BAB II. Vitiligo pertama kali dikenal sejak lebih dari 3000 tahun yang lalu dari tulisantulisan

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Vitiligo Sejarah dan definisi Vitiligo pertama kali dikenal sejak lebih dari 3000 tahun yang lalu dari tulisantulisan Mesir dan Vedic. Zaman dahulu kala kelainan vitiligo ini masih sulit dibedakan dari penyakit kusta. Asal mula istilah vitiligo tidak diketahui. Pada pertengahan abad ke 16, Hieronymus Mercurialis menduga istilah vitiligo berasal dari bahasa Latin yaitu kata "vitium" atau "vitellum" yang artinya cacat. 20 Vitiligo merupakan kelainan didapat dengan gambaran bercak depigmentasi asimtomatik pada kulit, membran mukosa atau rambut yang melibatkan faktor genetik dan non genetik dengan karakteristik berupa destruksi melanosit epidermis yang dimediasi oleh proses autoimun progresif. 1,2, Epidemiologi Prevalensi vitiligo berkisar antara 0,3-0,5% pada populasi diseluruh dunia. 2 Menurut Alikhan persentase prevalensi vitiligo adalah 0,l-8% dari penduduk dunia yang menderita penyakit ini. 1 Prevalensi vitiligo terlihat konsisten di antara beberapa populasi yang berbeda, yaitu : 0,38% pada ras Kaukasia, 0,34% pada ras Afrokaribia, 0,46% pada ras India, dan walaupun jarang juga dijumpai pada suku Han Tiongkok berkisar 0,093%. 2 Prevalensi dan insidensi vitiligo sendiri belum banyak diteliti di Indonesia. Rizal dan Lestari menemukan angka insidensi vitiligo pada tahun di RSUP Dr. M. Djamil Padang yaitu 0,46%. 9 6

2 7 Vitiligo dapat muncul pada berbagai usia, dengan usia rata-rata pada pasien kaukasia adalah 24 tahun. 2 Di RSUP Dr. M. Djamil Padang, vitiligo paling banyak dijumpai pada kelompok usia tahun. 9 Rahman et al menemukan bahwa rata-rata usia pasien vitiligo di Bangladesh adalah 23 tahun. 21 Vitiligo dapat terjadi baik pada pria maupun wanita. 1,2,4,21 Perbedaan insidensi di beberapa penelitian mungkin lebih disebabkan karena perempuan tampak lebih banyak mencari pengobatan. 1,2 Vitiligo dihubungkan dengan adanya riwayat keluarga pada lini pertama. 2 Biasanya vitiligo diwariskan bukan dengan pola Mendel namun merupakan suatu kelainan poligenik. Saudara kembar monozigot dari pasien vitiligo sekitar 23% akan mengalami hal yang sama Etiologi dan patogenesis Vitiligo adalah kelainan multifaktorial, poligenik dengan patogenesis kompleks yang belum dipahami dengan baik. Dari beberapa patogenesis penyakit, yang paling diterima adalah faktor genetik dan non genetik saling berinteraksi untuk mempengaruhi fungsi dan kelangsungan hidup melanosit, yang akhirnya menyebabkan destruksi melanosit. Beberapa penulis lain mengemukakan penjelasan-penjelasan termasuk di antaranya defek adhesi melanosit, kerusakan neurogenik, kerusakan biokimia, autositotoksisitas dan lainnya. 2,4,22

3 Hipotesis genetik Penelitian epidemiologis dalam skala besar telah menunjukan bahwa kebanyakan kasus vitiligo terjadi secara sporadik, walaupun sekitar 15-25% pasien memiliki satu atau lebih keluarga lini pertama yang juga terkena. Umumnya kasus-kasus agregasi familial menunjukan pola non-mendelian yang mengesankan adanya penurunan multifaktorial dan poligenik yang berperan penting dalam semua aspek patogenesis vitiligo. 2,4 Suatu penelitian di Eropa pada subjek pasien vitiligo dengan ras kaukasia menemukan setidaknya 10 lokus berbeda yang berhubungan dengan resiko terjadinya vitiligo generalisata. Tujuh di antara lokus ini juga dihubungkan dengan penyakit autoimun lainnya yaitu human leucocyte antigen (HLA) kelas I, HLA kelas II, protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 (PTPN22), lipoma-preferred partner (LPP), Interleukin-2 receptor, alpha (IL2RA), ubiquitin associated and SH3 domain containing A (UBASH3A), dan complement Clq Tumor Necrosis Factor-Related Protein 6 (C1QTNF6). Dua lokus lainnya mengkode protein yang terlibat pada fungsi pertahanan tubuh, yaitu: Arginine- Glutamic Acid Dipeptide Repeats-Encoding (RERE) dan Granzyme B (GZMB). Selain itu peningkatan resiko vitiligo juga dihubungkan dengan lokus tyrosinase (TYR) yang mengkode tirosinase, suatu enzim yang berfungsi pada biosintesis melanin yang juga berperan sebagai autoantigen utama pada vitiligo generalisata. 2,23 Menurut Shaker dan El-Tahlawi, mutasi genetik pada pasien vitiligo dapat menyebabkan gangguan metabolisme homosistein. Hal ini menyebabkan hiperhomosisteinemia yang diduga berhubungan dengan patogenesis vitiligo.

4 9 Polimorfisme gen methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) yang terletak pada kromosom 1p36.3 dan gen catalase (CAT) yaitu pada kromosom 11p13 dikaitkan dengan hiperhomosisteinemia. 12 Namun masih diperlukan penelitian lanjutan untuk melihat pola mutasi yang terjadi Hipotesis autoimun Vitiligo khususnya tipe generalisata secara luas dianggap sebagai penyakit autoimun, dengan keterlibatan komponen humoral dan seluler dari sistem imun bawaan dan adaptif. 24 Keyakinan ini didukung oleh hasil penelitian epidemiologi dan klinis. Karakteristik penyakit yang menguatkan hipotesis ini antara lain yaitu kemampuannya untuk dapat relaps dan remisi yang biasanya dijumpai pada penyakit autoimun, dapat membaik setelah terapi imunosupresif, adanya pola sitokin proinflamasi tipe T helper-1 (Th-1), dijumpainya infiltrat sel T pada daerah perilesi, dan terdapat sel T sitotoksik antimelanosit pada kulit dan sirkulasi serta antibodi antimelanosit dalam sirkulasi Autoantibodi yang dijumpai dengan target antigen sistem melanogenik disebut autoantibodi anti melanosit. Autoantibodi ini bersifat toksik terhadap melanosit dan menghambat pembentukan melanin. 24,26 Beberapa antigen target yaitu tirosinase, tyrosinase-related protein-1, dopachrome tautomerase dan lainnya. 24 Selain imunitas humoral, peran sistem kekebalan seluler pada vitiligo juga telah diteliti. Pada tepi lesi vitiligo yang aktif dapat dijumpai infiltrat inflamasi yang terdiri dari limfosit T sitotoksik. Sel-sel T ini mengekspresikan pola sitokin tipe 1 yang memiliki aktivitas sitolisis terhadap sisa melanosit yang

5 10 ada, melalui jalur granzyme / perforin. 2 Homosistein sendiri diduga dapat mengaktivasi NF-ĸB dan memproduksi IL-6 pada sistem imunitas Hipotesis biokimia Dijumpai beberapa bukti bahwa vitiligo adalah penyakit yang mengenai keseluruhan epidermis, yang kemungkinan melibatkan abnormalitas biokimia baik dari melanosit dan keratinosit. Kelainan morfologi dan fungsional spesifik pada melanosit dan keratinosit vitiligo diduga memiliki latar belakang genetik. Abnormalitas ultrastruktural keratinosit dari tepi lesi kulit vitiligo telah dihubungkan dengan aktivitas mitokondria yang terganggu, dan dianggap mempengaruhi produksi dari faktor pertumbuhan melanosit tertentu yang mengatur kelangsungan hidup melanosit. Sebuah temuan biokimia yang penting adalah peningkatan kadar hydrogen peroxide (H2O2) pada epidermis daerah yang terkena, yang mungkin sebagian disebabkan oleh berkurangnya kapasitas antioksidan enzimatik pada keratinosit dan melanosit. Pertahanan antioksidan yang defektif membuat peningkatan kerentanan melanosit baik terhadap sitotoksitas imunologik dan terhadap sitotoksitas yang diinduksi oleh reactive oxygen species (ROS ). 2,29-33 Secara umum stres oksidatif disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi ROS dan kemampuan sistem biologik untuk dapat mendetoksifikasi zat reaktif atau untuk memperbaiki kerusakan yang dihasilkan. 34,35 ROS diproduksi sebagai produk sampingan proses melanogenesis di dalam melanosit dan dikendalikan oleh beberapa enzim antioksidan di epidermis seperti katalase dan glutation peroksidase. 29,30,32,35 Stres oksidatif diperkirakan merupakan awal peristiwa patogenik dalam terjadinya destruksi

6 11 melanosit. 35 Pada stres oksidatif, tidak adanya aktivitas antioksidan yang memadai menyebabkan terjadinya akumulasi berlebihan dari radikal bebas, yang akan merusak zat seluler seperti protein, karbohidrat, deoxyribonucleic acid (DNA) dan lipid. Pada vitiligo terjadi keadaan stres oksidatif dimana dijumpai produksi berlebihan dari H2O2 yang bersifat sitotoksik terhadap melanosit melalui berbagai mekanisme. 28,32,34 Homosistein sendiri dihubungkan dengan pembentukan ROS yang terjadi akibat oksidasi dari homosistein yang bersamaan dengan abnormalitas biokimia lain misalnya biopterin. Hal ini akan berujung dengan terjadinya destruksi melanosit yang akan mengakibatkan perubahan pigmentasi kulit Gambaran klinis Manifestasi klinis primer dari vitiligo adalah dijumpainya makula berwarna putih susu dengan depigmentasi yang relatif homogen dan berbatas tegas. Vitiligo dapat diklasiflkasikan menjadi tipe segmental dan nonsegmental berdasarkan gambaran klinis khas dan riwayat alamiah. 2 Berdasarkan konsensus yang dibuat oleh Vitiligo European Taskforce (VETF) pada saat konferensi International Pigment Cell Conference tahun 2011, vitiligo nonsegmental memiliki karakteristik berupa makula depigmentasi dengan berbagai ukuran yang sering melibatkan kedua sisi tubuh dan cenderung simetris. 3 Vitiligo universalis, vulgaris, akrofasial, campuran, fokal, dan mukosal termasuk dalam kelompok ini. Sedangkan vitiligo segmental memiliki karakteristik berupa makula depigmentasi dengan distribusi dermatom unilateral yang tidak melewati garis tengah tubuh. 2

7 12 Umumnya vitiligo segmental sering mengenai anak-anak dan bercak depigmentasi menetap selama bertahun-tahun namun tetap terlokalisir. Selain itu pada vitiligo segmental sering melibatan sistem pigmentasi folikel rambut. 2,3 Perbedaan antara vitiligo segmental dan nonsegmental dapat mempengaruhi prognosis dalam hal resistensi untuk repigmentasi kembali. 2-4,36-40 Terdapat beberapa skala penilaian yang dapat dilakukan untuk menilai derajat keparahan vitiligo misalnya vitiligo area scoring index, vitiligo european task force assessment, vitiligo disease activity score, dan potential repigmentation index Skoring ini dilakukan menilai luas daerah lesi, aktivitas penyakit, dan residu pigmentasi Diagnosis banding Beberapa penyakit yang dapat didiagnosis banding dengan vitiligo yaitu kelainan didapat seperti pityriasis versicolor, pityriasis alba, post-inflammatory hypopigmentation, lichen sclerosus et atrophicus, morphea, sarcoidosis dan leprosy sedangkan yang termasuk kelainan bawaan antara lain nevus depigmentosus, tuberous sclerosis, piebaldism, Vogt-Koyanagi s syndrome, Wardeenburg s syndrome dan Ziprkowski-Margolis s syndrome. 2, Diagnosis Kriteria diagnostik umumnya melalui pemeriksaan klinis yaitu berdasarkan temuan berupa lesi kulit akuisita, bercak berwarna putih berbatas tegas pada kulit dan tidak ada berhubungan dengan inflamasi serta umumnya meluas secara sentrifugal. 1-4,44 Vitiligo dapat diaksentuasi dengan pemeriksaan lampu Wood, khususnya pada pasien dengan tipe kulit Fitzpatrick

8 13 I dan II untuk melihat area yang terlibat. Pada tipe kulit yang lebih gelap, lampu Wood dapat digunakan untuk melihat derajat depigmentasi pada masing-masing individu. 2, Histopatologi Biopsi kulit jarang dibutuhkan untuk mengkonfirmasi diagnosis vitiligo. 2 Secara umum, dari hasil pemeriksaan histopatologi menunjukan pada lapisan epidermis lesi kulit tampak tidak memiliki. melanosit, dijumpai infiltrat limfosit perivaskular dan perifolikular pada batas lesi awal vitiligo dan lesi aktif yang konsisten dengan adanya proses imunitas seluler yang menghancurkan melanosit secara in situ. Beberapa laporan menyatakan bahwa melanosit mungkin tidak hilang sepenuhnya dari epidermis yang mengalami depigmentasi dan melanosit residual menjaga kemampuan untuk mengembalikan fungsi. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk mengklarifikasi isu yang sering didebatkan ini. 2, Penatalaksanaan Prinsip dasar penanganan vitiligo adalah memfasilitasi agar melanosit aktif yang mampu bermigrasi dapat bertahan pada lesi depigmentasi untuk selanjutnya mensintesis melanin. Repigmentasi ini sendiri dapat terjadi secara spontan maupun oleh karena pengobatan. Berbagai strategi penatalaksanaan telah dirancang untuk mengurangi terjadinya destruksi melanosit dan meningkatkan repopulasi melanosit. Mekanisme kerjanya dengan cara menstimulasi penyembuhan melanosit dan dengan mereaktivasi melanosit residual atau menstimulasi migrasi melanosit dari kulit atau folikel rambut yang berdekatan. 2

9 14 Terapi vitiligo yang tersedia saat ini antara lain berupa pengobatan secara topikal, sistemik, terapi fisik dan pembedahan. Terapi topikal dengan kortikosteroid dan inhibitor kalsineurin serta penyinaran baik dengan narrowband UVB atau sinar UVA yang dikombinasi dengan psoralen sistemik merupakan terapi lini pertama untuk vitiligo. Adapun terapi lini kedua dari vitiligo antara lain: kalsipotriol topikal, kombinasi penyinaran UVA dengan psoralen topikal, penyinaran dengan laser excimer, kortikosteroid sistemik dan pembedahan dengan graft atau transplantasi melanosit. 2,4,5,36,45-47 Beberapa penelitian mencoba melihat manfaat pemberian suplementasi vitamin dalam penatalakasanaan vitiligo. Juhlin & Olsson melakukan penelitian dengan menggabungkan 1 mg vitamin Bl2 dan 5 mg asam folat yang diminum dua kali sehari ditambah edukasi untuk berjemur di sinar matahari dan mendapatkan hasil yang baik. 17 Penelitian lain oleh Don et al dengan broadband UVB dengan penambahan 500 mg vitamin C, 1 mg vitamin B12 dan 5 mg asam folat yang diberikan dua kali sehari juga tampak menjanjikan. 18 Perbaikan yang diperoleh dengan penambahan vitamin B12 dan asam folat pada vitiligo ini diduga berhubungan dengan peranan keduanya dalam menurunkan kadar homosistein, dimana kadar homosistein yang berlebihan dikaitkan dengan etiopatogenesis vitiligo. 17,18,48

10 Homosistein Butz dan du Vigneaud pertama kali menjabarkan mengenai homosistein pada tahun Homosistein merupakan asam amino bersulfur yang tidak membentuk protein. 13 Metabolisme homosistein berada di persimpangan antara dua jalur metabolik, yaitu: jalur remetilasi dan jalur transulfurasi Jalur remetilasi berperan dalam siklus sintesis metionin. Metionin sendiri dapat diperoleh dari diet makanan atau dibentuk dari daur ulang homosistein. Pada jalur remetilasi, homosistein mendapat gugus metil dari N-5- methyltetrahydrofolate atau dari betaine untuk membentuk metionin. Reaksi dari N-5-methyltetrahydrofolate terjadi pada semua jaringan dan sangat bergantung pada vitamin B12, sedangkan reaksi dengan betaine yang terutama terjadi pada liver tidak bergantung pada vitamin B12. Sejumlah metionin yang terbentuk lalu diaktivasi oleh adenosine triphosphate untuk membentuk S-adenosylmethionine (SAM) S-adenosylmethionine yang mengandung kelompok metil yang sangat reaktif kemudian ditransferkan ke berbagai substrat akseptor, termasuk asam nukleat DNA dan asam ribonukleat, protein, fosfolipid, myelin, polisakarida, choline, katekolamin dan sejumlah besar molekul-molekul kecil. Reaksi metilasi ini akan menghasilkan S-adenosyl-l-homocysteine (SAH) yang selanjutnya dihidrolisis dengan reaksi reversibel menjadi homosistein yang kemudian didaur ulang menjadi metionin dan SAM atau diarahkan ke jalur transulfur Secara normal, sekitar 50% dari homosistein yang terbentuk akan diremetilasi. Sisa homosistein akan diubah melalui jalur transulfur menjadi sistein dalam dua reaksi yang membutuhkan vitamin B6 sebagai kofaktor.

11 16 Jalur ini penting untuk sintesis glutation. Glutation melindungi banyak komponen seluler dari kerusakan oksidatif. 12,13 Pada jalur transulfurasi, homosistein berkondensasi dengan serine untuk membentuk sistationin melalui reaksi reversibel yang dikatalisis oleh enzim yang mengandung pyridoxal-50-phosphate, yaitu cystathione synthase. Sistationin yang terbentuk lalu dihidrolisis oleh enzim sistationase untuk membentuk sistein dan ketobutirat. Sistein yang berlebihan lalu dioksidasi menjadi taurine atau menjadi sulfat inorganik atau diekskresikan melalui urin. Dengan demikian selain untuk membentuk sistein, jalur transulfurasi secara efektif mengkatabolisme homosistein berlebihan yang tidak dibutuhkan untuk transfer gugus metil. 12,13 Tiga enzim yang terlibat secara langsung dalam metabolisme homosistein ini, yaitu: methionin synthase (MS), betaine homocysteine methyltransferase dan cysthatione synthase (CBS). Vitamin B12 adalah kofaktor MS sedangkan B6 merupakan kofaktor CBS. Methyltetrahydrofolate (methylthf) adalah substrat dalam reaksi yang diperantarai MS. Reaksi ini juga penting bagi pembentukan folat aktif yang dibutuhkan untuk sintesis purin dan timidin, maka dari itu penting juga bagi sintesis dan perbaikan. 12,13 Kebanyakan jaringan bergantung pada gugus metil yang diturunkan dari daur ulang homosistein yang diperantarai oleh MS. Reaksi ini secara tidak langsung diregulasi oleh aktivitas MTHFR dimana enzim ini memediasi pembentukan methylthf. Enzim ini memiliki pengaruh yang besar secara tidak langsung terhadap remetilasi homosistein. 12,13 Metabolisme homosistein secara skematis dijabarkan pada gambar 2.1.

12 17 Gambar 2. 1 Metabolisme homosistein (dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 11) Nilai normal kadar homosistein yang saat ini digunakan sebagai referensi adalah 5-15 µmol/l. 12 Ada beberapa hal yang mempengaruhi kadar homositein antara lain genetik, kadar vitamin dalam darah, jenis kelamin, usia, gaya hidup, obat-obatan, penyakit-penyakit hiperproliferasi, gagal ginjal dan gagal jantung, serta diabetes mellitus. Pengaruh faktor-faktor tersebut dalam kelainan yang berhubungan dengan homositein telah menjadi lahan penelitian yang sangat aktif. 12,13 Semakin banyaknya jumlah variasi gen yang meregulasi enzim yang terlibat dalam metabolisme telah diidentifikasikan baru-baru ini. Sekitar 200 penelitian diterbitkan mengenai satu di antara enzim tersebut, yaitu suatu polimorfisme yang mengakibatkan bentuk thermolabile dari MTHFR menyebabkan berkurangnya aktivitas enzim. 12,49 Hal ini mengakibatkan peningkatan kadar homosistein rata-rata sekitar 25%. 12

13 18 Kadar rata-rata homosistein meningkat seiring berjalannya waktu. Konsentrasi homosistein yang lebih tinggi yang dijumpai pada usia lanjut mungkin terjadi karena faktor gaya hidup ditambah dengan adanya malabsorpsi yang disebabkan gastritis, berkurangnya metabolisme, menurunnya fungsi ginjal dan keadaan fisiologis lainnya yang sering terjadi seiring dengan peningkatan usia. 50 Kadar homosistein pada lelaki lebih tinggi dibandingkan pada wanita. 48,51,53 Perbedaan di antara jenis kelamin ini dapat dijelaskan oleh status hormonal, massa otot yang lebih besar pada laki-laki dan perbedaan gaya hidup di antara wanita dan pria. Setelah menopause, perbedaan ini tidak dijumpai, namun konsentrasi tetap lebih rendah pada wanita. Wanita hamil memiliki kadar homosistein yang lebih rendah dibandingkan wanita yang tidak hamil, diduga karena volume plasma yang lebih besar pada wanita hamil, peningkatan tingkat metabolisme, dan filtrasi glomerulus. 12 Merokok memiliki hubungan yang kuat dengan peningkatan kadar homosistein. Efek merokok pada kadar homosistein juga semakin diperkuat oleh adanya asupan alkohol yang tinggi, konsumsi kopi dan nutrisi yang tidak memadai. Olahraga yang kurang, obesitas dan bahkan stres berhubungan dengan peningkatan kadar homosistein. Maka dari itu faktor gaya hidup yang tidak seha t mungkin menjadi penjelasan utama terjadinya peningkatan homosistein yang moderat. Hal ini diilustrasikan pada data yang diperoleh dari penelitian Norwegian Hordal. Ketika seseorang yang bukan perokok dengan konsumsi kopi yang rendah dan asupan folat yang tinggi diteliti secara terpisah, rata-rata konsentrasi homosistein lebih rendah 3,0-4,8 µmol/l. 12

14 19 Selain itu ada beberapa obat yang berinteraksi dengan metabolisme homosistein yang menyebabkan reduksi absorbsi kofaktor atau peningkatan tingkat katabolisme vitamin Peran Homosistein dalam Vitiligo Dikemukakan bahwa pasien vitiligo lebih cenderung rnengalami anemia pernisiosa dan defisiensi vitamin B12. Asam folat dan vitamin B12 merupakan kofaktor enzim homosistein metil transferase yang berfungsi dalam regenerasi metionin dari homosistein pada siklus remetilasi. Defisiensi kedua vitamin ini dapat menyebabkan keadaan hiperhomosisteinemia. 18,19 Sabry et al menemukan rata-rata kadar homosistein serum pasien vitiligo (17.77± 7.72 µmol/l) yang secara signifikan lebih tinggi dibanding kontrol (11.81±3.41 µmol/l). 54 Silverberg menemukan adanya peningkatan kadar homosistein yang berbanding terbalik dengan kadar vitamin B12 pada pasien vitiligo baru. 55 Penelitian Sabry dan Silverberg sama-sama menemukan adanya hubungan antara peningkatan kadar homosistein dan luas vitiligo. 54,55 Sedangkan Ghalamkarpour menjumpai hal sebaliknya. 56 Tidak dijumpai hubungan antara lama menderita penyakit dengan kadar homosistein. 18,53-56 Profil homosistein pada kelompok dengan lama penyakit <10 tahun (26,86 ± 7,55 µmol/l), tahun ( 25,21± 8,26 µmol/l) dan > 20 tahun ( 26,22 ± 9,21 µmol/l). 18 Singh et al menjumpai kadar rerata homosistein pada vitiligo aktif yaitu 30.2± 6.5 µmol/l yang lebih tinggi daripada kontrol yaitu 23.1±1.9 µmol/l. 18 Hasil yang serupa juga didapati oleh Shaker & El-Tahlawi yang menjumpai kadar homosistein serum (21.61 ± 13.8 µmol/l) yang lebih

15 20 meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kontrol (13,1 ± 4,8 µmol/l). 15 Karadag et al juga menjumpai adanya perbedaan signifikan antara kontrol (9,4 µmol/l ) dan pasien vitiligo (11,4 µmol/l). 11 Hasil ini merupakan hal yang logis karena metabolisme homosistein bergantung pada asam folat dan vitamin B12, dimana keduanya rendah pada pasien vitiligo. Kenaikan kadar homosistein dijumpai baik pada penyakit yang aktif maupun stabil namun tidak pada pasien yang regresif, yang menunjukan kemungkinan hubungan dengan vitiligo, setelah seluruh faktor yang mungkin memepengaruhi telah dieksklusikan. 15,18,54,55 Beberapa teori mungkin dapat menjelaskan kemungkinan pengaruh peningkatan homosistein terhadap melanosit pada pasien vitiligo. Peningkatan kadar homosistein menyebabkan produksi ROS yang terbentuk akibat oksidasi homosistein bersamaan dengan abnormalitas biokimia lainnya pada vitiligo seperti metabolisme biopterin. Hal ini mengakibatkan terjadinya stres oksidatif pada melanosit, akumulasi bahan melanositotoksik dan inhibisi proses detoksifikasi alamiah yang akhirnya berkontribusi dalam menghancurkan melanosit pada kulit vitiligo. Fakta bahwa asam folat memiliki efek antioksidan pada vitiligo mendukung hipotesis ini. 15,18,54,55 Homosistein juga dapat menghambat enzim histidase dan tirosinase kulit. Inhibisi ini terjadi kemungkinan melalui interaksi dengan tembaga pada lokasi aktif enzim. Oleh karena itu, merupakan suatu hal yang mungkin bahwa peningkatan homosistein lokal dapat mengganggu melanogenesis normal dan memiliki peranan dalam patogenesis vitiligo. 11,15,19,49,56

16 21 Terdapat kemungkinan hubungan antara gen yang meregulasi metabolisme homosistein plasma dengan kerentanan terjadinya vitiligo. Salah satu gen yang diduga berhubungan adalah gen CAT. Mutasi pada gen ini dapat menyebabkan aktivitas katalase yang rendah yang dapat terdeteksi pada pasien vitiligo. 34 Gen lainnya yang disebut berperan adalah gen MTHFR yaitu gen untuk enzim yang berperan dalam siklus remetilasi homosistein untuk menjadi metionin. Adanya polimorfisme pada gen ini menyebabkan kegagalan sintesis metionin yang mengakibatkan peningkatan kadar homosistein dalam darah. Penelitian lebih lanjut mengenai pola mutasi gen masih perlu dilakukan. 15,57 Efek yang berbahaya dari hiperhomosisteinemia juga mungkin dikarenakan akibat reaksi homosistein dengan protein membentuk disulfide. Hal ini mungkin karena konversi homosistein menjadi tiolakton yang sangat reaktif yang dapat bereaksi dengan protein membentuk suatu tambahan gugus nitro hydroxyl carbon monoxide, yang mempengaruhi protein dan enzim tubuh. 15 Homosistein dikatakan memperantarai destruksi melanosit melalui produksi IL-6 yang dapat meningkatkan ekspresi intercellular adhesion molecule-1 yang merangsang melekatnya melanosit ke leukosit, menginduksi aktivasi sel- B poliklonal, meningkatkan produksi autoantibodi. 58 Selain itu homosistein dapat merangsang aktivitas NF-KB yang diteliti dapat memodulasi ekspresi pro- appoptosis p53 pada lesi vitiligo. 59 Hal ini dapat menyebabkan kerusakan melanosit pada vitiligo. 58,59

17 Kerangka Teori Polimorfisme genetik - Gen MTHFR kromosom 1p Gen CAT kromosom 11p13 HOMOSISTEIN Usia, jenis kelamin,kadar vitamin dalam darah, gaya hidup, obat-obatan, penyakit-penyakit hiperproliferasi, gagal ginjal, gagal jantung, diabetes mellitus. Aktivasi NF-ĸB pro apoptosis p53 Produksi IL-6 Merangsang melekatnya melanosit ke leukosit, menginduksi aktivitas sel B poliklonal, produksi autoantibodi Stres oksidatif oksidasi Produksi ROS Akumulasi bahan melanositotoksik Inhibisi detoksifikasi alamiah Interaksi dengan tembaga pada lokasi aktif enzim tirosinase Inhibisi tirosinase Konversi menjadi tiolakton Bereaksi dengan protein Membentuk disulfide Destruksi melanosit Destruksi melanosit Mempengaruhi protein dan enzim tirosinase Hipotesis genetik Hipotesis autoimun Hipotesis biokimia Gambaran klinis: makula depigmentasi berbatas tegas Tipe klinis: segmental, nonsegmental Etiopatogenesis vitiligo VITILIGO Gambar 2.2 Kerangka teori Epidemiologi Usia dewasa muda Pria=wanita Riwayat keluarga lini pertama

18 Kerangka Konsep Kadar homosistein serum Vitiligo Jenis kelamin Usia Riwayat keluarga Lama mengalami vitiligo Tipe klinis Gambar 2.3. Kerangka konsep