hasanuddin, since April 2011 to March Subjects were the patients with ovarian cancer who meet the inclusion criteria and had undergone surgery, clinical staging by 2000 FIGO criteria, histopathology examination to determine the hystological type and cell differentiation and chemotherapy combination of paclitaxel-carboplatin. Data were analyzed by paired t-test. The results showed that 30 cases of ovarian cancer who received combination chemotherapy of paclitaxel-carboplatin, the most cases are < 45 years of ages (53.33%), nulliparous (46.7%), serosum type (53.3%), moderate differentiation (36.7%), advanced stage (73.3%). VEGF serum level after 3 series chemotherapy is lower than before chemotherapy (mean value vs ng /ml). There is a significant change in VEGF serum levels before and after receiving chemotherapy (p = 0.000). VEGF serum level at advanced-stage and early stage epithelial ovarian cancer after chemotherapy is significantly lower than before chemotherapy (p = and p=0.011), the advanced-stage shows more responsive to chemotherapy than the early-stage. There is a tendency that adenocarcinoma serosum more responsive to chemotherapy than musinosum (p = vs 0.003). There was no difference in VEGF serum level based on cell differentiation but there is a tendency that well differentiated and moderate differentiated having greater change than poor differentiated (p=0.003,p=0.003 vs p=0.019). Key words: VEGF, epithelial ovarian cancer, paclitaxel, carboplatin

3 PENDAHULUAN Kanker ovarium termasuk dalam lima kanker terbanyak pada wanita dan menduduki urutan kelima penyebab kematian pada wanita karena kanker (The National Comprehensive Cancer Network and the American Cancer Society, 2007). Pada tahun 2009 di Amerika Serikat terdapat kasus baru keganasan ovarium dengan angka kematian yang mencapai kurang lebih wanita setiap tahun. Keganasan ovarium ini paling sering terjadi pada usia tahun (25,3%). (Ovarian Cancer National Alliance, 2009; Santin, 2006). Alasan utama tingginya tingkat kematian ini oleh karena pada tingkat awal penyakit ini tidak memberikan keluhan, sehingga diagnosis sulit ditegakkan. Diperkirakan 75% kanker ovarium telah menyebar di luar ovarium atau telah bermetastasis jauh pada saat diagnosis ditegakkan, sehingga hasil pengobatan tidak memuaskan dan usia harapan hidup selama lima tahun masih rendah (± 40%). (Paley, 2001; Colombo, 2006) Penatalaksanaan kanker ovarium sangat ditentukan oleh stadium, derajat diferensiasi, fertilitas dan keadaan umum penderita. Penanganan pasien dengan kanker ovarium stadium lanjut terdiri dari kombinasi operasi sitoreduksi yang diikuti dengan kemoterapi kombinasi. Tujuan penggunaan obat kemoterapi terhadap kanker ovarium adalah mencegah/menghambat multiplikasi sel kanker, serta menghambat invasi dan metastasis. Kombinasi taxane and platinum (paklitaksel dengan karboplatin atau cisplatin) adalah salah satu kombinasi kemoterapi yang digunakan dalam pengobatan kanker ovarium. (Busmar, 2006) Penelitian GOG 158 membandingkan efektifitas terapi kombinasi karboplatin dan paklitaksel dengan kombinasi cisplatin dan paklitaksel. Penelitian ini menghasilkan angka survival yang sama tetapi toksisitas kemoterapi pada kelompok yang mendapat karboplatin lebih ringan dari kelompok yang mendapat cisplatin. Toksisitas gastrointestinal dan neurotoksisitas dari kelompok yang mendapat karboplatin lebih ringan dari kelompok yang mendapat cisplatin. Berdasarkan penelitian-penelitian diatas, protokol kemoterapi yang dianjurkan untuk kanker ovarium stadium lanjut adalah kombinasi paklitaksel dan karboplatin. (See, 2003; Ozols, 2005; Busmar, 2006) Pada beberapa tahun terakhir ini pemahaman mengenai biologi molekuler terutama mengenai angiogenesis pada kanker ovarium semakin meningkat, dan membawa pada

4 ditemukannya sejumlah target terapi dan faktor prognostik molekuler yang baru. Hal Ini menyebabkan berkembangnya metode pengobatan yang lebih radikal terhadap kanker ovarium. Faktor-faktor yang berperan dalam angiogenesis menjadi kunci untuk lebih memahami mekanisme dan penatalaksanaan pada kanker ovarium. Salah satu diantaranya adalah vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF adalah sinyal kunci yang digunakan oleh sel yang kekurangan oksigen (oxygen-hungry cells) untuk memicu pertumbuhan pembuluh darah. VEGF adalah regulator utama angiogenesis yang bekerja dengan menstimulasi mitogenesis dari sel endotel dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. Ekspresi VEGF berpotensi pada respon terhadap hipoksia dan aktifasi oleh onkogen VEGF, yang juga disebut vascular permeability factor (VPF), termasuk ke dalam keluarga supergene VEGF-platelet-derived growth factor (PDGF). Banyak peneliti mengemukakan bahwa level VEGF dalam sirkulasi berhubungan dengan besarnya tumor dan metastase penyakit, dan kadar VEGF dalam sirkulasi berhubungan dengan progresifitas penyakit. Hal ini menandakan bahwa ada kemungkinan untuk mengukur level VEGF dalam serum dan plasma darah (Mesiano, 1998; Tortora, 2004). Pemberian kemoterapi kombinasi pada karsinoma ovarium memberikan pengaruh terhadap faktor angiogenik, termasuk VEGF. Sebuah karakteristik umum dari sel-sel kanker adalah cepatnya pembelahan sel-sel kanker yang disebabkan oleh mekanisme angiogenesis. Golongan platinum mempengaruhi siklus sel pada fase mitosis dengan menghambat pembelahan sel dan menginduksi apoptosis dan golongan taxane mengganggu proses sintesis DNA pada fase sintesis DNA (replikasi DNA) dimana keduanya akan menghambat proses pembelahan sel dan mengakibatkan kematian sel. Pembelahan sel terhambat serta terjadi kematian sel mengakibatkan ekspresi VEGF sebagai faktor angiogenesis akan menurun (Fitzpatrick, 2003). Penelitian ini bertujuan menilai respon kemoterapi kombinasi Paclitaxel Carboplatin pada karsinoma ovarium epitelial dengan melihat perubahan kadar VEGF serum sesudah mendapat kemoterapi 3 seri. Dengan mengetahui peran VEGF dalam proses pertumbuhan, invasi dan penyebaran sel-sel tumor, maka dapat lebih dipahami proses perkembangan kanker ovarium serta kemungkinan VEGF sebagai salah satu target terapi pada kanker ovarium. Perlu untuk dilakukan penelitian apakah dengan pemberian kemoterapi kombinasi

5 standar saat ini memberikan respon penurunan kadar VEGF dalam serum sehingga terjadi penghambatan proses pertumbuhan, invasi dan penyebaran sel-sel tumor. BAHAN DAN METODE Penelitian ini dilaksanakan di beberapa rumah sakit pendidikan bagian Obstetri dan Ginekologi FK-UNHAS Makassar, antara lain RS BLU Dr.Wahidin Sudirohusodo, RS Pelamonia, RSI Faisal, RSU Labuang Baji, dan RSU Bhayangkara. Waktu penelitiandimulai bulan April 2011 sampai dengan Maret 2012.Metode penelitian yang digunakan dalam penelitian ini adalah kohort.subyek penelitian ini adalah penderita kanker ovarium yang menjalani operasi dan akan mendapatkemoterapi. Pemilihan sampel dilakukan secara consecutive sampling yaitu semua penderita kanker ovarium yang memenuhi kriteria inklusi. Informed consent dari penderita untuk dijadikan sampel penelitan, serta persetujuan dari Komite Etik Penelitian Biomedis pada manusia Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin dilakukan dalam penelitian. Dilakukan anamnesis untuk melengkapi pencatatan identitas serta hasil pemeriksaan sesuai dengan formulir penelitian yang telah disiapkan sebelumnya pada pasien dengan persiapan pemberian kemoterapi. Pengambilan sampel darah pada pasien yang telah siap untuk dilakukan, sebelum dilakukan kemoterapi paklitaksel-karboplatin seri 1 sesuai protokol penatalaksanaan yang berlaku di bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, kemudian sampel darahini diambil lagi setelah kemoterapi paklitaksel-karboplatin seri 3. Hasil darah dimasukkan ke dalam tabung darah, kemudian dikirim ke laboratorium Prodia untuk dilakukan pemeriksaan menggunakan tehniksandwich enzyme immunoassay (pemeriksaan imunologis dengan enzim berlapis kuantitatif). Penelitian ini menggunakan human VEGF immunoassay, catalog number DVE00, produk R&D systems.perubahan kadar VEGF serum sebelum dan sesudah kemoterapi diuji dengan Paired t-test, demikian pula dengan perubahan kadar VEGF berdasarkan stadium, tipe histologi dan diferensiasi sel diuji dengan Paired t-test. Semua tes menggunakan α = 0,05. Data penelitan diolah dengan menggunakan komputer dan hasil penelitian disajikan dalam bentuk tabel.

6 HASIL PENELITIAN Karakteristik sampel Sampel penelitian sejumlah 30 orang dengan rerata usia ibu 43,86 tahun, usia termuda 19 tahun dan tertua 55 tahun. Terdapat 16 kasus pada usia < 45 tahun (53,33%) dan 14 kasus (46,67%) untuk usia 45 tahun. Berdasarkan paritas, kasus terbanyak adalah dengan paritas nol yaitu 14 kasus (46,7%). Sampel berdasarkan pada tingkat pendidikan, yang terbanyak adalah SD yaitu 13 kasus (43,3%). Sampel menurut kelompok pekerjaan, ibu rumah tangga merupakan kelompok terbanyak dengan jumlah 20 kasus (66,7%). Berdasarkan tipe histologi, kasus terbanyak adalah tipe adenokarsinoma serosum yaitu didapatkan sebanyak 16 kasus (53,3%). Berdasarkan diferensiasi sel, diferensiasi sedang 11 kasus (36,7%) dan diferensiasi jelek sebanyak 10 kasus (33,3%) dan diferensiasi baik sebanyak 9 kasus (30,0%). Berdasarkan stadium klinik, sebanyak 22 kasus (73,3%) adalah stadium lanjut. Kadar VEGF serum sebelum dan sesudah kemoterapi Dari tabel 2 didapatkan nilai rerata kadar VEGF serum sebelum kemoterapi 572,77 (SD ± 346,21) dan sesudah kemoterapi 294,67 (SD ± 144,11). Secara statistik terdapat perbedaan yang signifikan antara kadar VEGF serum sebelum dan sesudah kemoterapi dengan nilai p = 0,000 (p < 0,05). Analisis kadar VEGF serum berdasarkan stadium klinis kanker ovarium Dari tabel 3 didapatkan nilai kadar VEGF serum stadium awal dan stadium akhir mengalami perubahan yang signifikan secara statistik setelah kemoterapi dengan nilai p=0,011 untuk stadium awal dan p=0,000 untuk stadium akhir. Jadi perubahan kadar VEGF serum setelah mendapat kemoterapi pada pasien dengan stadium lanjut lebih besar dibandingkan stadium awal. Analisis kadar VEGF serum berdasarkan tipe histologi Dari tabel 4 didapatkan nilai kadar VEGF serum pada tipe histologi adenokarsinoma musinosum dan adenokarsinoma serosum mengalami perubahan yang signifikan secara statistik setelah kemoterapi dengan nilai p=0,003 untuk adenokarsinoma musinosum dan p=0,000 untuk adenokarsinoma serosum. Namun dapat kita lihat bahwa perubahan nilai kadar VEGF serum lebih besar pada tipe histologi adenokarsinoma serosum dibandingkan

7 adenokarsinoma musinosum. Dari penelitian ini dapat dilihat adanya kecenderungan bahwa tipe adenokarsinoma musinosum memiliki responsibilitas lebih rendah daripada tipe adenokarsinoma serosum terhadap kemoterapi kombinasi paclitaxel-carboplatin (perubahan 114,59 ng/ml vs 428,30 ng/ml). Analisis kadar VEGF serum berdasarkan diferensiasi sel Dari tabel 5 didapatkan tidak ada perbedaan bermakna dari perubahan kadar VEGF serum sesudah mendapat kemoterapi berdasarkan ketiga diferensiasi sel secara statistik. Tetapi secara deskriptif dapat dilihat adanya kecenderungan bahwa kadar VEGF serum sesudah mendapat kemoterapi dari diferensiasi sel baik dan sedang mengalami perubahan lebih besar dibandingkan diferensiasi jelek. PEMBAHASAN Pada penelitian ini didapatkan 30 kasus kanker ovarium epitelial. Dengan karakteristik umur terbanyak yaitu <45 tahun yaitu 16 kasus (53,33%). Secara teoritis kanker ovarium jarang ditemukan pada usia di bawah 40 tahun. Angka kejadian meningkat dengan makin tuanya usia, dari per pada usia tahun, menjadi paling tinggi dengan angka 57 per pada usia tahun. Usia rerata saat diagnosis adalah 63 tahun dan 48 % penderita di atas 65 tahun (Busmar, 2006). Penelitian yang dilakukan oleh Okayasa IN (2007) menemukan wanita yang berumur >45 tahun mempunyai risiko 2,8 kali lebih tinggi untuk menderita kanker ovarium dibandingkan dengan wanita umur <45 tahun. Hugo Arias,dkk (2009),mendapatkan hasil kanker ovarium tipe epitelial pada usia 21 sampai 87 tahun dengan usia rerata 57,4 tahun ( Mesiano, 1998). Menurut paritas yang terbanyak adalah paritas nol (nulliparitas) yaitu 14 kasus (46,7%), keadaan ini mendukung teori incessant ovulation hypothesis yang dikemukan oleh Fathalla (1972) bahwa terjadinya trauma seluler pada epitel permukaan ovarium pada setiap ovulasi, bila ovulasi terjadi terus tanpa diselingi oleh masa istirahat, maka sel epitel akan mengalami perubahan neoplastik. Menurut tingkat pendidikan, yang terbanyak adalah SD sebanyak 13 kasus (43,3%), dan ibu rumah tangga 20 kasus (66,7%). Tingkat pendidikan yang rendah dan tidak bekerja atau sebagai Ibu rumah tangga merupakan dua keadaan yang berhubungan dengan status sosial ekonomi penderita. Pendidikan dan status sosial ekonomi

8 yang masih rendah menyebabkan pengetahuan yang kurang akan kesehatan dan penyakitnya sehingga 70% kasus ditemukan pada stadium lanjut. Kemungkinan hal ini disebabkan karena keterlambatan pasien memeriksakan diri sehingga datang sudah pada stadium lanjut, selain kanker ovarium sering tidak bergejala pada stadium dini. Secara epidemiologi lebih dari setengah kanker ovarium epitelial adalah adenokarsinoma serosum dan 5-10% adalah tipe musinosum. (Schorge, 2008). Penelitian ini didapatkan kasus kanker ovarium epitel dengan tipe histologis yang terbanyak adalah tipe adenokarsinoma serosum sebanyak 16 kasus (53,3%) dan 12 kasus (40,0%) adalah adenokarsinoma musinosum. Penanganan pasien dengan kanker ovarium adalah surgical staging dan diikuti kemoterapi adjuvan (tergantung stadium). Untuk stadum awal (I A dan B dengan grade 3 dan I C) setelah operasi harus diikuti pemberian kemoterapi adjuvan, sedangkan untuk kasus stadium lanjut setelah operasi semuanya harus diikuti kemoterapi adjuvan, hal ini bertujuan untuk membunuh sel-sel kanker yang secara makroskopis tidak terlihat atau metastasis atau sel-sel kanker yang mungkin memang belum terangkat pada kasus suboptimal debulking. Kenyataannya didapatkan kasus rekurensi lebih rendah dan angka ketahanan hidup lima tahun lebih panjang pada penderita yang mendapatkan kemoterapi adjuvan dibandingkan yang tidak. (Saleh, 2006; Schorge, 2008) Tujuan penggunaan obat kemoterapi terhadap kanker adalah mencegah atau menghambat multiplikasi sel kanker, menghambat invasi dan metastasis. Pada kanker ovarium, selsel tumor yang metastasis, sel yang tidak tampak secara makroskopis atau yang tidak terangkat seluruhnya secara operatif (suboptimal debulking) itulah yang menjadi target kemoterapi. Efek kerja kemoterapi memiliki spesifitas terhadap fase dalam siklus sel. Paclitaxel bekerja pada fase pembelahan sel (fase M) dan carboplatin bekerja pada fase sintesis DNA (fase S) dimana siklus sel akan terganggu, pembelahan sel terganggu dan akan menginduksi suatu apoptosis. Kedua efek ini akan saling menguatkan dan meningkatkan efektifitas kemoterapi terhadap kanker. Suatu kemoterapi akan sensitif terhadap sel yang berada dalam fase aktif. Sel-sel kanker lebih banyak berada pada fase aktif dibandingkan dengan sel normal yang sebagian besar berada pada fase tidak aktif (fase G 0). (Saleh, 2006).

9 VEGF berperan penting dalam angiogenesis, pertumbuhan tumor dan metastasis jaringan melalui proses neovaskularisasi sebagai akibat dari keadaan hipoksia sel pada kanker.peningkatan kadar VEGF yang ditemukan dalam sel-sel tumor, berhubungan dengan transformasi maligna. Ekspresi VEGF pada kanker ovarium stadium III / IV lebih tinggi dari stadium awal. Ini mengindikasikan bahwa ada hubungan yang signifikan antara aktivasi VEGF dan invasi, metastasis, dan perkembangan penyakit kanker ovarium. (Klein, 2004). Pada penelitan ini didapatkan kasus-kasus dengan stadium lanjut mempunyai kadar VEGF yang lebih tinggi dibandingkan dengan stadium awal sebelum kemoterapi (604,81 ng/ml vs 484,66 ng/ml). Perubahan kadar VEGF sebelum dan sesudah kemoterapi baik pada stadium awal maupun akhir secara statistik didapatkan perbedaan yang signifikan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa ekspresi VEGF adalah prediktor independen dan signifikan untuk melihat kejadian relaps dan keseluruhan prognosis. Penelitian yang dilakukan oleh Wong Te Fong et al menunjukkan bahwa pasien kanker ovarium epitelial yang pada tumornya positif VEGF, rerata 5 tahun bebas kankernya secara signifikan lebih buruk daripada pasien yang pada tumornya negatif VEGF (Bamberger, 2002) Dengan pemberian kemoterapi adjuvan diharapkan sel-sel kanker akan mengalami gangguan pembelahan dan akan terjadi apoptosis (kematian sel). Jika sel-sel kanker mengalami apoptosis maka produk yang dihasilkanpun akan menurun. Dari penelitian ini didapatkan bahwa kadar VEGF serum sesudah mendapatkan kemoterapi kombinasi (3 seri) mengalami penurunan yang signifikan secara statistik (dari 572,77 ng/ml menjadi 294,67 ng/ml; p=0,000). Hal ini mengindikasikan adanya respon dari kemoterapi kombinasi paclitaxel-carboplatin yang diberikan terhadap pasien dengan kanker ovarium epitelial berdasarkan laboratorium. Saat ini belum ada penelitian yang melihat hubungan besarnya penurunan atau kadar VEGF terendah sesudah mendapatkan kemoterapi dengan prognosis penderita kanker ovarium. Pertumbuhan sel kanker mengikuti suatu pola yang disebut sebagaipertumbuhan Gompertz. Disebutkan bila massa tumor makin membesar, waktu ganda yang dibutuhkan akan semakin panjang. Ketika suatu kanker kecil dan nonpalpabel, pertumbuhannya eksponensial. Ketika suatu tumor berada pada fase eksponensial dari pertumbuhan

10 Gompertz, sel-sel tersebut lebih sensitif terhadap kemoterapi karena sebagian besar sel berada dalam fase aktif siklus sel. Oleh karenanya, sel-sel metastasis lebih sensitif terhadap kemoterapi dibandingkan tumor primer, dengan kata lain kanker ovarium dengan stadium lanjut yang telah terjadi metastasis akan lebih sensitif terhadap kemoterapi. Pada penelitian ini didapatkan kadar VEGF serum sesudah kemoterapi (3 seri) pada kasus stadium lanjut mengalami perununan yang signifikan (604,90 ng/ml menjadi 287,66 ng/ml; perubahan 317,15 ng/dl; p=0,000), sedangkan stadium awal mengalami penurunan tetapi tetapi tidak sebesar pada stadium lanjut (484,66 ng/ml menjadi 313,95 ng/ml; perubahan 170,71 ng/ml; p=0,011). Pada penelitian ini didapatkan perbedaan yang signifikan antara kadar VEGF serum yang terdapat pada kanker ovarium tipe adenokarsinoma serosum setelah kemoterapi (699,98 ng/ml menjadi 271,68 ng/ml; perubahan 428,30 ng/ml, p=0,000). Sedangkan kadar VEGF serum yang terdapat pada kanker ovarium tipe adenokarsinoma musinosum setelah kemoterapi juga terdapat penurunan yang signifikan(447,25 ng/ml menjadi 332,65 ng/ml; perubahan 114,59 ng/ml, p=0,003), namun lebih kecil daripada penurunan pada tipe adenokarsinoma serosum. Secara statistik terdapat perbedaan penurunan kadar VEGF serum sesudah kemoterapi antara kanker ovarium tipe adenokarsinoma musinosum dengan serosum. Dari penelitian ini dapat dilihat adanya kecenderungan bahwa tipe adenokarsinoma musinosum memiliki responsibilitas lebih rendah daripada tipe adenokarsinoma serosum terhadap kemoterapi kombinasi paclitaxel-carboplatin (perubahan 114,59 ng/ml vs 428,30 ng/ml). Studi molekular dan genetik menunjukkan perbedaan kanker ovarium epitel musinosum dan serosum yang mendukung konsep bahwa tumor ini terpisah/berbeda dari perkembangnya. Kanker ovarium epitel musinosum memiliki prognosis yang buruk dan relatif resisten terhadap standar kemoterapi untuk kanker ovarium (Harrison, 2008). Penelitian case controloleh Hess V, dkk (2004) dari The Royal Marsden Hospital dan Pectasides D, dkk (2005) dari The Hellenic Cooperative Oncology Group mendapatkan angka respon terhadap kemoterapi kanker ovarium epitel musinosum lebih rendah daripada kanker ovarium epitel serosum (adanya resistensi terhadap kemoterapi basis platinum) dan adanya kecenderungan harapan hidup yang lebih jelek dari tipe musinosum (Hess, 2004; Pectasides, 2005; Harrison, 2008).

11 Secara klinis, grading dari suatu kanker penting karena akan mempengaruhi prognostik, rekurensi suatu kanker. Semakin tinggi grade suatu kanker menandakan semakin besar pula proses mitosis sel kanker tersebut, sehingga lebih sensitif terhadap kemoterapi. Penelitian ini didapatkan hasil bahwa tidak ada perbedaan bermakna dari perubahan kadar VEGF serum sesudah mendapat kemoterapi berdasarkan ketiga differensiasi sel (baik, sedang, dan jelek). Tetapi secara deskriptif dapat dilihat adanya kecendrungan kadar VEGF serum sesudah mendapat kemoterapi pada diferensiasi baik dan sedang mengalami perubahan lebih besar dibandingkan diferensiasi jelek. KESIMPULAN DAN SARAN Kadar VEGF serum sesudah mendapatkan kemoterapi kombinasi mengalami penurunan secara signifikan dibandingkan sebelum mendapatkan kemoterapi.kadar VEGF serum kanker ovarium epithelial stadium lanjut lebih tinggi daripada kanker ovarium epithelial stadium awal. Perubahan kadar VEGF serum sesudah mendapatkan kemoterapi kombinasi pada stadium lanjut lebih besar dibandingkan stadium awal. Kadar VEGF serum pada kanker ovarium tipe adenokarsinoma serosum dan adenokarsinoma musinosum mengalami penurunan yang signifikan setelah mendapatkan kemoterapi kombinasi. Perubahan kadar VEGF serum sesudah mendapatkan kemoterapi kombinasi pada tipe adenokarsinoma musinosum berbeda dibandingkan tipe adenokarsinoma serosum, dimana ada kecendrungan bahwa tipe musinosum memiliki respon yang lebih rendah terhadap kemoterapi kombinasi dibandingkan tipe serosum. Kadar VEGF serum pada kanker ovarium diferensiasi baik, sedang dan jelek mengalami penurunan yang signifikan setelah mendapatkan kemoterapi kombinasi. Terdapat kecendrungan bahwa penurunan kadar VEGF lebih besar pada kanker ovarium epithelial diferensiasi baik dan sedang dibandingkan diferensiasi buruk. Kadar VEGF serum dapat dijadikan salah satu penanda dari responsibilitas kanker ovarium epithelial terhadap kemoterapi kombinasi. Kadar VEGF serum dapat dipertimbangkan menjadi salah satu penanda tumor pada kanker ovarium epithelial. Dibutuhkan jumlah sampel yang lebih banyak dan waktu penelitian yang lebih panjang untuk membandingkan kadar VEGF serum yang didapatkan dengan

12 keadaan klinis dan status penampilan pasien, kejadian rekurensi dikemudian hari setelah mendapatkan suatu kemoterapi kombinasi yang lengkap (6 seri).

13 DAFTAR PUSTAKA Bamberger,E.S. (2002). Angiogenesis in Epithelial Ovarian Cancer. J Clin Pathol. 55: Busmar, B. (2006). Kanker Ovarium; in Aziz, M.F., Andrijono, Saifuddin, A.B., Buku Acuan Nasional Onkologi. Edisi pertama. p Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirodihardjo, Jakarta. Colombo, N., Gorp, V.T., Parma, G., et al. (2006). Ovarian Cancer. European Institute of Oncology, Division of Gynecology, ItalyUniversity Hospitals Leuven, Milan. p Fitzpatrick, F.A., Wheeler, R. (2003). The Immunopharmacology of Paclitaxel (TaxolR), Docetaxel (TaxotereR), and Related Agents. Departments of Oncological Science and Medicinal Chemistry. Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City. p Mesiano, S.,Ferrara.,et al. (1998). Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Ovarian Cancer.Am J Pathol. 153: Ovarian Cancer National Alliance: Statistics. Washington D.C. (Online). Available from: ( diakses 18 Februari 2010) Ozols, R.F. (2005). Treatment Goals in Ovarian Cancer. Division of Medical Science, Fox Chase Cancer Center. Philadelphia, Pennsylvania. p. 5. Paley, P.J. (2001). Screening for The Major Malignancies Affecting Women. Current Guideliness Obstetry Gynecology. p.184, Saleh, AZ. (2006). Kemoterapi; in Aziz, M.F., Andrijono, Saifuddin, A.B. Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. Edisi pertama. p yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirodiharjdo, Jakarta. Santin, A.D. (2006). Role of Immunohistochemical Expression of HER2/neu in High-grade Ovarian Serous Papillary Cancer; in Handbook of Immunohistochemistry and In Situ Hybridization of Human Carcinomas. Elsevier Academic Press, London. p Scorge, J.O., et al. (2008). Principles of Chemotherapy; in William Gynecology. The McGraw Hill companies, inc. United Stated. p See, H.T., Kavanagh, J., Hu, W. and Bast, R.C. (2003). Targeted Therapy for Epithelial Ovarian Cancer, Current status and Future Prospects. Department of Gynecological Medical Oncology and experimental therapeutics, University of Texas, Anderson Cancer Center. Houston, Texas. p Stricker, T.P., Kumar, V. (2009). Angiogenesis in Neoplasia; in Robbin and Cotran, Pathology Basic of Disease. 8 th Edition, Elseiver. p Tortora,G., Ciardiello,F. (2004). Angiogenesis : A Target for Cancer Therapy. Current Pharmaceutical Design. 10:11-26

14 Tabel 1. Distribusi karakteristik umum sampel penelitian Karakteristik USIA IBU - < 45 tahun - 45 tahun JUMLAH N % PARITAS PENDIDIKAN - SD - SLTP - SLTA - Perguruan Tinggi PEKERJAAN - IRT - Pelajar - Petani - PNS TIPE HISTOLOGI - Adenokarsinoma serosum - Adenokarsinoma musinosum - Karsinoma endometrioid - Adenokarsinoma clear cell DIFERENSIASI - Baik - Sedang - Jelek STADIUM KLINIS - Stadium awal (I dan II) - Stadium lanjut (III dan IV) Total

15 Tabel 2. Perbandingan kadar VEGF serum sebelum dan sesudah kemoterapi N Min Max Mean SD p* Sebelum VEGF kemoterapi 30 (ng/ml) Sesudah kemoterapi *Paired t-test ,000 Tabel 3. Perbandingan kadar VEGF serum sebelum dan sesudah kemoterapi pada kanker ovarium stadium klinis awal dan akhir VEGF (ng/ml) Stadium klinis Sebelum kemoterapi Sesudah kemoterapi Perubahan Mean SD Mean SD Mean SD p* Awal ,011 Lanjut ,000 *Paired t-test Tabel 4. Perbandingan kadar VEGF serum pada kanker ovarium sebelum dan sesudah kemoterapi berdasarkan tipe histologi VEGF (ng/ml) Tipe histologi Sebelum kemoterapi Sesudah kemoterapi Perubahan Mean SD Mean SD Mean SD p* Adenoca musinosum Adenoca serosum *Paired t-test , ,000

16 Tabel 5. Perbandingan kadar VEGF serum pada kanker ovarium sebelum dan sesudah kemoterapi berdasarkan diferensiasi sel Diferensiasi sel Sebelum kemoterapi VEGF (ng/ml) Sesudah kemoterapi Perubahan Mean SD Mean SD Mean SD Baik ,003 Sedang ,003 Jelek ,019 *Paired t-test p*