PERBANDINGAN MANFAAT ANTIPLATELET KOMBINASI ASPIRIN DAN KLOPIDOGREL DENGAN ASPIRIN TUNGGAL PADA STROKE ISKEMIK

Transkripsi

1 Submitted : 21 Maret 2014 Accepted : 25 Juni 2014 Published : 30 Desember 2014 p-issn : e-issn : Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi PERBANDINGAN MANFAAT ANTIPLATELET KOMBINASI ASPIRIN DAN KLOPIDOGREL DENGAN ASPIRIN TUNGGAL PADA STROKE ISKEMIK COMPARISON OF THE BENEFIT OF ANTIPLATELET OF ASPIRIN-CLOPIDOGREL COMBINATION WITH A SINGLE ASPIRIN IN ISCHEMIC STROKE Rismi Fatoni 1), Abdul Gofir 2), Sugiyanto 1) 1) Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada Yogyakarta 2) SMF RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta ABSTRAK Persentase kejadian stroke berulang dalam 30 hari pertama setelah serangan adalah 3-10% dan risiko terjadi pada 6 bulan pertama yaitu 8,8%. Pemberian terapi antiplatelet pada pasien stroke iskemik dapat mencegah kejadian stroke berulang. Hasil penelitian terkait efektivitas pemberian terapi antiplatelet kombinasi aspirin dan klopidogrel dibandingkan dengan aspirin tunggal berbeda-beda. Penelitian ini termasuk penelitian observasional dengan metode kohort retrospektif yang dilakukan di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Kelompok pertama adalah pasien stroke iskemik yang mendapatkan terapi antiplatelet aspirin tunggal sebanyak 77 subyek. Kelompok kedua adalah pasien stroke iskemik yang mendapatkan terapi antiplatelet kombinasi aspirinklopidogrel sebanyak 70 pasien. Outcome penelitian ini yaitu kejadian stroke berulang dalam kurun waktu 6 bulan setelah kejadian stroke pertama. Data diperoleh dari data sekunder yaitu rekam medik dan follow-up kejadian stroke berulang sebagian dilakukan dengan menghubungi pasien atau keluarga pasien. berulang terjadi pada 8,6% pasien stroke yang mendapatkan terapi antiplatelet kombinasi aspirin-klopidogrel dibandingkan 13,0% pasien pada kelompok yang mendapatkan terapi antiplatelet aspirin tunggal (RR 1,22; 95%CI 0,807 1,850; p=0,391). Kejadian stroke berulang 6 bulan setelah serangan stroke iskemik pertama di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta, antara pasien yang mendapatkan terapi antiplatelet kombinasi aspirin-klopidogrel dan antiplatelet aspirin tunggal tidak berbeda. Kata kunci: stroke iskemik, antiplatelet, kejadian stroke berulang ABSTRACT Percentage incidence of recurrent stroke within the first 30 days after the attack is 3-10% and the risk occurs in the first 6 months is 8.8%. Antiplatelet therapy in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke. Differences in the results of previous studies related to the effectiveness of antiplatelet therapy of aspirin-clopidogrel combination compared to single antiplatelet therapy of aspirin in preventing recurrent stroke events. This research includes an observational cohort study conducted at RSUP Dr. Sardjito. The first group of ischemic stroke patients who received single antiplatelet therapy of aspirin (77 patients). The second group of ischemic stroke patients who received combination antiplatelet therapy of aspirin-clopidogrel (70 patients). Outcome of this study was the incidence of recurrent stroke within 6 months after the first stroke. Data obtained from secondary data, medical records and follow-up the incidence of recurrent stroke partly carried by contacting the patient or the patient's family. Recurrent stroke occurred in 8.6% of stroke patients who received combination antiplatelet therapy of aspirin-clopidogrel compared with 13.0% of patients in the group receiving a single antiplatelet therapy of aspirin (RR 1.22, 95% CI to 1.850, p = 0.391). Incidence of recurrent stroke 6 months after first ischemic stroke at RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta, among patients receiving combination antiplatelet therapy of aspirin-clopidogrel and aspirin antiplatelet single is no different. Keywords: ischemic stroke, antiplatelet, the incidence of recurrent stroke PENDAHULUAN Data di Indonesia menunjukkan peningkatan kasus stroke. Angka kematian akibat stroke cenderung meningkat berdasarkan usia yaitu Korespondensi: Rismi Fatoni Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Jl. Sekip Utara, Bulaksumur, Yogyakarta. pada usia tahun sebesar 15,9%, pada usia tahun sebesar 26,8%, dan pada usia > 65 tahun sebesar 23,5% (Nufus, 2012). Sekitar 85% dari semua stroke disebabkan stroke iskemik (Gofir, 2009). Perjalanan penyakit stroke berbeda-beda. Pasien yang dapat bertahan hidup beberapa mengalami stroke berulang (Siswanto, 2005). Persentase kejadian stroke berulang dalam 30 hari pertama setelah serangan stroke adalah 3-10% dan risiko pada 6 bulan pertama yaitu 8,8% (Harkey,1998; National 257

2 Volume 4 Nomor 4 Desember 2014 Association, 2010). Antiplatelet diindikasikan pada semua penderita yang baru pertama kali menderita TIA (Transient ischemic attack) dan stroke iskemik untuk mengurangi risiko kejadian stroke berulang (Sacco et al., 2006). Penggunaan obat antiplatelet dapat mengurangi risiko relatif stroke, infark miokard, dan kematian sebanyak 22% (Furie et al., 2011) Berbagai penelitian tentang efektivitas pemberian antiplatelet sebagai terapi pencegahan stroke berulang telah dilakukan, antara lain penelitian CHARISMA (clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events) yang menunjukkan kombinasi aspirin dan klopidogrel tidak lebih efektif daripada aspirin dalam menurunkan kejadian stroke, infark miokard atau kematian karena penyakit kardiovaskular (Bhatt et al., 2006). Penelitian CHANCE (clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischaemic attack) yang dilakukan di Cina menunjukkan bahwa pemberian kombinasi aspirinklopidogrel lebih efektif dalam mencegah stroke berulang dibandingkan dengan aspirin tunggal (8,2% vs 11,7%), namun tidak meningkatkan risiko pendarahan (Wang et al., 2013). Hasil penelitian antiplatelet treatment for prevention of cerebrovascular event in patient with vascular disease a systematic review and meta analysis menunjukkan kombinasi terapi aspirin dan klopidogrel efektif menurunkan risiko stroke iskemik dibandingkan aspirin tunggal sebesar 20% (Gouya et al., 2014). METODE Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan metode kohort retrospektif yang menggunakan data sekunder dengan penelusuran terhadap data rekam medis pasien stroke menunjukkan bahwa sebagian besar pasien stroke tidak obesitas (89,6% pada kelompok aspirin dan 91,4% subyek pada kelompok kombinasi aspirin-klopidogrel). Sebagian besar pasien tidak kontrol/berobat secara teratur yaitu 85,7% pada kelompok aspirin dan 80% pada memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. subyek kelompok kombinasi aspirinklopidogrel. Tingginya pasien yang tidak melakukan kontrol secara teratur dapat terjadi karena berbagai macam faktor, antara lain karena pasien melakukan kontrol di rumah sakit lain.di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Kelompok pertama adalah pasien stroke iskemik yang mendapatkan terapi antiplatelet aspirin tunggal yang dibandingkan kelompok kedua yaitu pasien stroke iskemik yang mendapatkan antiplatelet kombinasi aspirin-klopidogrel. Seluruh pasien yang memenuhi kriteria dimasukkan sebagai subyek penelitian tanpa dilakukan matching. Kejadian stroke berulang diamati setelah 6 bulan dari serangan pertama stroke iskemik dari data rekam medis pasien atau dengan menghubungi pasien atau keluarga pasien jika pasien tidak kontrol rutin dan tidak dirawat di rumah sakit lagi karena stroke. Variabel penelitian terdiri dari variabel bebas: obat antiplatelet (kombinasi aspirin-klopidogrel dan aspirin tunggal), variabel terikat: kejadian stroke berulang 6 bulan setelah serangan pertama stroke iskemik dan variabel perancu : umur, jenis kelamin, kebiasaan merokok, obesitas, penyakit penyerta (hipertensi, diabetes melitus, gangguan jantung, dislipidemia), terapi farmakologi lain (antikoagulan, antihipertensi, antihiperlipid, obat antidiabetik baik oral atau insulin), dan keteraturan berobat. Untuk melihat hubungan antara variabel bebas dengan variabel terikat, maupun variabel perancu sebagai faktor resiko dengan variabel terikat, dianalisis dengan analisis bivariat menggunakan uji Chi-square dan uji alternatifnya yaitu uji Fisher. HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Dasar Subyek Data karakteristik pasien tersaji pada Tabel I. Karakteristik dasar subyek penelitian diperoleh melalui analisis deskriptif dan Chisquare test dan uji alternatifnya yaitu uji Fisher dengan memasukkan 147 pasien yang Hasil analisis deskriptif memperlihatkan 258

3 Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi bahwa karakteristik berdasarkan umur yang paling banyak berumur lebih dari 70 tahun (29,9% pada kelompok aspirin dan 34,3% pada kelompok kombinasi aspirinklopidogrel) dan proporsi laki-laki lebih besar pada kedua kelompok (62,3% dan 64,3%). Karakteristik kebiasaan merokok pada kedua kelompok lebih besar pada kelompok tidak merokok yaitu 61,0% kelompok aspirin dan 47,1% kelompok kombinasi aspirin-klopidogrel. Persentase subyek yang hipertensi pada kedua kelompok yaitu 84,4% pada kelompok aspirin dan 92,9% pada kelompok kombinasi. Subyek dengan diabetes melitus lebih banyak di kelompok kombinasi dibandingkan dengan kelompok aspirin tunggal (41,4% dan 23,4%). Karakteristik pasien dislipidemia pada kelompok aspirin 47 dari 77 subyek dan pada kelompok kombinasi aspirin-klopidogrel 49 dari 70 subyek. Subyek dengan gangguan fungsi jantung pada kelompok kombinasi aspirinklopidogrel lebih banyak dibandingkan pada kelompok aspirin ( 61,3% dan 29,9%). Secara umum karakteristik pada kelompok aspirin dan kelompok kombinasi aspirinklopidogrel tidak jauh berbeda. Merokok, diabetes melitus, penggunaan terapi antidiabetik, dan gangguan fungsi jantung merupakan karakteristik yang berbeda bermakna secara statistik antara kedua kelompok. Kejadian Berulang Pada Pasien Iskemik yang Mendapatkan Antiplatelet Aspirin Tunggal dan Kombinasi Aspirin-Klopidogrel di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Kejadian stroke berulang pada kelompok aspirin lebih banyak daripada pada kelompok kombinasi aspirinklopidogrel yaitu 13% dan 8,6%. Namun, secara statistik hasil tersebut tidak berbeda signifikan (RR 1,22, 95%CI 0,807-1,850, p=0,391) seperti yang terdapat pada Tabel II. Penelitian CHARISMA dilakukan dengan mengacak pasien dengan penyakit kardiovaskuler atau memiliki faktor risiko kardiovaskuler yang banyak untuk mendapatkan terapi kombinasi aspirinklopidogrel dan terapi aspirin tunggal. Angka kejadian stroke 1,9% pada kelompok kombinasi aspirin-klopidogrel dan 2,4% pada kelompok aspirin tunggal (RR 0,79; 95%CI 0,64 0,98; p=0,03) (Bhatt, et al., 2006). Hasil penelitian ini tidak sesuai dengan hipotesis. Subyek penelitian yang berbeda dimungkinkan menjadi penyebab perbedaan hasil yang didapat. Subyek penelitian ini yaitu pasien stroke iskemik baru terdiagnosis dengan menggunakan metode kohort retrospektif. Terjadinya stroke berulang dipengaruhi oleh banyak faktor, tidak hanya dipengaruhi oleh pemberian terapi antiplatelet. Oleh karena itu, peneliti juga melakukan analisis variabel perancu sebagai faktor risiko stroke berulang pada kedua kelompok penelitian. Durasi atau lamanya pemberian terapi antiplatelet merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi terjadinya stroke berulang. Namun, pada penelitian ini durasi pemberian antiplatelet tidak dianalisis karena keterbatasan peneliti dan data yang diperoleh. Hal ini kemungkinan mempengaruhi hasil penelitian yang berbeda dengan hipotesis. Pengaruh variabel perancu terhadap kejadian stroke berulang dapat dilihat pada Tabel III dan Tabel IV. Untuk mengetahui pengaruh variabel perancu terhadap kejadian stroke berulang dilakukan uji chi-square untuk menunjukkan besarnya risiko. Besarnya pengaruh dinyatakan dengan besar risiko yaitu risiko relatif (RR) untuk analisis bivariat. Nilai RR>1 dan rentang kepercayaan tidak mencakup angka 1, berarti variabel tersebut dianggap sebagai faktor risiko. Batas kemaknaan adalah apabila p 0,05 dengan 95% interval kepercayaan. Variabel perancu yang merupakan faktor risiko stroke berulang pada kelompok aspirin adalah obesitas, keteraturan berobat dan penggunaan terapi antikoagulan (RR>1 dan rentang kepercayaan tidak mencakup angka 1). Namun, hanya keteraturan berobat yang secara statistik bermakna antara kelompok stroke berulang dengan kelompok yang tidak mengalami stroke berulang (RR 9,00; 95%CI 3,019 26,831; p<0,001). Karakteristik subyek yang secara statistik 259

4 Volume 4 Nomor 4 Desember 2014 mempengaruhi kejadian stroke berulang adalah keteraturan berobat pada kelompok pasien yang mendapatkan aspirin tunggal (RR 9,00, 95%CI 3,019 26,831, p<0,001). Obesitas merupakan satu-satunya variabel perancu yang menjadi faktor risiko stroke berulang pada kelompok pasien yang mendapatkan terapi antiplatelet kombinasi aspirin-klopidogrel. Akan tetapi, variabel ini tidak berbeda bermakna secara statistik (p>1,000) 260

5 Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi Tabel III. Pengaruh Variabel Perancu terhadap Kejadian Berulang pada Kelompok Aspirin Tunggal Aspirin tidak berulang Berulang ( n=10) ( n=67) Umur 70 8(80,0%) 46(68,7%) (tahun) >70 2(20,0%) 21(31,3%) p RR 95% CI 0,714 1,704 0,391 7,414 Jenis Kelamin Laki-laki 4(40,0%) 44(65,7%) 0,164 0,403 0,124 1,308 Perempuan 6(60,0%) 23(34,3%) Perokok 3(30,0%) 24(35,8%) Merokok Bukan 7(70,0%) 43(64,2%) 1,000 0,319 0,039 2,581 perokok IMT (kg/m (0%) 8 (11,9%) ) < 30 10(100%) 59(88,1%) 0,587 1,169 1,061 1,289 Teratur 6(60,0%) 5 (7,5%) Keteraturan Tidak 4(40,0%) 62(92,5%) 0,000 9,000 3,019 26,831 Berobat Teratur Hipertensi Ya 10(100%) 55(82,1%) 0,347 0,846 0,763 0,939 Tidak 0 (0%) 12(17,9%) Diabetes Ya 4(40,0%) 14(20,9%) 0,231 2,185 0,692 6,900 melitus Tidak 6(60,0%) 53(79,1%) Dislipidemia Ya 5(50,0%) 42(62,7%) 0,499 0,638 0,202 2,020 Tidak 5(50,0%) 25(37,3%) Gangguan Ya 4(40,0%) 19(28,4%) fungsi 6(60,0%) 48(71,6%) 0,474 1,565 0,487 5,029 Tidak jantung Penggunaan Ya 0(0%) 6 (9,0%) Antikoagulan Tidak 10(100%) 61(91,0%) 1,000 1,164 1,059 1,279 Penggunaan Ya 9(90,0%) 58(86,6%) 1,000 1,343 0,190 9,500 Antihipertensi Tidak 1(10,0%) 9 (13,4%) Penggunaan Ya 5(50,0%) 45(67,2%) 0,308 0,540 0,171 1,702 Antihiperlipid Tidak 5(50,0%) 22(32,8%) Penggunaan Ya 3(30,0%) 12(17,9%) 0,399 1,771 0,518 6,056 Antidiabetik Tidak 7(70,0%) 55(82,1%) 261

6 Volume 4 Nomor 4 Desember 2014 Tabel IV. Pengaruh Variabel Perancu terhadap Kejadian Berulang pada Kelompok Kombinasi Aspirin-Klopidogrel Aspirin-Klopidogrel tidak p RR 95% CI berulang Berulang ( n=6) ( n=64) Umur 70 4(66,7%) 42(65,6%) 1,000 1,043 0,206 5,294 (tahun) >70 2(33,3%) 22(34,4%) Jenis Kelamin Laki-laki 3(50,0%) 42(65,6%) 0,659 0,556 0,121 2,550 Perempuan 3(50,0%) 22(34,3%) Perokok 1(16,7%) 26(40,6%) Merokok Bukan 5(83,3%) 38(59,4%) 0,394 0,319 0,039 2,581 perokok IMT (kg/m (0%) 6 (9,4%) ) < 30 6(100%) 58(90,6%) 1,000 1,103 1,020 1,194 Teratur 2(33,3%) 12(18,8%) Keteraturan Tidak 4(66,7%) 52(81,2%) 0,592 2,000 0,407 9,838 Berobat Teratur Hipertensi Ya 6(100%) 59(92,2%) 1,000 0,908 0,840 0,981 Tidak 0 (0%) 5 (7,8%) Diabetes Ya 2(33,3%) 27(42,2%) 1,000 0,707 0,139 3,606 melitus Tidak 4(66,7%) 37(57,8%) Dislipidemia Ya 5(83,3%) 44(68,8%) 0,661 2,143 0,266 17,243 Tidak 1(16,7%) 20(31,2%) Gangguan Ya 4(66,7%) 39(60,9%) fungsi 2(33,3%) 25(39,1%) 1,000 1,256 0,247 6,395 jantung Tidak Penggunaan Ya 1(16,7%) 8 (12,5%) Antikoagulan Tidak 5(83,3%) 56(87,5%) 0,577 1,356 0,178 10,319 Penggunaan Ya 6(100%) 61(95,3%) 1,000 0,910 0,845 0,981 Antihipertensi Tidak 0 (0%) 3 (4,7%) Penggunaan Ya 5(83,3%) 48(75,0%) Antihiperlipid Penggunaan Tidak Ya 1(16,7%) 16(25,0%) 2(33,3%) 24(37,5%) 1,000 1,604 0,201 12,791 Antidiabetik Tidak 4(66,7%) 40(62,5%) 1,000 0,846 0,166 4,304 KESIMPULAN Kejadian stroke berulang 6 bulan setelah serangan stroke iskemik pertama antara pasien yang mendapatkan terapi antiplatelet kombinasi aspirin-klopidogrel dan antiplatelet aspirin tunggal tidak berbeda. DAFTAR PUSTAKA Bhatt, D.L., Fox, K.A.A., Hacke, W., Berger, P.B., Black, H.R., Boden, W.E., et al., Clopidogrel and Aspirin Versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events, The New England journal of medicine, 354: Furie, K.L., Kasner, S.E., Adams, R.J., Albers, G.W., Bush, R.L., Fagan, S.C., et al., Guidelines for the Prevention of in Patients With or Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Association., 42: Gofir, A., 2009, Manajemen Evidence Based Medicine, Pustaka Cendekia Press, Yogyakarta. Gouya, G., Arrich, J., Wolzt, M., Huber, K., Verheugt, F.W.A., Gurbel, P.A., et al., Antiplatelet Treatment for Prevention of Cerebrovascular Events in Patients with Vascular Diseases A Systematic Review and 262

7 Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi Meta-Analysis., 45: Hankey, G.J., Jamrozik, K., Broadhurst, R.J., Forbes, S., Burvill, P.W., Anderson, C.S., et al., Long-term risk of first recurrent stroke in the Perth Community Study. ; a journal of cerebral circulation, 29: National Association, HOPE: A Recovery Guide.. Nufus, H., 2012, Peran Sitikolin untuk Tata Laksana Iskemik Akut, Medika Jurnal Kedokteran Indonesia, XXXVIII. Sacco, R.L., Adams, R., Albers, G., Alberts, M.J., Benavente, O., Furie, K., et al., Guidelines for Prevention of in Patients with Ischemic or Transient Ischemic Attack A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Association Council on : Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline,, 37: Siswanto, Y., 2005, Beberapa Faktor Risiko yang Mempengaruhi Kejadian Berulang: Studi Kasus di RS. Dr. Kariadi Semarang, Tesis, Universitas Diponegoro, Semarang. Wang, Y., Wang, Y., Zhao, X., Liu, L., Wang, D., Wang, C., et al., 2013, Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor or Transient Ischemic Attack. New England Journal of Medicine, 369: