BAB I PENDAHULUAN. A. Latar Belakang Penelitian. per oral sangat dipengaruhi banyak faktor, salah satunya berkorelasi dengan

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Penelitian Pemberian obat dengan cara per oral adalah rute yang paling umum dan nyaman digunakan oleh pasien. Namun demikian, ketersediaan hayati obat secara per oral sangat dipengaruhi banyak faktor, salah satunya berkorelasi dengan tingkat permeabilitas obat di sepanjang membran saluran pencernaan (Veber dkk., 2002). Banyak obat memiliki tingkat kelarutan dan/ atau permeabilitas obat yang rendah (Lipinski, 2000; Veber dkk., 2002), salah satunya adalah insulin (Uchiyama dkk., 1999). Tantangan bagi para peneliti untuk mengembangkan obat dengan karakteristik molekul diatas menjadi sediaan obat peroral dengan ketersediaan hayati obat yang relatif tinggi sesuai dengan efek terapi yang diharapkan (Lipinski dkk., 2012). Insulin adalah hormon polipeptida yang digunakan secara injeksi sebagai terapi utama DM (Diabetes Mellitus) tipe 1 dan DM tipe 2 yang apabila dengan obat oral antidiabetes, kadar glukosa darah tetap tidak mampu dikendalikan, serta untuk mencegah terjadinya komplikasi baik makro maupun mikrovaskuler (Moser dkk., 2012; Ohkubo dkk., 1995). Insulin merupakan makromolekul sehingga memiliki permeabilitas rendah dengan jumlah obat terabsorbsi yang sangat kecil karena sifatnya yang tidak stabil, serta mudah terdergradasi oleh berbagai enzim di saluran pencernaan seperti protease (Su dkk., 2012). Berdasarkan pendekatan BCS ( Biopharmaceutical Classification System), insulin dapat dikembangkan menjadi sediaan oral dalam bentuk nanopartikel (Ku, 2008; Steffansen dkk., 1

2 2010). Nanopartikel insulin oral diketahui dapat meningkatkan ketersediaan hayati insulin melalui peningkatan permeabilitas mukosa dan jumlah obat yang terabsorpsi, serta meningkatkan stabilitas insulin di saluran pencernaan (Lopes dkk., 2014; Sarmento dkk., 2007; Su dkk., 2012). Pembuatan nanopartikel dengan teknik gelasi ionik memiliki kemampuan menjerap zat aktif dengan sifat yang lebih luas. Formulasi nanopartikel dengan kitosan sebagai polikation merupakan polimer yang paling banyak digunakan karena bersifat tidak toksik dan memiliki potensi besar dalam penghantaran obat, protein, peptida, DNA (Masotti dan Ortaggi, 2009). Kitosan memiliki sifat yang tidak dimiliki polimer lainnya yaitu meningkatkan transportasi obat pada ruang paraseluler melalui pembukaan tight junction sel, kemampuan untuk meningkatkan stabilitas obat, meningkatkan sifat mukoadesi, memperbaiki dan memperpanjang absorpsi usus terhadap Bovine Serum Albumin (Zhang dkk., 2010). Selain itu, kitosan mampu melindungi insulin dari kerusakan enzim dan ph di saluran pencernaan (Mukhopadhyay dkk., 2012). Kitosan yang akan digunakan dalam penelitian ini adalah kitosan BM sedang karena memiliki ikatan elektrostatik yang lebih kuat dengan DNA yang memungkinkan drug loading dan penjerapan obat yang lebih besar dibandingkan dengan penggunaan kitosan BM rendah (Kiang dkk., 2004; Turan dan Nagata, 2006). Pengujian pelepasan insulin secara in vitro menunjukkan bahwa penggunaan kitosan BM sedang akan memperpanjang dan menurunkan pelepasan insulin dari matriks dibandingkan dengan penggunaan kitosan BM rendah (Xu dan Du, 2003). Pembuatan nanopartikel dengan kombinasi polimer kitosan BM 2

3 sedang dan pektin juga diketahui dapat menghasilkan potensial zeta yang lebih besar daripada dengan kitosan BM rendah sehingga stabilitas sistem dispersi koloid nanopartikel dapat ditingkatkan (Feranisa, 2014; Pertiwi, 2014). Sebagai polimer bermuatan negatif yang sering digunakan adalah pektin karena sifatnya yang mampu mengendalikan pelepasan obat dengan baik di kolon (Bernabé dkk., 2005; Oliveira dkk., 2010). Polielektrolit komplek dari kitosanpektin-gom arab memiliki kemampuan sebagai penghantar obat yang stabil dan terkontrol (Pandey dkk., 2013; Tsai dkk., 2014). Interaksi antara polikation kitosan dengan polianion pektin dengan teknik gelasi ionik akan menghasilkan partikel berukuran nm yang relatif stabil dengan nilai potensial zeta > 30 mv yang baik untuk sistem penghantaran obat protein (Elsayed dkk., 2011; Turan dan Nagata, 2006). Berdasarkan latar belakang di atas, penggunaan kombinasi polimer kitosan BM sedang dan pektin mempunyai potensi besar sebagai matriks yang baik untuk menghasilkan nanopartikel insulin dengan teknik gelasi ionik. Pengembangan insulin dalam bentuk sediaan non-invasive, seperti sediaan per oral sangatlah diperlukan untuk terwujudnya terapi rutin (Moser dkk., 2012). 3

4 B. Rumusan Masalah Penelitian Berdasarkan latar belakang di atas, rumusan masalah dalam penelitian ini adalah sebagai berikut : 1. Apakah penggunaan kombinasi kitosan BM sedang 0,01 0,03(%) dan pektin 0,1 0,2(%) dapat digunakan dalam formulasi nanopartikel insulin? 2. Berapakah konsentrasi kitosan BM sedang dan pektin yang diperlukan untuk menghasilkan formula optimum nanopartikel insulin yang memenuhi karakter nanopartikel berupa efisiensi penjerapan dan potensial zeta? 3. Bagaimanakah profil pelepasan insulin dari matriks kitosan BM sedang dan pektin? C. Keaslian Penelitian Sejauh peneliti ketahui berdasarkan penelusuran pustaka dan literatur, tidak ditemukan adanya penelitian tentang pembuatan nanopartikel insulin oral menggunakan polimer kitosan BM sedang dan pektin. Adapun penelitian terdahulu yang pernah dilakukan berkaitan dengan pembuatan nanopartikel insulin dengan berbagai polimer, diantaranya sebagai berikut : 1. Formulasi nanopartikel insulin dalam bentuk nasal menggunakan polimer kitosan dan tripolyphosphate pentasodium (TPP) (Dyer dkk., 2002); 2. Formulasi nanopartikel insulin menggunakan polimer pektin dan ion kalsium dengan teknik gelasi ionik (Cheng dan Lim, 2004); 3. Formulasi nanopartikel insulin menggunakan polimer kitosan dan poly(γasam glutamat) (Lin dkk., 2007); 4

5 4. Formulasi nanopartikel insulin menggunakan polimer kitosan dan alginat (Sarmento dkk., 2007); 5. Formulasi nanopartikel menggunakan polimer kitosan dan gum arab dengan teknik gelasi ionik (Avadi dkk., 2010); 6. Formulasi sistem penghantaran insulin untuk penggunaan per oral dalam bentuk nanopartikel menggunakan polimer kitosan dan sodium lauril sulfat (Elsayed dkk., 2011); 7. Desain dan karakterisasi nanopartikel insulin sebagai sistem penghantaran obat per oral menggunakan polimer kitosan dan gom arab, dengan penaut silang sodium tripolyphosphate (Na -TPP) dengan teknik gelasi ionik (Mounica dkk., 2012). 8. Optimasi nanopartikel insulin menggunakan polimer kitosan dan Diethylene Triamine Pentaacetic Acid (DTPA) terkonjugasi (Su dkk., 2012); 9. Studi in vitro dan in vivo sediaan nanopartikel insulin dengan polimer Trimethyl Chitosan Chloride (TMC) yang telah dimodifikasi dengan CSKSSDYQC (CSK) (Jin dkk., 2012); 10. Optimasi formulasi dan studi aktivitas in vivo - in vitro nanopartikel insulin untuk aplikasi oral dengan teknik self-assembly menggunakan polimer kitosan (Mukhopadhyay dkk., 2013); 11. Formulasi nanopartikel insulin menggunakan polimer alginat, natrium klorida dan Tween 80 sebagai bahan tambahan dengan teknik gelasi ionik (Wong dan Sumiran, 2014). 5

6 D. Urgensi Penelitian Sistem penghantaran insulin secara peroral belum tersedia dikarenakan stabilitas dan absorbsi insulin yang rendah di saluran cerna. Hasil penelitian ini diharapkan dapat menghasilkan suatu formula nanopartikel insulin dengan teknik gelasi ionik menggunakan polimer kitosan BM sedang dan pektin yang dapat meningkatkan stabilitas dan absorbsi insulin di saluran cerna. Selanjutnya, nanopartikel insulin yang telah diperoleh diharapkan dapat dikembangkan dalam bentuk sediaan peroral. E. Tujuan Penelitian Tujuan dalam penelitian ini adalah sebagai berikut : 1. Formulasi nanopartikel insulin menggunakan polimer kitosan BM sedang 0,01 0,03(%) dan pektin 0,1 0,2(%). 2. Optimasi formula nanopartikel insulin dengan respon efisiensi penjerapan dan potensial zeta. 3. Melakukan studi pelepasan insulin dari matriks kitosan BM sedang dan pektin. 6