BAB II TINJAUAN PUSTAKA. PEG (polietilen glikol) merupakan salah satu jenis bahan pembawa yang

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Polimer Polietilen glikol (PEG) PEG (polietilen glikol) merupakan salah satu jenis bahan pembawa yang sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam suatu formulasi untuk meningkatkan pelarutan obat yang sukar larut. Bahan ini merupakan salah satu jenis polimer yang dapat membentuk komplek polimer pada molekul organik apabila ditambahkan dalam formulasi untuk meningkatkan kecepatan pelarutan yang dapat membentuk komplek dengan berbagai obat. Cangkang kapsul dengan menggunakan basis polietilen glikol memiliki beberapa keuntungan karena sifatnya yang inert, tidak mudah terhidrolisis, tidak membantu pertumbuhan jamur (Martin, 1993). Nama lain dari basis ini adalah Carbowax, Carbowax Sentry, Lipoxol, Lutrol E dan Phenol E. Polietilenglikol 400 adalah polietilenglikol H(O-CH2- CH2)n OH dimana harga n antara 8,2 dan 9,1.Pemerian : cairan kental jernih, tidak berwarna atau praktis tidak berwarna,bau khas lemah, agak higroskopik. Kelarutan : larut dalam air, dalam etanol (95%) P, dalam aseton P, dalam glikol lain dan dalam hidrokarbon aromatik, praktis tidak larut dalam eter P dan dalam hidrokarbon alifatik. Bobot molekul rata-rata : , Kandungan Lembab : Sangat higroskopis walaupun higroskopis turun dengan meningkatnya bobot molekul, titik beku C (Raymond, 2006). Polietilen glikol (PEG) disebut juga makrogol, merupakan polimer sintetik dari oksietilen dengan rumus struktur H(OCH2CH2)nOH, dimana n adalah jumlah rata-rata gugus oksietilen. PEG umumnya memiliki bobot molekul antara

2 Penamaan PEG umumnya ditentukan dengan bilangan yang menunjukkan bobot molekul rata-rata. Konsistensinya sangat dipengaruhi oleh bobot molekul. PEG dengan bobot molekul (PEG ) berbentuk cair, PEG 1500 semi padat, dan PEG atau lebih berupa padatan semi kristalin, dan PEG dengan bobot molekul lebih besar dari berbentuk seperti resin pada suhu kamar. Umumnya PEG dengan bobot molekul yang digunakan untuk pembuatan dispersi padat (Leuner and Dressman, 2000; Weller, 2003). Polimer ini mudah larut dalam berbagai pelarut, titik leleh dan toksisitasnya rendah, berada dalam bentuk semi kristalin (Craig, 1990). Kebanyakan PEG yang digunakan memiliki bobot molekul antara 4000 dan 20000, khususnya PEG 4000 dan Proses pembuatan dispersi padat dengan PEG 4000, umumnya menggunakan metode peleburan, karena lebih mudah dan murah (Leuner and Dressman, 2000) Gelatin Gelatin adalah suatu zat yang diperoleh dari hidrolisa parsial kolagen dari kulit, jaringan ikat putih dan tulang rawan hewan. Gelatin yang berasal dari prekursor yang diasamkan dikenal sebagai tipe A dan yang berasal dari prekursor yang dibasakan dikenal sebagai tipe B. Gelatin yang digunakan dalam pembuatan kapsul atau untuk penyalut tablet. Pemerian; lembaran, keping atau serbuk kasar sampai halus; kuning lemah atau coklat terang; warna bervariasi tergantung ukuran partikel. Larutannya berbau lemah seperti kaldu. Jika kering stabil di udara, tetapi mudah terurai oleh mikroba jika lembab atau dalam bentuk larutan. Gelatin tipe A menunjukkan titik isoelektrik antara ph 7 dan ph 9; gelatin tipe B menunjukkan titik isoelektrik antara ph 4,7 dan ph 5,2 (Ditjen POM, 1995).

3 Kelarutan tidak larut dalam air dingin; mengembang dan lunak bila dicelup dalam air; menyerap air secara bertahap sebanyak 5 sampai 10 kali beratnya; larut dalam air panas, dalam asam asetat 6 N dan dalam campuran panas gliserin dan air; tidak larut dalam etanol, dalam kloroform, dalam eter, dalam minyak lemak dan dalam minyak menguap (Ditjen POM, 1995). Gelatin berasal dari bahasa latin gelatus yang berarti pembekuan. Gelatin adalah protein yang diperoleh dari hidrolisis parsial kolagen dari kulit, jaringan ikat putih dan tulang hewan. Gelatin menyerap air 5-10 kali beratnya. Gelatin larut dalam air panas dan jika didinginkan akan membentuk gel. Sifat yang dimiliki gelatin bergantung pada jenis asam amino penyusunnya. Gelatin merupakan polipeptida dengan bobot molekul tinggi, antara 20,000 g/mol sampai 250,000 g/mol (Keenan, 1994). Bidang farmasi banyak menggunakan gelatin dalam pembuatan kapsul lunak maupun keras dan sebagai bahan pengikat dalam sediaan tablet. Gelatin juga mempunyai banyak fungsi dan sangat aplikatif penggunaannya dalam industri pangan dan non-pangan. Penggunaan gelatin dalam industri pangan misalnya, produk jeli, di industri daging dan susu dan dalam produk low fat food supplement. Pada industri nonpangan gelatin digunakan misalnya pada industri pembuatan film foto. Penelitian mengenai pemanfaatan gelatin dalam bidang farmasi khususnya dalam sistem penghantaran sediaan mukoadesif belum banyak dilakukan. Dari tabel kekuatan polimer bioadesif diketahui bahwa gelatin mempunyai sifat bioadesif yang cukup baik sehingga dapat digunakan dalam sistem penghantaran mukoadesif (Chien, 1992). Sistem penghantaran mukoadesif adalah suatu sistem penghantaran obat dimana obat bersama-sama polimer bioadesif didesain untuk dapat berkontak lebih lama dengan membran mukosa

4 dalam saluran pencernaan (Agoes, 2001). Sistem penghantaran mukoadesif ini bertujuan untuk meningkatkan konsentrasi obat di dalam saluran pencernaan sehingga memberikan keuntungan farmakokinetik dan farmakodinamik obat Avicel avicel merupakan nama dagang dari selulosa mikrokristal. Avicel dibuat dari hidrolisis terkontrol α-selulosa dengan larutan asam mineral encer. Sebagai bahan farmasi avicel digunakan untuk bahan pengisi tablet yang dibuat secara granulasi maupun cetak langsung, bahan penghancur tablet, adsorben dan bahan anti lekat. Avicel diketahui mempunyai sifat alir dan kompresibilitas yang sangat baik. Avicel sering dilakukan co-processing dengan karagenan, sodium karboksimetilselu-losa dan guar gum (Rowe, dkk., 2003). Selulosa mikrokristal dapat diperoleh secara komersial dari berbagai kualitas dan merek dagang. Salah satu produk selulosa mikrokristal di perdagangan dikenal dengan merek dagang Avicel. Ada beberapa macam jenis avicel, salah satunya avicel PH 102. Avicel PH 102 (mikrokristalin selulosa) di sini digunakan sebagai bahan pengisi. Avicel PH 102 merupakan selulosa yang terdepolimerasi parsial berwarna putih, tidak berasa, tidak berbau, serbuk kristal yang terdiri atas partikel porous, tidak larut dalam asam encer dan sebagian pelarut organik (Maryatun, 2010). Avicel PH 102 merupakan produk aglomerasi dengan distribusi ukuran partikel yang besar dan menunjukkan sifat alir serta kompaktibilitas yang baik. Ikatan yang terjadi antar partikelnya adalah ikatan hidrogen, ikatan ini sangat berperan terhadap kekerasan dan kohesifitasnya. Pada tekanan kompresi partikelnya mengalami deformasi plastis, sehingga dapat menaikkan kompaktibilitas (Sheth and Shangraw, 1980).

5 2.2 Amoksisilin Trihidrat Uraian bahan Rumus Bangun : (Gambar 2.1) Gambar 2.1 Rumus Bangun Amoksisilin Trihidrat (USP XXX, 2007) Rumus molekul : C 16 H 19 N 3 O 5 S.3H 2 O Berat molekul : 419,45 Nama Kimia : Asam -6-2-amino-2-(p-hidroksifenil)asetamido-3,3- dimetil-7-okso-4-tia-1-azabisiklo3,2,0-heptana-2- karboksilat trihidrat Pemerian : Serbuk hablur putih; praktis tidak berbau (USP XXX, 2007). Kelarutan : larut dalam air (1:400); etanol (1:1000); metanol (1:200); praktis tidak larut dalam kloroform dan eter (clarke s,2005). Pka : 2,4; 7,4; 9,6 (USP XXX, 2007).

6 2.2.2 Farmakologi amoksisilin Amoksisilin adalah antibiotik dengan spektrum luas, digunakan untuk pengobatan seperti untuk infeksi pada saluran napas, saluran empedu, dan saluran seni, gonorhu, gastroenteris, meningitis dan infeksi karena Salmonella sp., seperti demam tipoid. Amoksisilin adalah turunan penisilin yang tahan asam tetapi tidak tahan terhadap penisilinase (Siswandono, 2000). Amoksisilin aktif melawan bakteri gram positif yang tidak menghasilkan β-laktamase dan aktif melawan bakteri gram negatif karena obat tersebut dapat menembus pori pori dalam membran fosfolipid luar. Untuk pemberian oral, amoksisilin merupakan obat pilihan karena di absorbsi lebih baik daripada ampisilin, yang seharusnya diberikan secara parenteral (Neal, 2007). Menurut Widodo (1993), amoksisilin dapat memberikan interaksi dengan senyawa lain bila diberikan dalam waktu yang bersamaan. Interaksi tersebut antara lain: 1. Eliminasi Amoksisilin diperlambat pada pemberian dengan Uricosurika (misal Probenesid), Diuretika, dan Asam asam lemah ( misal asam Asetilsalisilat dan Phenilbutazon). 2. Pemberian bersamaan Antasida Alumunium tidak menurunkan ketersediaan biologik dari Amoksisilin. 3. Pemberian bersamaan Allopurinol dapat memudahkan timbulnya reaksi reaksi kulit alergik. 4. Menurunkan keterjaminan kontrasepsi preparat hormon. 5. Kemungkinan terjadi alergik silang dengan Antibiotik Sepalosporin. 6. Antibiotik bacteriostatik mengurangi bactericidal dari Amoksisilin.

7 7. Inkompabilitas dengan cairan/larutan dekstrosa. 2.3 Kapsul Kapsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau lunak yang larut. Cangkang umumnya terbuat dari gelatin; tetapi dapat juga terbuat dari pati dan bahan lain yang sesuai (Ditjen POM, 1995). Ukuran cangkang kapsul keras bervariasi dari nomor paling kecil (5) sampai nomor paling besar (000), kecuali ukuran cangkang untuk hewan. Umumnya ukuran (00) adalah ukuran terbesar yang dapat diberikan kepada pasien ( Ditjen POM, 1995). Gambar 2.2 Kapsul Gelatin Keras Standar (Stegeman, 2002). Pada umumnya kapsul berbentuk bulat dan berbentuk silindris dengan ujung setengah bulat. Cangkang kapsul tersebut dapat mengandung zat pewarna dan bahan pengawet yang diizinkan. Kapsul biasanya dikehendaki secepat mungkin larut didalam lambung dan melepaskan isinya, tetapi untuk tujuan tertentu kapsul dirancang untuk melewati lambung masuk kedalam usus sebelum larut. Produk seperti itu dikenal dalam berbagai istilah, termasuk gastric-resistant, entero-soluble dan enteric. Pertama

8 kali diusulkan diproduksi pada tahun 1840-an sebagai metode pemberian terhadap obat-obatan yang mengiritasi mukosa lambung (Podczeck, dkk., 2004). 2.4 Alginat Asam alginat adalah kopolimer biner yang terdiri dari residu β-dmannuronat (M) dan α-l-asam guluronat (G) yang tersusun dalam blok-blok yang membentuk rantai linear (Grasdalen, dkk., 1979). Kedua unit tersebut berikatan pada atom C1 dan C4 dengan susunan homopolimer dari masing-masing residu (MM dan GG) dan suatu blok heteropolimer dari dua residu (MG) (Thom, dkk., 1980; Son, dkk., 2003). Struktur alginat dapat dilihat pada (Gambar 2.3). Gambar 2.3 Struktur Alginat (Chaplin, 2009). Salah satu sifat dari natrium alginat adalah kemampuannya membentuk gel dengan penambahan larutan garam kalsium seperti kalsium glukonat, kalsium tartrat dan kalsium sitrat. Pembentukan gel ini disebabkan oleh terjadinya kelat antara rantai L-guluronat dengan ion kalsium (Thom, dkk., 1980). Utuhnya cangkang kapsul kalsium alginat di dalam medium ph 1,2 disebabkan komponen penyusun cangkang alginat yaitu kalsium guluronat masih utuh, sedangkan pelepasan kalsium kemungkinan berasal dari kalsium yang terperangkap dalam kapsul dan terikat dengan manuronat saja. Hal itu berarti

9 kalsium guluronat yang bertanggung jawab terhadap keutuhan kapsul di dalam medium ph 1,2 (Bangun, dkk., 2005). Cangkang kapsul kalsium alginat dapat mengembang dan pecah di dalam medium ph 4,5 dan 6,8 (cairan usus buatan). Hal ini disebabkan terjadi pertukaran ion kalsium dari kalsium alginat (kalsium guluronat) dengan ion natrium yang terdapat pada cairan usus buatan, sehingga terbentuk natrium alginat (natrium guluronat). Pembentukan natrium alginat pada kapsul dapat menyebabkan kapsul bersifat hidrofilik, sehingga mudah menyerap air, mengembang dan pecah (Bangun, dkk., 2005). 2.5 Viskositas Viskositas adalah suatu sifat dari cairan yang lebih bertahan untuk mengalir. Viskositas dapat dianggap sebagai suatu sifat yang relatif dengan air sebagai bahan rujukan dan semua viskositas dinyatakan dalam istilah-istilah air viskositas air murni pada suhu 20 0 C. Viskositas air dianggap satu centipoise (sebenarnya 1,008 centipoise). Suatu bahan cair yang 10 kali kental (viscous) dengan suhu yang sama viskositasnya sama dengan 10 centipoise. Singkatan centipoise cp (dan jamaknya cps) merupakan istilah yang lebih sesuai daripada unit dasar, satu poise, sama dengan 100 centipoise (Ansel, 2005). Makin kental suatu cairan, makin besar kekuatan yang diperlukan untuk digunakan supaya cairan tersebut mengalir dengan laju tertentu (Martin, dkk., 1993). 2.6 Titanium Dioksida Pewarnaan kapsul sudah digunakan oleh pabrik terutama untuk memberikan penampilan khusus terhadap sebuah produk. Titanium dioksida

10 ditambahkan kedalam gelatin untuk untuk menghasilkan kapsul yang berwarna putih atau untuk membuatnya menjadi opak. Pada penambahan warna yang berbeda, banyak kapsul dipasaran diberikan identifikasi selanjutnya ditandai, mungkin dengan nama perusahaan, sebuah simbol dibagian luar cangkang kapsul (Gennaro, 2000). Titanium dioksida berwarna putih dan dapat menyebabkan warna menjadi opak. Titanium dioksida telah banyak digunakan dalam industri manisan (permen), makanan, kosmetik, plastik dan dalam bidang farmasi untuk pembuatan sediaan oral dan topikal sebagai pigmen pemutih. Karena indeks bias yang tinggi, titanium dioksida mempunyai sifat yang dapat memancarkan cahaya dalam penggunaannya sebagai pigmen pemutih atau pengopak (Rowe, dkk., 2003). Titanium dioksida merupakan senyawa yang tidak mengiritasi dan tidak bersifat toksik. Penelitian yang dilakukan terhadap beberapa spesies hewan, termasuk manusia, menunjukkan tidak terjadi penyerapan yang signifikan terhadap konsumsi titanium dioksida dan juga tidak tersimpan didalam jaringan (Rowe, dkk., 2003). Penggunaan titanium dioksida diijinkan sejak tahun 1966 dengan batas 1% dari berat badan (Winarno, 1997). Peraturan di Amerika Serikat mengesahkan penggunaannya secara umum sebagai warna aditif tidak lebih dari 1 %. Uni Eropa juga mengizinkan penggunannya dalam makanan. India membatasi penggunaannya dalam permen karet tidak lebih dari 1 % dan untuk minuman mengandung buah tidak melebihi 100 mg/kg. Sedangkan di Jepang digunakan tanpa batasan dalam makanan (Rao, 2006). Dalam bidang farmasi, titanium dioksida digunakan sebagai zat pemutih dalam suspensi salut film, tablet salut gula dan kapsul gelatin. Titanium dioksida

11 dapat juga dicampurkan dengan zat warna yang lain. Titanium dioksida sangat stabil pada temperatur tinggi, berwarna putih,amorf, tidak berasa dan tidak higroskopis. Tidak larut dalam H 2 SO 4 encer, HCL, HNO 3 pelarut-pelarut organik dan air, tetapi larut dalam asam hidrofluoric dan H 2 SO 4 panas (Rowe, dkk., 2003). 2.7 Disolusi Disolusi adalah proses dimana suatu zat padat menjadi terlarut dalam suatu pelarut. Dalam sistem biologik disolusi obat dalam media aqueous merupakan suatu bagian penting sebelum absorbsi sitemik. Laju disolusi obat-obat dengan kelarutan dalam air sangat kecil dari bentuk sediaan padat yang utuh atau terdesintegrasi dalam saluran cerna sering mengendalikan laju absorbsi sistemik obat (Shargel, 1988). Dalam penentuan laju disolusi obat dari sediaan padat maka harus dipertimbangkan beberapa proses fisikokimia. Proses ini termasuk proses pembasahan sediaan padat, penetrasi medium disolusi ke dalam sediaan, proses pengembangan, desintegrasi dan deagregasi (Abdou, 1989). Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi dibagi atas 3 kategori yaitu : 1. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat fisikokimia obat, meliputi : a. Efek kelarutan obat. Kelarutan obat dalam air merupakan faktor utama dalam menentukan laju disolusi. Kelarutan yang besar menghasilkan laju disolusi yang cepat. b. Efek ukuran partikel. Ukuran partikel berkurang dapat memperbesar luas permukaan obat yang berhubungan dengan medium, sehingga laju disolusi meningkat. 2. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sediaan obat, meliputi : a. Efek formulasi.

12 Laju disolusi suatu bahan obat dapat dipengaruhi bila dicampur dengan bahan tambahan. Bahan pengisi, pengikat dan penghancur yang bersifat hidrofil dapat memberikan sifat hidrofil pada bahan obat yang hidrofob, oleh karena itu disolusi bertambah, sedangkan bahan tambahan yang hidrofob dapat mengurangi laju disolusi. b. Efek faktor pembuatan sediaan. Metode granulasi dapat mempercepat laju disolusi obat-obat yang kurang larut. Penggunaan bahan pengisi yang bersifat hidrofil seperti laktosa dapat menambah hidrofilisitas bahan aktif dan menambah laju disolusi. 3. Faktor-faktor yang berhubungan dengan uji disolusi, meliputi : a. Tegangan permukaan medium disolusi. Tegangan permukaan mempunyai pengaruh nyata terhadap laju disolusi bahan obat. Surfaktan dapat menurunkan sudut kontak, oleh karena itu dapat meningkatkan proses penetrasi medium disolusi ke matriks. Formulasi tablet dan kapsul konvensional juga menunjukkan penambahan laju disolusi obat-obat yang sukar larut dengan penambahan surfaktan kedalam medium disolusi. b. Viskositas medium. Semakin tinggi viskositas medium, semakin kecil laju disolusi bahan obat. c. ph medium disolusi. Larutan asam cenderung memecah tablet sedikit lebih cepat dibandingkan dengan air, oleh karena itu mempercepat laju disolusi (gennaro, 2000). Obat-obat asam lemah disolusinya kecil dalam medium asam, karena bersifat nonionik, tetapi disolusinya besar pada medium basa karena terionisasi dan pembentukan garam yang larut (Martin, 1993).

13 United States Pharmacopeia (USP) XXI memberi beberapa metode resmi untuk melaksanakan uji pelarutan yaitu: a. Metode Keranjang (Basket ) Metode keranjang terdiri atas keranjang silindrik yang ditahan oleh tangkai motor. Keranjang menahan cuplikan dan berputar dalam suatu labu bulat yang berisi media pelarutan. Keseluruhan labu tercelup dalam suatu bak yang bersuhu konstan 37 o C. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus memenuhi rangkaian syarat khusus dalam USP yang terakhir beredar. Tersedia standar kalibrasi pelarutan untuk meyakinkan bahwa syarat secara mekanik dan syarat operasi telah dipenuhi. b. Metode Dayung (Paddle) Metode dayung terdiri atas suatu dayung yang dilapisi khusus, yang berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan. Dayung diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu kecepatan yang terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam labu pelarutan yang beralas bulat yang juga berfungsi untuk memperkecil turbulensi dari media pelarutan. Alat ditempatkan dalam suatu bak air yang bersuhu konstan, seperti pada metode basket dipertahankan pada 37 o C. Posisi dan kesejajaran dayung ditetapkan dalam USP. Metode dayung sangat peka terhadap kemiringan dayung. Pada beberapa produk obat, kesejajaran dayung yang tidak tepat secara drastis dapat mempengaruhi hasil pelarutan. Standar kalibrasi pelarutan yang sama digunakan untuk memeriksa peralatan sebelum uji dilaksanakan. c. Metode Disintegrasi yang Dimodifikasi Metode ini dasarnya memakai disintegrasi USP basket and rack dirakit untuk uji pelarutan. Bila alat ini dipakai untuk pelarutan maka cakram

14 dihilangkan. Saringan keranjang juga diubah sehingga selama pelarutan partikel tidak akan jatuh melalui saringan. Metode ini jarang digunakan dan dimasukkan dalam USP untuk suatu formulasi obat lama. Jumlah pengadukan dan getaran membuat metode ini kurang sesuai untuk uji pelarutan yang tepat (Shargel, 1988).