International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov Formulation of Enteric Coated Tablets of Sodium Diclophenac

Transkripsi

1 International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 27 Formulation of Enteric Coated Tablets of Sodium Diclophenac Yudi Padmadisastra. Marline Abdassah, Puguh Wijanarko Faculty of Pharmacy Padjadjaran University ABSTRACT Formulation of enteric coated diclofenac sodium tablet mg, using Lactose 2%, Avicel PH 12 9,2%, Aerosil 2,2% and Magnesium Stearate,4% had been carried out. Eudragit L 3 D- was use as enteric coating material. Physical properties and dissolution rate of enteric coated tablets were evaluated. The dissolution test was performed according to USP XXX, method 2 using buffer phosphate of ph 6.8 as medium. The result of disintegration time assay indicated that 4% weight gain enteric coated tablet didn t have enteric effect because the tablet disintegrated after 34,33 minutes in.1 M HCl solvent, while the % weight gain had enteric effect although the tablet changed physically after 2 hours in.1 M HCl solvent. The 6% weight gain showed the best enteric effect because it didn t change after 2 hours in.1 M HCl solvent. The result of dissolution rate assay of 6% weight gain enteric coated tablet showed that maximum assay is 99,664% had been reached in 4 minutes and have fulfilled the requirement.

2 International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 27 LATAR BELAKANG Pada saat obat ditelan dan masuk ke dalam saluran pencernaan yaitu lambung, ada beberapa obat yang dapat rusak atau inaktif karena cairan lambung atau dapat mengiritasi mukosa lambung. Obat-obat ini perlu dilapisi dengan salut enterik untuk melindungi inti tablet sehingga tidak hancur pada lingkungan asam lambung, mencegah kerusakan bahan aktif yang tidak stabil pada ph rendah, melindungi lambung dari efek iritasi dari obat tertentu dan untuk memfasilitasi penghantaran obat yang diabsorpsi di usus (Aulton, 1988). Tablet salut enterik merupakan tablet yang disalut dengan lapisan yang tidak melarut atau hancur di lambung melainkan di usus, supaya tablet dapat melewati lambung dan hancur serta diabsorpsi di usus (Ansel, 1989). Polimer yang banyak digunakan dengan tujuan salut enterik adalah selulosa asetil ptalat, polivinil asetil ptalat, dan akrilat (Aulton, 1988). Polimer penyalut umumnya menggunakan pelarut organik. Keinginan untuk mengubah salut enterik dengan pelarut organik menjadi menggunakan air disebabkan karena faktor toksisitas, mudah terbakar, serta faktor lingkungan dan ekonomi mulai dipertimbangkan. Polimer yang sering digunakan untuk penyalut enterik ialah turunan akrilat, beberapa diantaranya dapat menggunakan air sebagai pelarut dan pembawa. (Goeswin, 1983). Eudragit L 3 D- merupakan polimer dari asam metakrilat dan mempunyai kemampuan dan kestabilan tinggi terhadap resistensi cairan lambung, mulai larut pada ph. sampai dengan ph 7 serta menggunakan air sebagai pelarutnya (Lehmann, 1999). Diklofenak adalah suatu obat penghambat sintesis prostaglandin yang potensinya setara dengan indometasin. Walaupun mekanisme kerja dari diklofenak adalah menghambat sintesis prostaglandin, diklofenak juga menimbulkan penurunan produk lipoksigenase dengan meningkatkan pengambilan asam arakidonat menjadi trigliserida. (Smith dan Reynard, 199). Efek samping yang lazim ialah mual, gastritis, eritema kulit dan sakit kepala sama seperti semua obat AINS, pemakaian obat ini harus hati-hati pada penderita tukak lambung. (Farmakologi dan Terapi edisi 4, 199). Berdasarkan sifat dari natrium diklofenak yang dapat menimbulkan efek samping terhadap saluran pencernaan, maka akan dilakukan penelitian mengenai formulasi tablet salut enterik dengan penyalut Eudragit L 3 D- dengan model zat aktif natrium diklofenak. METODOLOGI PENELITIAN Alat. Alat yang digunakan adalah timbangan elektronik (Nagata), spatel, beaker glass (Approx), wadah stainless steel, alat homogenizer, wadah plastik, alat uji daya alir, alat uji tegangan permukaan, mesin cetak tablet, alat uji kekerasan/hardeness tester (Erweka), mikrometer (Mitutoyo), alat uji waktu hancur tablet/disintegration tester (Erweka), alat uji kerapuhan/friability tester (Shimadzu), mesin penyalut/coating machine (Erweka), hair dryer (Wigo), termometer, alat uji viskositas/viscometer (Brookfield), ph meter (Mettler Toledo INLAB 413), compressor (Sagola), spray gun (Meiji), alat uji disolusi (Pharma Test), alat spektrofotometer UV-Visible (Shimadzu) serta alat-alat lain yang lazim digunakan pada pembuatan dan pengujian tablet. Bahan. Bahan digunakan adalah Natrium Diklofenak (Wenzhou Pharmaceutical Factory, China)Laktosa (Wyndale, New Zealand), Avicell PH12 (Teknis), Magnesium stearat (FACI Asia Pasific PTE, LTD), Talkum (Takehara Kagaku Kogyo, Co. Ltd), Eudragit L3 D- (RÖHm pharma, Germany), Trietil sitrat (Teknis), Polietilen Glikol (PEG) 6 (PT. Brataco), Titanium Dioksida (PT. Brataco), Natrium Hidroksida (Teknis), Tartazine (Teknis), Natrium Dihidrogen Fosfat (Teknis), Dinatrium Hidrogen Fosfat (Teknis), Asam Klorida (Teknis), dan Air (Teknis).

3 International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 27 Pembuatan Tablet Inti. Tablet inti dibuat sebanyak 1 tablet dengan metode kempa langsung (Direct compress tablet), dengan formula sebagai berikut : Komponen Jumlah (Gram) Natrium Diklofenak Laktosa Avicell PH Aerosil 2 Magnesium Stearat 1 Tabel 1. Formula Tablet Inti Bahan-bahan yang telah diayak, ditimbang sesuai dengan beratnya masingmasing. Semua bahan dicampur hingga homogen. Sediaan kemudian dimasukkan ke dalam alat homogenizer selama 1 menit hingga sediaan homogen. Pemeriksaan massa cetak tablet seperti uji kelembaban (LOD = Lost On Drying), kecepatan alir, sudut istirahat, serta kompresibilitas serbuk. Massa kemudian dicetak menjadi tablet, diusahakan agar didapat tablet dengan kekerasan lebih besar dari 7 N, friabilitas kecil dan waktu hancur kurang dari 1 menit. Pembuatan Suspensi Penyalut Enterik. Suspensi penyalut enterik terdiri dari polimer salut enterik yaitu Eudragit L3 D- dan zat aditif lainnya dengan formula sebagai berikut : Komponen % Eudragit L3 D- 14 NaOH 1 N,2 Talkum 7 Trietil sitrat 1,4 Polietilen glikol 6 (33%),6 Titanium dioksida 1,4 Tartazine,4 Air 7 Tabel 2 Formula Suspensi Penyalut Sejumlah Eudragit L 3 D- dimasukkan ke dalam beaker glass. Larutan natrium hidroksida 1 N dimasukkan sedikit demi sedikit ke dalam Eudragit L 3 D- sambil diaduk dalam homogenizer pada kecepatan rendah selama menit. Di tempat terpisah, dibuat suspensi dari zat tambahan lainnya yaitu talkum, trietil sitrat, polietilen glikol 6, titanium dioksida, tartazine, dan air dengan menggunakan alat homogenizer selama 2 menit. Ditambahkan suspensi (3) ke dalam campuran (2) dan di stirring kembali selama menit dengan kecepatan rendah. Suspensi penyalut enterik dari polimer Eudragit L 3 D- siap digunakan. Pada penelitian ini dibuat tiga variasi pertambahan bobot (weight gain) penyalut yaitu : 4%, % dan 6%. Evaluasi Tablet Inti. Evaluasi tablet inti meliputi uji keseragaman bobot, keseragaman ukuran (diameter dan tebal), kekerasan, kerapuhan (friability) dan waktu hancur. Evaluasi Suspensi Penyalut. Evaluasi suspensi penyalut meliputi pemeriksaan tegangan permukaan, viskositas dan tingkat keasaman (ph). Evaluasi Tablet Salut Enterik. Evaluasi tablet salut enterik meliputi uji keseragaman bobot, keseragaman ukuran (diameter dan tebal), kekerasan, waktu hancur dan laju disolusi HASIL DAN PEMBAHASAN Pemeriksaan Kualitas Tablet Inti. Pemeriksaan meliputi pemeriksaan penampilan, keseragaman bobot, keseragaman ukuran (diameter dan tebal), kekerasan, kerapuhan (friabilitas) dan waktu hancur. Pemeriksaan Keseragaman bobot (mg) Keseragaman Ukuran Diameter Tebal Kekerasan (N) Friabilitas (%) Waktu hancur (menit) Hasil (Rata-rata ± SD) 2,6 ±,878 8,149 ±,189,422 ±,43 9,1 ± 1,446,41 ±,74 14,84 ±,327 Tabel 3 Hasil Pemeriksaan Tablet Inti Pemeriksaan Kualitas Tablet Salut Enterik. Pada tablet yang telah disalut dilakukan beberapa uji seperti uji keseragaman bobot, keseragaman ukuran (diameter dan tebal), kekerasan, waktu hancur dan disolusi. Hasil uji kualitas tablet salut enterik natrium diklofenak dapat dilihat pada gambar berikut :

4 International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 27.8 Bobot (mg) % % 6% Weight Gain (%) Gambar 1 Histogram Pertambahan Bobot Kekerasan(N) % % 6% Weight Gain (%) Gambar 2 Histogram Kekerasan Tablet WaktuHancur (menit) % 6% Weight Gain (%) Gambar 3 Histogram Waktu Hancur Tablet Kurva baku natrium diklofenak. Dari data hasil penetapan panjang gelombang serapan maksimum diperoleh persamaan kurva baku natrium diklofenak dalam dapar fosfat ph 6,8 sebagai berikut : Persamaan garis : y =.263x +.68 Koefisien korelasi (r) : r =.9972 Kadar (ppm) Absorbansi,213 1,3143 1,441 2,613 2,716 Tabel 4 Penetapan Kurva Baku Natrium Diklofenak Absorbansi y =.263x +.68 R 2 = Konsentrasi (ppm) Gambar 4 Kurva Baku Natrium Diklofenak Uji Disolusi. Uji disolusi dilakukan terhadap tablet inti, tablet salut dengan weight gain % dan tablet salut dengan weight gain 6%. Hasil uji disolusi terhadap tablet inti dapat dilihat pada tabel dan gambar : %Zat Terlarut Waktu (menit) Absorbansi Konsentrasi (ppm) ,4,69,868 1,62 1,893 1,987 12,897 2,82 3,692 47,963 8,26 63,239 Tabel Hasil uji disolusi tablet inti Profil Pelepasan Tablet Inti Natrium Diklofenak Waktu (menit) Gambar Profil pelepasan tablet inti Berdasarkan hasil pengujian disolusi terlihat bahwa kadar maksimum tablet inti natrium diklofenak yang terlarut adalah 1,138% dan dicapai dalam waktu 4 menit dengan kecepatan putar pengaduk rpm. Hasil uji disolusi terhadap tablet salut dengan weight gain % dapat dilihat pada tabel 6 dan gambar 6 sebagai berikut :

5 International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 27 Waktu (menit) Absorbansi Konsentrasi (ppm) ,293,62,818 1, 1,673 1,88 8,829 19, ,82 41, Tabel 6 Uji disolusi tablet weight gain % %Zat Terlarut Profil Pelepasan Tablet Salut Weight Gain % Waktu (menit) Gambar 6 Profil pelepasan tablet weight gain % Berdasarkan hasil pengujian disolusi terlihat bahwa kadar maksimum natrium diklofenak dalam tablet salut dengan weight gain % adalah sebesar 1,% dan dicapai dalam waktu 4 menit. Hasil uji disolusi terhadap tablet salut dengan weight gain % dapat dilihat pada tabel 7 dan gambar 7 sebagai berikut : Waktu (menit) Absorbansi Konsentrasi (ppm) ,273,1,793,96 1,221 1,17 8,68 17,269 27,84 34,38 44,114,369 Tabel 7 Uji disolusi tablet weight gain 6% %Zat Terlarut Profil Pelepasan Tablet Salut Weight Gain 6% Waktu (menit) Gambar 7 Profil pelepasan tablet weight gain 6% Hasil pengujian disolusi tablet salut dengan weight gain 6% terlihat bahwa kadar maksimum natrium diklofenak dalam tablet salut dengan weight gain 6% adalah sebesar 99,664% dan dicapai dalam waktu 4 menit. KESIMPULAN DAN SARAN Tablet inti natrium diklofenak yang dihasilkan pada penelitian ini menunjukkan penampilan fisik yang baik dan hasail uji terhadap keseragaman bobot, keseragaman ukuran, kerapuhan (friability), kekerasan dan waktu hancur telah memenuhi ketentuan yang ditetapkan. Suspensi penyalut menggunakan polimer Eudragit L 3 D- dengan pelarut air yang melapisi tablet inti natrium diklofenak dengan tiga weight gain yang berbeda yaitu 4%, % dan 6% pada penelitian ini menunjukkan hasil bahwa ketiga weight gain memberikan hasil salutan yang baik, halus dan licin. Pertambahan bobot dan ukuran yang terbentuk dari lapisan penyalut memenuhi syarat yang ditetapkan Farmakope Indonesia III yaitu untuk bobot dengan pertambahan tidak lebih dari 1% dan untuk keseragaman ukuran bahwa diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet. Dari hasil pengujian kekerasan diperoleh data bahwa ketiga weight gain dapat memberikan perlindungan terhadap tablet inti dari benturan mekanik. Pengujian terhadap waktu hancur tablet yang dilapisi penyalut dengan weight gain 4% menggunakan media asam klorida,1 M menunjukkan bahwa tablet tersebut hanya dapat bertahan dalam media asam klorida rata-rata selama 34 menit 33 detik. Kondisi tersebut tidak memenuhi ketentuan British Pharmacopoeia 21 yang menetapkan bahwa tablet salut tersebut harus dapat bertahan selama 12 menit dalam media asam klorida tanpa perubahan apapun. Tablet dengan weight gain % dapat bertahan selama 12 menit dalam media asam klorida,1 M akan tetapi mengalami perubahan bentuk fisik tablet. Kemudian tablet tersebut dimasukkan ke dalam media dapar fosfat ph 6,8 dan menghasilkan waktu hancur rata-rata selama 47 menit 23 detik.

6 International Seminar on Pharmaceutics, ITB, 31 Oct and 1 Nov 27 Pada tablet dengan weight gain 6% tablet dapat bertahan dalam media asam klorida,1 M tanpa perubahan fisik apapun. Waktu hancur tablet salut dengan weight gain 6% dalam media dapar fosfat ph 6,8 rata-rata selama 1 menit 37 detik. Berdasarkan hasil pengujian waktu hancur maka dapat disimpulkan bahwa tablet salut enterik natrium diklofenak dengan weight gain 4% tidak memenuhi persyaratan sebagai tablet salut enterik. Tablet salut dengan weight gain % merupakan batas minimal penambahan bobot tablet setelah dilapisi penyalut enterik tetapi tablet mengalami perubahan fisik dalam media asam klorida,1 M. Tablet salut enterik natrium diklofenak yang paling baik adalah tablet salut dengan weight gain 6% karena tablet dapat bertahan dalam media asam klorida,1 M tanpa perubahan fisik apapun. Hasil uji disolusi dalam media dapar fosfat ph 6,8 pada tablet salut dengan weight gain % dan 6% menunjukkan bahwa terdapat perbedaan signifikan profil pelepasan natrium diklofenak. Tablet salut dengan weight gain 6% memiliki laju disolusi lebih lambat dibandingkan dengan tablet salut dengan weight gain %. Hal ini menunjukkan bahwa penurunan laju pelepasan berbanding lurus dengan ketebalan lapisan penyalut. Berdasarkan hasil analisis statistik diketahui tablet salut enterik natrium diklofenak dengan weight gain % memiliki bobot, ukuran (diameter dan tebal), kekerasan, waktu hancur dan profil pelepasan yang berbeda secara signifikan dengan tablet salut enterik natrium diklofenak weight gain 6%. Disarankan agar dilakukan penelitian formulasi tablet salut enterik dengan zat aktif analgesik anti-inflamasi non-steroid lain dengan penyalutan enterik berbasis air. Disarankan untuk dilakukan pengamatan profil pelepasan dari zat aktif pada tablet salut enterik tersebut. DAFTAR PUSTAKA Farmakope Indonesia. Edisi IV. Departemen Kesehatan Republik Indonesia : Jakarta. Hal : 6, 488, 8, British Pharmacopoeia. The Department of Health and Social Services and Public Safety : London. P The United States Pharmacopoeia 3. United States Pharmacopoeial Convention, Inc : Twinbrook Parkway Rockville MD. P Aulton, M, E Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone Inc: New York. P.248, , 669, Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang Coated Pharmaceutical Dosage Form. Medpharm Scientific Publisher. P. 17, 144. Goeswin, Agoes Penyalutan Tablet. Multi Karya Ilmu: Bandung. Hal : 1-2, 6-7, 11, 73, , 6-7, 11, 73, 76. Lachman, L., Lieberman A. H Teori dan Praktek Farmasi Industri. Edisi III. Universitas Indonesia Press : Jakarta Sudjana, M. A Desain dan Analisis Eksperimen. Edisi Kedua. Tarsito : Bandung. Hal : 4-4. Voight, R Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Penterjemah : Noerono, S. Edisi. Gadjah Mada University Press : Yogyakarta. Hal : , 244. Wade, A. Weller, P. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Second Edition. The Pharmaceutical Press : London. P , , 19-21, Farmakope Indonesia. Edisi III. Departemen Kesehatan Republik Indonesia : Jakarta. Hal : 6-8, 34