BAB IV Biokimia Neurosciens

Transkripsi

1 BAB IV Biokimia Neurosciens pg. 111

2 Sawar darah otak (Blood brain barrier) A. SUSUNAN SARAF Suatu sistem dari sel endotel kapiler yang melindungi otak terhadap kerusakan akibat bahan atau senyawa tertentu yang ikut dalam sirkulasi darah, saat darah membawa makanan atau bahan-bahan tertentu yang dibutuhkan otak. Tidak seperti di daerah kapiler, dimana pertukaran bahan atau substansi tertentu sangat mudah, maka di otak, pertukaran bahan untuk keluar masuk sel sangat dibatasi. Fungsi Sawar darah otak Menjaga homeostasis millieu jaringan saraf. Mencegah berbagai molekul kimia dari sirkulasi darah untuk memasukki jaringan otak yang dapat menyebabkan gangguan pd jaringan ini serta membatasi bahan-bahan kimia yang diperlukan untuk meninggalkan jaringan otak. Beberapa neurotransmitter tidak dapat melewati sawar darah otak yaitu serotonin, epinefrin, norepinefrin, dopamin, GABA dan histamin. Sedangkan glutamat, dapat mudah masuk secara aktif ke dalam jaringan otat. Transpor di sawar darah otak Ada 4 mekanisme dasar suatu molekul terlarut menyeberangi membaran 1. Difusi sederhana 2. Difusi fasilitasi (mengunakan endositosis) 3. Difusi sederhana melalui kanal 4. Difusi melalui pompa aktif Gambar 4.1 Mekanisme transporter membran Komponen dalam darah tidak dapat masuk ke jaringan otak secara bebas. Mereka harus melalui sel-sel endotel, basement membrane dan sel-sel astrosit serta menggunakan carrier yang berupa transporter diferensial yang spesifik agar dapat sampai ke jaringan otak. Untuk molekul yang sangat lipofilik, sawar otak ini dapat ditembus tanpa memerlukan carrier. Oksigen dan CO2 dapat melalui sawar otak melalui difusi pasif. pg. 112

3 Glukosa yang merupakan bahan bakar terpenting di otak, diangkut ke jaringan otak melalui transporter fasilitasi menggunakan GLUT 1 transporter. Pada neuron, juga ditemukan GLUT 3 transporter dan pada sel-sel astrosit GLUT yang utama adalah GLUT 1. Untuk asam monokarboksida (laktat, asetoasetat, beta hidroksibutirat) diangkut oleh transporter khusus dan berjalan lebih lambat daripada transporter glukosa. Pada keadaan puasa > 48 jam, badan keton (keton bodies) merupakan bahan bakar terpenting di otak, baik pada orang dewasa maupun pada neonatus yang dikarenakan oleh cadangan karbohidrat yang sudah habis. Asam amino berukuran besar seperti fenilalanin, leusin, tirosin, isoleusin, valin, triptofan, metionin dan histidin dapat dengan cepat masuk ke SSP melalui transporter khusus untuk asam amino. Asam amino kecil seperti alanain, glisin, prolin dan GABA, pemasukkannya sangat dibatasi karena influksnya dapat mempengaruhi kadar neurotransmiter dari asam amino jenis ini. Jenis asam-asam amino ini dapat dibuat di jaringan otak. Beberapa protein seperti insulin, tranferin dan IGH dapat masuk ke jaringan otak melalui mekanisme yang disebut receptor mediated endocytosis. Secara absolut, jaringan otak sangat tergantung pada suplai glukosa dan oksigen. Kira-kira 20 % kebutuhan total oksigen oleh tubuh, digunakan oleh jaringan otak Neuron Neuron merupakan sel saraf yang dapat menghantarkan rangsangan. Berperan dalam menyalurkan/transmisi informasi yaitu komunikasi antar sel. Ditemukan di otak dan jaringan saraf serta saling berhubungan satu dengan lain. Neuron yang satu berhubungan dengan neuron atau sel lainnya melalui celah sinaps. Bagian dari neuron yaitu dendrite, badan sel dan axon. Gambar 4.2 Struktur Neuron pg. 113

4 Sinaps merupakan daerah tertentu dari neuron dalam menerima atau menyalurkan informasi berupa sinyal dari atau ke neuro/sel berikutnya (daerah antara prasinaps dan sinaps yang menyalurkan impuls). Badan neuron mengandung inti sel dan lisosom, sehingga dapat melakukan sintesis protein dan komponen membran sel, emikian pula pada dendrite. Akson dan terminal akson tidak dapat mensintesis protein dan komponen plasma membran karena tidak mempunyai perangkat ribosom. Neuron merupakan sel yang berdiferensiasi secara khusus dan tidak mempunyai kemampuan memperbaiki diri (khususnya neuron di SSP, sedang di saraf tepi (serat saraf tepi) dapat beregenerasi dengan baik). Bila suatu neuron mengalami kerusakan yang parah, maka akan terjadi proses apoptosis. Satu neuron dapat menerima sinyal dari berbagai macam sumber dan mengintergrasikannya. Neuron menyalurkan sinyal berupa potensial listrik sepanjang membrannya. Bila sinyal sampai ke presinaps, maka sinaps akan melepaskan (secara eksositosis) suatu neurotransmiter yang tersimpan dalam vesikel, dan bergerak melalui celah sinaps ke reseptor khas pada pasca sinaps. Akson Gambar 4.3 Mekanisme presinaps Protein dan komponen membran yang diperlukan untuk pembaharuan akson dan terminal saraf, disintesis di badan sel. Protein tersebut ditranspor melalui mikrotubul akson ke terminal saraf dan kemudian diinsersikan ke dalam membran plasma maupun organel lain di terminal saraf. Melalui mikrotubuli, bagian membran yg rusak dibawa ke badan sel untuk didegradasi oleh enzim lisosom. pg. 114

5 Akson merupakan penyalur impuls listrik yang disebut potensial aksi dan bergerak menjauhi badan sel ke terminal saraf/sinaps. Di dalam terminal neuron / ujung akson/presinaps, terdapat vesikel atau endosom yang menyimpan neurotransmiter. Peran vesikel adalah melindungi neurotransmiter dari degradasi enzim spt MAO (monoamin oksidase) yang dapat merusak neurotransmiter serotonin. Vesikel juga berperan dalam membawa neurotransmiter dan dikeluarkan ke celah sinaps.bila terdapat potensial aksi, maka vesikel yang mengandung neurotransmiter akan bergabung dengan membran presinaps/prasinaps dan membebaskan isinya ke dalam celah sinaps. Neurotransmiter tersebut akan berdifusi dengan reseptor pasca sinaps sehingga interaksinya akan menimbulkan perubahan kimia.adanya transduksi sinyal pada pasca sinaps akan menimbulkan potensial aksi baru, maka neuron itu akan membentuk suatu protein khusus atau mengalami depolarisasi yang akan meneruskan sinyal listrik selanjutnya pada neuron berikutnya. Dendrit Gambar 4.4 Mekanisme pascasinaps Suatu neuron, dapat mempunyai lebih dari satu dendrit (neuron unipolar atau multipolar). Fungsinya menyalurkan impuls sinyal dari terminal akson ke neuron atau sel lainnya, mengubah sinyal kimia yang timbul pada terminal akson menjadi sinyal listrik yang akan ditransmisikan ke badan sel berikutnya. Transmisi impuls saraf sel neuron Membran permukaan sel neuron selalu dalam keadaan asimetris voltase listrik, baik di dalam maupun di luar sel. Keadaan ini yang menyebabkan membran itu mudah mengalirkan arus listrik. Bila ada suatu sinyal kimia yg diperantarai oleh suatu reseptor membran sinaps, maka saluran kanal ion akan terbuka dan menyebabkan influks ion Na atau Ca ke dalam sel pg. 115

6 yang disertai effluks dari ion K keluar sel. Perubahan ini akan menimbulkan perbedaan tegangan antara bgn luar dan dalam membran karena depolarisasi dan perbedaan ini akan menjalar sebagai impuls saraf sepanjang membran akson. Gambar 4.5 Transpor ion Selubung mielin (terbentuk dari fosfolipid, kolesterol, glikosfingolipid dan beberapa protein hidrofobik) bertindak sebagai isolator yang impermiabel thdp ion dan air, shg penjalaran impuls tjd lbh cepat. Bgn yg mengalami depolarisasi akan dengan cepat kembali kekondisi gradien semula karena adanya pompa Na-K-ATPase Ranvier Node Celah antara segmen yang berselubung mielin sepanjang akson dan merupakan penghubung dengan sel neuroglia. Nodus ini berperan sebagai pintu masuk atau keluar ion natrium yang terdapat disepanjang selubung myelin. Berperan juga sebagai penghubung antara sel-sel neuroglia dengan neuron. Pada sel Schwan (oligodendrit), bgn akson dari neuron yg ditutupi selubung mielin, akan menyalurkan implus saraf lebih cepat. Proses keluar masuknya ion untuk menghasilkan depolarisasi membran hanya terjadi pada bagian akson yang tidak mengandung selaput mielin (ranvier node). Pada penyakit tertentu seperti sindroma Guillain Barre, terjadi demielinisasi dan terganggunya penyaluran impuls saraf. Potensial aksipotensial aksi Merupakan perubahan pulsatif yang terjadi tiba-tiba dan menjalar sepanjang membran plasma (lebih dijelaskan dalan neurofisiologi). Perpindahan potensial aksi sepanjang perjalanan, berlangsung sangat cepat kurang lebih 100 m/dl. Potensial aksi dibangun oleh suatu protein membran yang merupakan kanal ion yang dapat membuka dan menutup, sehingga terjadi perpindahan ion K dan Na melalui kanal itu. pg. 116

7 Potensial membran yang timbul pada sel saraf sangat tergantung pada gradien ion Na dan K yang dibangkitkan dan dipertahankan oleh pompa Na-K-ATPase. ATP tidak secara langsung mempengaruhi potensial aksi. Tanpa ATP, potensial aksi masih dapat berlangsung (spt adanya hambatan sintesis ATP oleh uncouple DNP), karena pergerakan ion setiap dibangkitkan sinyal listrik hanya memerlukan sebagian kecil ion Na dan K. Kanal ion Sebagian besar neurotransmiter (Ach, GABA) berperan dalam mengatur aliran ion melalui kanal ion pada membran, sehingga menyebabkan terjadinya depolarisasi atau hiperpolarisasi membrane. Na, K, Ca dan Cl merupakan ion-ion yang keluar masuk sel melalui proses kanal ion ( ligand gated ion channels atau voltage gated ion channels ). Sinaps Sinaps merupakan tempat khusus dimana neuron itu berkomunikasi dengan neuron/sel lainnya, menyalurkan sinyal ke satu arah. Ada tipe sinaps transmisi terdiri atas sinaps kimia dan Sinaps listrik/elektrik. Sinaps adalah suatu daerah kontak dimana informasi neuron ditransfer ke sel lain. Struktur dan fungsi sinaps adalah sangat sederhana, dan berperan dalam memindahkan ion-ion (molekul bermuatan) dari satu sel ke sel lain.sinaps elektrik terjadi di area khusus yang dikenal dengan gap junction (celah gabungan).pori yang dibentuk oleh celah ini akan mengalirkan ion-ion dari satu sel ke sel lain dan ukurannya lebih besar dari kanal ion. Gap junction, kanal yang berlekatan dan berada di tempat atau situs berperan menghubungkan membran dari dua sel yang letaknya sangat berdekatan (3 nm). Celah sempit ini dibentuk dari sekelompok protein khusus yaitu connexin yang bergabung dalam 6 connexin. Membentuk satu kanal ini dikenal dengan connexon. Connexon membran sel 1 akan berlekatan dengan connexon membran sel 2 membentuk kanal gap junction. Kanal ini akan mengalirkan ion-ion dan molekul kecil dari sitoplasma sel 1 ke sitoplasma sel 2. Karena ion-ion dapat bergerak dari satu sel ke sel lain melalui kanal-kanal ini sehingga satu sel dan sel lain, jumlah ionnya seimbang, maka berperan dalam membantu sinkronisasi aktivitas dari suatu kelompok neuron ( jadi depolarisasi dan hiperpolarisasi dapat tersebar dari satu neuron ke neuron lain secara seketika). Gambar 4.5 Gap Juntion pg. 117

8 Connexon seperti kanal lainnya, dapat terbuka dan tertutup. Yang mempengaruhi peristiwa ini adalah ph, konsentrasi Ca 2+ dan voltase atau muatan yang menyeberangi celah ini. Selain faktor di atas, adanya kerjasama atau networking dari neuron-neuron juga. mempengaruhi buka-tutupnya celah ini, seperti neurotransmiter dopamin yang dilepaskan untuk respon cahaya di retina, akan mempengaruhi berbagai mekanisme sehingga terjadi fosforilasi connexin dan mengakibatkan connexon akan menutup. Sinaps kimia Pada sistem saraf matang manusia, sinaps transmisi yang banyak ditemukan adalah sinaps kimia. Elemen dasar yang menjadi metoda dalam sinaps kimia dalam sistem saraf adalah presinaps dan postsinap yang keduanya dipisahkan dan saling berseberangan satu dengan lain oleh celah setebal 10 nm.depolarisasi presinaps akan menyebabkan pelepasan neurotransmiter, berdifusi menyeberangi celah sinaps dan melekat di molekul neurotransmiter di membran postsinaps, dan memberikan respon langsung maupun tidak langsung, berupa perubahan permeabilitas ion di membran postsinaps. Terminal akson dari sel sinaps mengandung vesikel-vesikel yang berisi neurotransmiter (Ach atau epinefrin), sedangkan sel pasca sinaps dapat berupa dendrit atau badan suatu neuron, sel otot atau sel kelenjar endokrin. Bila suatu potensial mencapai terminal akson sel presinaps, maka vesikel akan berdifusi ke membran plasma, kemudian membebaskan isinya ke celah sinaps dan selanjutnya terikat pada reseptor membran sel pasca sinaps. Fungsi dan struktur dasar Transmisi pada sinaps kimia, akan melibatkan 5 faktor penting antara lain : 1. Sintesis neurotransmiter pada terminal presinaps atau dalam badan sel saraf. 2. Pemekatan dan pengepakan molekul neurotransmiter untuk dipersiapkan sebelum dilepaskan 3. Pelepasan neurotransmiter ke celah sinaps 4. Pengikatan neurotransmiter di reseptor neurotransmiter postsinaps, dan memicu banyak efek di bagian akhir postsinaps. 5. Penghentian ataupun penghancuran aksi dari neurotransmiter, mempersiapkan sinaps berikutnya untuk melepaskan transmiter. Interaksi neurotransmiter-reseptor akan menyebabkan perubahan permeabilitas ion pada membrane yang mengubah potensial listrik membran menjadi potensial aksi, dan bila sel prasinaps merupakan sel otot pada kontraksi otot. Sinaps kimia dapat menghasilkan amplifikasi sinyal. Sinaps kimia juga dapat menyebabkan inhibisi (hambatan) (GABA/glisin) atau ekstasi (perluasan)(ach, glutamat (reseptor NMDA dan non NMDA serta serotonin)) dengan membangkitkan /membuka kanal ion Na atau menghambat /membuka kanal ion K atau Cl terhadap timbulnya potensial aksi pada membran pasca sinaps. pg. 118

9 Tabel 4.1 Neurotransmiter Asetilkolin Asam amino Glutamat GABA (asam gama amino butirat) Glisin Senyawa amin Katekolamin Dopamin Nonepinefrin Epinefrin Serotonin Histamin Tabel 4.5 Reseptor neurotransmitter Neurotransmiter Tipe reseptor Agonis Antagonis Astilkolin Reseptor nikotinik dan muskarinik Nikotinik dan muskarinik Kurare dan atropin Norepinefrin dan reseptor Fenilefrin dan isoprotenol Fenoksibenzinamin dan propranolol Glutamat (Glu) AMPA dan NMPA AMPA dan NMPA CNQX dan AP5 GABA GABA A dan GABA B Muskimol dan baklofen Bikukulin dan faklofen ATP P 2X dan tipe A ATP dan adenosin Suramin dan kafein Akhir dari sinyal kimia yaitu terdapat enzim-enzim yang dapat memecah neurotransmiter pada jalinan fibrosa sel pasca sinaps (lamina basalis). Asetilkolin sebagai neurotransmiter akan dipecah oleh enzim asetilkolinesterase menjadi asetat dan kolin. Enzim ini dapat dihambat oleh suatu senyawa organofosfat. pg. 119

10 Gambar 4.6 Mekanisme aktivitas neurotransmitter asetilkolin Neurotransmiter yang telah terpecah dapat berdifusi kembali ke sel prasinaps dan diolah kembali menjadi neurotransmiter lengkap. Pada keadaan tertentu, neuron pascasinaps dapat mengirimkan sinyal ke sel prasinaps (sel retrograd). Sinyal tersebut dapat berupa NO (nitrit oksida) atau peptida khusus. Penyaluran impuls retrograd ini diketahui mempunyai peran dalam proses pembelajaran oleh organisme tersebut. Mekanisme pembersihan neurotransmitter Setelah neurotransmiter dan neuropeptida berikatan dengan reseptor, harus segera dibersihkan. Beberapa neurotransmiter dan neuropeptida dapat berdifusi sederhana keluar dari celah sinaps untuk digunakan lagi maupun didegradasi. Asetilkolin akan dipecah, oleh enzim asetilkolin esterase menjadi asetat dan kolin. Kolin akan dibawa ke presinaps untuk membentuk asetilkolin baru. Gambar 4.7 Mekanisme pembersihan neurotransmiter pg. 120

11 Neurotransmiter Asetilkolin (ACh) Asetilkolin disintesis dari penggabungan kolin dan asetil-koa dengan dikatalis oleh enzim kolin asetiltransferase. Neuron yang mensintesis dan melepaskan ACh merupakan neuron yang kolinergik. Ketika potensial aksi mencapai terminal prasinaps, maka akan mengijinkan ion Ca masuk melalui voltage-gated calcium channel. Masuknya ion Ca akan menyebabkan eksositosis vesikel prasinaps yang mengandung Ach dan melepaskan Ach ke daerah celah sinaps. Setelah dilepaskan, Ach harus segera dihidrolisis oleh enzim asetilkolinesterase. GABA GABA merupakan derivat asam amino g-aminobutirat atau 4- aminobutirat, merupakan inhibitor pada saat transmisi (penyaluran) presinaps di sistem saraf pusat dan retina. GABA dibentuk dari dekarboksilasi glutamat oleh ensim glutamat dekarboksilase (GAD). GABA di daur ulang pada CNS melalui reaksi yang dikenal sebagai GABA shunt dalam sel glial dan diubah menjadi glutamin. Neuron yang menghasilkan GABA dikenal sebagai GABAergik serta mempunyai 2 reseptor yaitu GABA - A yang mempengaruhi kanal Cl dan GABA - B yang mempengaruhi kanal K. Gambar 4.8 Mekanisme sintesis GABA pg. 121

12 Glutamat Glutamat disintesis pada siklus intermediat asam sitrat dari -ketoglutarat. Terdapat 2 jalur pada sintesis ini yaitu melalui bantuan enzim glutamat dehidrogenase yang mereduksi ketoglutarat menjadi glutamat dengan penambahan gugus amonia. Amonia diperoleh dari degradasi asam amino maupun neurotransmiter ataupun dari amonia bebas yang berdifusi melewati blood-brain barrier. Glutamat disintesis dari glutamin oleh bantuan enzim glutaminase. Glutamin banyak di sel glial. Glutamat disimpan dalam vesikel dan pelepasannya tergantung pada Ca 2+. Katekolamin Ada 2 jenis katekolamin yaitu norepinefrin dan dopamin, yang berperan sebagai neuromodulator di CNS dan hormon di aliran darah. Katekolamin disintesis dari asam amino tirosin. Sintesis norepinefrin dan epinefrin melalui dopamin akan mengalami hidroksilasi menjadi norepinefrin. Enzim kuncinya adalah DBH. Norepinefrin akan mengalami metilasi menjadi epinefrin. Enzim kuncinya adalah PNMT. Gambar 4.9 Sintesis epinefrin pg. 122

13 Katekolamin Neurotransmiter ini akan diinaktifkan dengan diubah menjadi produk yang mudah dieksresikan dalam urin. Ada 3 jenis reaksi dasar untuk inaktivasi dan eksresi katekolamin : 1. Deaminasi oksidatif dengan bantuan enzim monoamin oksidase (MAO), terjadi di sitosol terminal presinaps, sel glia, eritrosit dan jaringan lain. 2. Oksidasi dengan enzim aldehid dehidrogenase 3. Metilasi dengan bantuan enzim katekolamin O-metiltransferase (COMT) membentuk produk asam 3 metoksi 4 hidroksimandelat yang dieksresikan melalui urin. Dopamin Dopamin merupakan neurotransmiter monoamin. Dopamin, epinefrin dan norepinefrin merupakan golongan katekolamin sedangkan seretonin merupakan golongan indolamin. Berasal dari asam amino tirosin yang mengalami hidroksilasi. Enzim kunci sintesis dopamin adalah tirosin hidrosilase dan dopa dekarboksilase. Tirosin yang merupakan asam amino non esensial dapat dibuat dari fenilalanin dengan enzim fenilalanin hidroksilase. Sintesis tirosin terjadi di hati dan dibawa ke otak oleh tranporter asam amino. Di otak, tirosin dapat diubah menjadi DOPA dan akhirnya menjadi DOPAMIN. Kofaktor yang diperlukan dalam mengubah tirosin menjadi DOPA adalah oksigen, besi dan THB (tetrahidrobiopterin). Kofaktor untuk dopa dekarboksilase adalah PLP (piridoksal fosfat). Ada 2 reseptor Dopamin : D1 (stimulator) dan D2 (inhibitor). Norepinefrin (noradrenalin) Norepinefrin merupakan salah satu dari dua neurotransmiter yang terdapat di sistem saraf peripheral. Norepinefrin disintesis dari dopamin dengan bantuan enzim Dopamin hidroksilase (DBH) dan kofaktornya adalah oksigen, Cu dan vitamin C. Jika dopamin tempat sintesisnya ada di sitoplasma, maka norepinefrin disintesis ditempat penyimpanan vesikel neurotransmitter. Sel memerlukan norepinefrin untuk diubah menjadi epinerin (adrenalin) dengan bantuan enzim phentolamine N-methyltransferase (PNMT). Serotonin Serotonin disebut juga 5-hidroksitriptamin (5HT), merupakan neurotransmiter monoamine. Serotonin dibentuk dari triptofan yang mengalami hidroksilasi dan dekarboksilasi. 5 HT banyak ditemukan di gastrointestinal pada sel enterokromafin (90%) dan sisanya ditemukan di platelet dan SSP. Serotonin berperan penting sebagai neurotransmiter yang memodulasi marah, agresif, suhu tubuh, perasaan, mengantuk, seksual, rasa lapar dan metabolism. Telah ditemukan 7 jenis reseptor serotonin : 5HT1-5HT7. 5HT1 memiliki 6 subtipe (5HT1A - 5HT1F). Umumnya reseptor 5HT adalah reseptor yang mempengaruhi protein G, kecuali 5HT3 yang merupakan reseptor kanal ion. Beberapa reseptor 5HT dapat ditemukan di prasinaps maupun pasca sinaps. pg. 123

14 Gambar 4.10 Sintesis serotonin Histamin Histamin merupakan monoamin. Di otak, dihasilkan dari sel mast dan serat saraf. Histanin disintesis dari histidin dengan bantuan enzim histidin dekarboksilase. Histamin disimpan di vesikel terminal saraf. Depolarisasi terminal saraf akan melepaskan histamin. Proses ini juga tergantung pada Ca 2+. Histamin yang dilepaskan akan mengaktifkan reseptor di presinaps dan postsinaps. Astrosit berperan dalam inaktivasi dan degradasi histamin. Proses dapat terjadi otak dengan bantuan enzim histamin metiltransferase diikuti dengan oksidasi oleh MAO dan diikuti oksidasi menjadi asam asetat metillmidazol. Sedangkan di jaringan periferal akan mengalamin deaminasi oleh enzim diamin oksidase dan diikuti oksidasi membentuk asam asetat imidazol. pg. 124