DRUG DELIVERY SYSTEM Dhadhang Wahyu Laboratorium Farmasetika Unsoed

Transkripsi

1 1 DRUG DELIVERY SYSTEM Dhadhang Wahyu Laboratorium Farmasetika Unsoed

2 RUTE PENGHANTARAN OBAT YANG UMUM DIGUNAKAN 2

3 TEKNOLOGI MIKROENKAPSULASI -- PENDAHULUAN Teknologi mikroenkapsulasi telah digunakan sejak tahun 1930 dalam pengemasan flavour dan vitamin. Sejak produk komersial pertama (kertas fotokopi tanpa karbon) dikenalkan, teknologi ini terus mengalami perkembangan. Berbagai macam teknik mikroenkapsulasi sudah tersedia sekarang, dan produk mikroenkapsulasi digunakan secara luas di bidang farmasi, biomedis, pertanian, makanan, produk konsumen, dan industri kosmetik. 3

4 TEKNOLOGI MIKROENKAPSULASI -- PENDAHULUAN Aplikasi mikropartikel dalam industri farmasi dan biomedis antara lain: Menutupi rasa dan bau Melindungi obat dari lingkungan Mengurangi ukuran partikel untuk meningkatkan kelarutan obat-obat yang kelarutannya kurang bagus Penghantaran obat terkendali atau berkelanjuta Enkapsulasi sel Seiring berkembangnya bioteknologi dan kimia polimer, penggunaan sistem mikropartikel akan terus tumbuh untuk berbagai macam aplikasi. 4

5 MIKROENKAPSULASI -- TERMINOLOGI Proses mikroenkapsulasi menghasilkan partikel kecil dalam rentang ukuran dari 1 hingga 1000 μm. Terdapat beberapa nama berbeda untuk partikelpartikel ini: microparticle, microsphere, microcapsule, dan micromatrix. Mikrokapsul dibuat dari substansi inti tunggal atau ganda (solid atau likuid) yang dikelilingi oleh dinding kapsul yang berbeda. Mikromatriks merupakan matriks polimer yang di dalamnya dienkapsulasi substansi yang terdispersi secara homogen. 5

6 MIKROENKAPSULASI -- TERMINOLOGI Secara umum, dikenal dua tipe mikropartikel, yaitu mikrosfer dan mikrokapsul. Mikrosfer merupakan mikropartikel berbentuk bola dan mikrokapsul adalah mikropartikel yang memiliki inti yang dikelilingi oleh bahan yang jelas berbeda dari inti. Inti dapat berupa padatan, cairan, atau bahkan gas (Shamad et al., 2010). 6

7 7

8 MIKROPARTIKEL SEBAGAI SISTEM PENGHANTARAN OBAT Sistem pembawa mikropartikel penting untuk penghantaran obat per oral, terutama untuk: meningkatkan bioavailabilitas, meningkatkan absorbsi obat, spesifik mentarget organ tertentu dan mengurangi toksisitas, meningkatkan toleransi lambung terhadap suatu zat iritan lambung, dan beraksi sebagai pembawa untuk antigen (Shamad et al., 2010). 8

9 BAHAN UNTUK MIKROPARTIKEL Bahan yang digunakan untuk pembuatan sistem mikropartikulat harus memenuhi persyaratan berikut: durasi aksi yang lebih lama, dapat mengendalikan pelepasan kandungan, dapat meningkatkan efikasi terapeutik, memiliki sifat dapat melindungi obat, dapat mengurangi toksisitas, memiliki sifat biokompatibel, relatif stabil, dan sifat kelarutan dalam air atau redispersibilitasnya baik. 9

10 BAHAN UNTUK MIKROPARTIKEL Polimer Alam Karbohidrat: pati, agarosa, kitosan, gellan gum, dan alginat. Karbohidrat yang dimodifikasi secara kimia: hidroksi propil metil selulosa (HPMC), hidroksipropil etil selulosa, etil selulosa, pati poliakril, dan dekstran polialkil. Protein: albumin, gelatin, dan kolagen Polimer sintetik Biodegradabel: poliasam laktat (PLA), polilaktida G, poliasam laktat-co-glikolat (PLGA), polikaprolakton, dan polianhidrida. Nonbiodegradabel: Eudragit L, Eudragit RS, Eudragit RL, poli (metil metakrilat), dan polimer epoksi. 10

11 TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL Pembuatan mikropartikel dapat dilakukan dengan beberapa teknik pembuatan. Teknik pembuatan yang dipilih didasarkan pada beberapa parameter seperti: polimer, obat (protein, peptida, atau nonprotein), lama terapi, dan tujuan penggunaan. 11

12 TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL Pemilihan metode pembuatan mikrosfer juga ditentukan oleh beberapa faktor formulasi dan teknologi yang terkait, antara lain: rentang ukuran partikel yang diinginkan, proses yang tidak boleh mempengaruhi stabilitas bahan aktif farmasi, profil pelepasan harus reprodusibel, dan tidak ada bahan beracun dalam produk final (Shamad et al., 2010). 12

13 TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL Beberapa teknik pembuatan mikrosfer, yaitu: Teknik emulsi emulsi tunggal emulsi ganda Teknik polimerisasi polimerisasi bulk, polimerisasi suspensi, polimerisasi emulsi, polimerisasi antarmuka), teknik koaservasi pemisahan fasa, spray drying dan spray congealing, gelasi ionik, dan ekstraksi pelarut atau penguapan pelarut (Shamad et al., 2010). 13

14 14

15 TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL TEKNIK EMULSI TUNGGAL Teknik emulsi tunggal adalah proses dua langkah yang menerapkan polimer alam (misalnya, protein dan karbohidrat) sebagai bahan pembawa. Langkah pertama adalah pelarutan atau dispersi polimer alam di dalam media air diikuti dengan dispersi dalam media non-air. Langkah kedua adalah tautan silang dari globul yang terdispersi, yang dicapai dengan cara fisik (pemanasan) atau cara kimia. 15

16 TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL TEKNIK EMULSI TUNGGAL Tautan silang secara fisik dicapai dengan mendispersikan larutan polimer atau suspensi dalam media non-air yang sudah dipanaskan sebelumnya, tetapi cara ini tidak cocok untuk obat termolabil (yaitu, protein, peptida, dan lainlain). Tautan silang secara kimia menggunakan agen pentaut silang kimia seperti formaldehida, glutaraldehid (GA), dan diacid klorida. Namun, teknik ini memiliki kelemahan dari pemaparan yang berlebihan bahan aktif terhadap bahan kimia jika ditambahkan pada saat pembuatan (Shamad et al., 2010). 16

17 TEKNIK EMULSI TUNGGAL 17

18 Mikroenkapsulasi berdasarkan emulsi m/a dan cross-linking in situ 18

19 TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL TEKNIK EMULSI GANDA Teknik emulsifikasi ganda melibatkan pembentukan emulsi ganda atau multi [air-dalamminyak-dalam-air (W/O/W)]. Merupakan metode pilihan untuk obat larut air, peptida, dan vaksin. Pembawa yang digunakan dapat berupa polimer alami dan sintetik. Stabilitas emulsi primer tergantung pada ukuran tetesan. Emulsi primer lebih stabil apabila ukuran tetesannya lebih halus. Stabilitas emulsi primer berpengaruh terhadap loading obat. 19

20 TEKNIK EMULSI GANDA Suatu agen pengemulsi yang cocok digunakan apabila selama penguapan pelarut tetesan awal menyusut dalam ukuran, yang menyebabkan peleburan/koalesensi dan aglomerasi dari emulsi skunder. Penghilangan pelarut dilakukan dengan penguapan pelarut atau ekstraksi pelarut. Ekstraksi pelarut melibatkan penambahan air dalam jumlah banyak ke dalam pelarut organik yang berdifusi keluar, kemudian filtrasi, dicuci, dan pengeringan dilakukan untuk memperoleh mikrosfer (Shamad et al., 2010). 20

21 TEKNIK EMULSI GANDA 21

22 TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL TEKNIK KOASERVASI PEMISAHAN FASA Teknik koaservasi pemisahan fasa dikembangkan untuk sistem pembawa jenismikroreservoir (yaitu, mikrokapsul bukan mikrosfer) jika obat hidrofilik. Namun, teknik yang sama digunakan untuk sistem pembawa jenis-matriks jika obat hidrofobik di alam. Pembentukan mikrosfer atau mikrokapsul melibatkan pembentukan koaservat. Koaservasi dipengaruhi oleh penurunan kelarutan polimer dalam pelarut organik. 22

23 TEKNIK KOASERVASI PEMISAHAN FASA Berbagai metode digunakan untuk mengurangi kelarutan polimer. Pemilihan metode didasarkan pada polimer dan kondisi proses. Metodenya adalah penambahan garam, penambahan nonpelarut, penambahan polimer inkompatibel, dan perubahan ph (Shamad et al., 2010). 23

24 DIAGRAM FASA UNTUK KOASERVASI KOMPLEKS 24

25 SKEMA PEMBUATAN MIKROPARTIKEL DENGAN METODE KOASERVASI PEMISAHAN FASA 25

26 26

27 TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL SPRAY DRYING & SPRAY CONGEALING Spray drying dan spray congealing adalah proses serupa namun berbeda dalam pemadatan material polimer. Spray drying melibatkan dispersi obat ke dalam larutan polimer. Suatu pelarut dipilih di mana polimer larut tetapi obat tidak larut. Obat didispersikan dengan bantuan homogenizer kecepatan tinggi, dan kemudian dispersi dikabutkan di udara panas. Pelarut segera menguap dari tetesan yang dikabutkan, 27 yang mengarah pada pembentukan mikropartikel pada rentang ukuran µm.

28 SPRAY DRYING & SPRAY CONGEALING Separator cyclone digunakan untuk memisahkan mikropartikel dari udara panas. Metode spray congealing menggunakan dispersi obat ke dalam lelehan bukan larutan polimer. Pembentukan mikrosfer dicapai dengan penyemprotan dispersi panas ke aliran udara dingin. Beberapa bahan yang padat pada suhu ruang tetapi dapat meleleh pada suhu normal, seperti lilin, alkohol, dan polimer, digunakan dalam teknik spray congealing (Shamad et al., 2010). 28

29 TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL METODE GELASI IONIK Pembuatan mikrosfer dengan metode gelasi ionik dibuat dari polimer jenis-gel, seperti alginat, diproduksi dengan melarutkan polimer dalam larutan berair, mensuspensikan bahan aktif ke dalam campuran, dan ekstrusi melalui perangkat presisi, menghasilkan mikrotetes yang jatuh ke dalam bak pengerasan yang diaduk perlahan. Bak pengerasan biasanya berisi larutan kalsium klorida, dimana ion-ion kalsium divalen mentaut silang polimer dan membentuk mikrosfer gel. 29

30 METODE GELASI IONIK Permukaan mikrosfer dapat dimodifikasi lebih lanjut dengan pelapisan menggunakan polimer polikationik, seperti polilisin atau kitosan setelah pembuatan. Kelebihan proses ini adalah sederhana dan ringan dan tautan silang bersifat reversibel secara fisik yang dilakukan dengan interaksi elektrostatik, bukan tautan silang kimia untuk menghindari kemungkinan toksisitas pereaksi dan efek yang tidak dikehendaki (Shamad et al., 2010). 30

31 TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL METODE EKSTRAKSI PELARUT/PENGUAPAN PELARUT Metode ekstraksi pelarut melibatkan penghilangan pelarut organik dengan ekstraksi pelarut organik bercampur-air seperti isopropanol, yang mengakibatkan pengerasan mikrosfer. Teknik ini juga disebut sebagai "pengeringan dalam air". Teknik ini pada dasarnya digunakan untuk enkapsulasi obat-obatan tidak larut air. Suatu larutan polimer pembentuk dinding dibuat dalam pelarut organik bercampur-air ke mana obat itu langsung dilarutkan atau dengan bantuan sebuah kosolven atau terdispersi (Shamad et al., 2010). 31

32 METODE EKSTRAKSI PELARUT/PENGUAPAN PELARUT 32

33 METODE EKSTRAKSI PELARUT/PENGUAPAN PELARUT 33

34 KARAKTERISASI SISTEM MIKROPARTIKULAT 34

35 APLIKASI MIKROSFER 35

36 Scanning electron micrographs of PLGA encapsulating poly[(1,6- bis-carboxyphenoxy)hexane] (PCPH) (A), PCPH encapsulating PLGA (PCPH :PLGA mass ratio ¼ 2 : 1) (B), and PCPH encapsulating PLGA (PCPH :PLGA mass ratio ¼ 3 : 1) (C). Scale bar ¼ 25 mm. 36

37 Scanning electron micrograph of polylactic acid microspheres containing phenolphthalein prepared by the solvent evaporation method. Magnification

38 RISET DI FARMASI UNSOED DHADHANG WAHYU KURNIAWAN (2011) 38