BAB I PENDAHULUAN. Cedera ginjal akut (Acute Kidney Injury / AKI) memiliki insidensi yang terus meningkat setiap tahunnya

Transkripsi

1 1 BAB I PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Cedera ginjal akut (Acute Kidney Injury / AKI) memiliki insidensi yang terus meningkat setiap tahunnya (Cerda et al., 2008). Berbagai macam strategi pencegahan telah dilakukan, namun tingginya morbiditas dan mortalitas AKI belum bisa diturunkan (Ramirez et al., 2009). Saat ini, prognosis pasien dengan AKI belum juga membaik (Devarajan, 2006). Percobaan pada hewan yang dilakukan reseksi 80% bagian ginjalnya atau manusia yang mengalami cedera persisten pada jaringan ginjalnya akan berkembang menjadi penyakit ginjal terminal (End-Stage Renal Disease / ESRD) (Jameson & Loscalzo, 2010). Cedera ginjal akut (AKI) didefinisikan sebagai keadaan dimana terjadi penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR) dalam hitungan jam hingga hari (Jameson et al., 2010). Hasil survei komunitas yang dilakukan Perhimpunan Nefrologi Indonesia (PERNEFRI) didapatkan bahwa 12.5% dari populasi sudah mengalami penurunan fungsi ginjal. Meskipun survei ini belum dapat mewakili data epidemiologi di Indonesia, namun 1

2 2 secara kasar dapat berarti lebih dari dari 25 juta penduduk di Indonesia mengalami penurunan fungsi ginjal (Sja bani et al., 2012). Cedera iskemia/reperfusi (Cedera I/R) merupakan penyebab utama AKI setelah operasi mayor kardiovaskuler, trauma, atau transplantasi ginjal. Reperfusi dianggap esensial untuk jaringan iskemik, namun bukti menunjukkan bahwa reperfusi itu sendiri menyebabkan kerusakan sel (Ramirez et al., 2009). Cedera I/R menyebabkan perubahan sel endotel vasa, sel epitel tubulus, dan leukosit yang mengakibatkan penurunan homoestasis sistem imun ginjal (Kinsey et al., 2008). Cedera I/R memiliki karakteristik adanya interupsi pemasokan darah, kemudian dilanjutkan dengan pengisian atau restorasi (Jeon, 2012). Hal yang mengejutkan di sini adalah restorasi aliran darah dan reoksigenisasi menambah keparahan dari kerusakan jaringan (akibat cedera iskemik) dan memicu respon inflamasi, yang kemudian disebut sebagai cedera reperfusi (Eltzschig & Eckle, 2011). Meskipun terjadi peningkatan oksigen akibat reperfusi, peningkatan Reactive Oxygen Species (ROS) dan infiltrasi neutrofil proinflamasi pada

3 3 jaringan iskemik juga terjadi sehingga memperparah cedera iskemia (Jeon, 2012). Inflamasi yang terjadi pada cedera I/R diberi istilah inflamasi steril karena ketiadaan mikroorganisme. Namun, respon inflamasi yang terjadi mirip ketika induk terpapar patogen, seperti: rekruitmen neutrofil dan produksi sitokin, kemokin, dan stimuli proinflamasi lainnya (Kvietys & Granger, 2012; Jeon, 2012). Selain leukosit, sel endotel mendukung inflamasi dengan meningkatkan ekspresi molekul adesi dan produksi sitokin atau kemokin ketika terjadi perubahan integritas vasa dan tubulus ginjal karena cedera I/R (Kinsey et al., 2008). Cedera I/R dapat mengaktivkan imunitas bawaan melalui penempelan toll-like receptor (TLR) dengan ligan endogen. Aktivasi TLR-4 memproduksi sitokin dan kemokin proinflamasi, serta mediator yang berkontribusi terhadap inflamasi lokal (Wu et al., 2007). Wu et al., (2007) menyatakan bahwa pada tikus model cedera I/R ginjal didapatkan peningkatan ekspresi TLR4 yang signifikan oleh sel epitel tubulus dan infiltrasi leukosit dalam ginjal yang mengalami iskemia. Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1) adalah kemokin yang disintesis oleh beberapa jenis sel, salah

4 4 satunya ada sel epitel tubulus ginjal. Selain menginduksi rekruitmen monosit, MCP-1 juga menginduksi sekresi IL-6 dan sintesis ICAM-1 sebagai tanda dari aktivasi respon inflamasi pada sel epitel tubulus ginjal. Penelitian terbaru mengungkapkan bahwa MCP-1 memainkan peran penting dalam patogenesis lesi glomerulus dan tubulointerstitial progresif pada beberapa model kerusakan ginjal hewan dan penyakit ginjal pada manusia (Viedt et al., 2002). Stres oksidatif akibat cedera I/R pada sel endotel vaskular memproduksi radikal bebas turunan oksigen dan peroksidasi lipid yang memproduksi dan mengeluarkan mediator-mediator inflamasi. Stres oksidatif juga meningkatkan biosintesis molekul adesi yang memediasi adesi sel endotel-leukosit (Saito et al., 2005). CD68 dikenal sebagai marker selektif untuk monosit dan makrofag manusia dan sering digunakan untuk studi patologi manusia (Amanzada et al., 2013). Penelitian yang dilakukan oleh Amanzada et al. (2013) tentang identifikasi ekspresi CD68 pada model inflamasi akut in vitro dan Inflammatory Bowel Disease (IBD), dihasilkan bahwa CD68 bukan hanya marker untuk makrofag-monosit, melainkan juga untuk neutrofil granulosit.

5 5 Dalam era ini, belum ditemukan agen farmakologi yang dapat mencegah AKI diikuti dengan laju mortalitas pasien dengan AKI berat tidak berkurang (Kinsey et al., 2008). Kejadian mortalitas AKI terjadi sebanyak 40-50% pada pasien umum dan 70-80% pada pasien yang menjalani pelayanan di unit perawatan intensif. Selain itu, sebanyak 1-2% pasien secara keseluruhan dan 30% pasien dengan perawatan intensif yang masih bertahan hidup dengan AKI membutuhkan terapi dialisis jangka panjang atau transplantasi ginjal (Molitoris et al., 2002). Biaya pelayanan hemodialisis di Indonesia beragam, dalam kisaran Rp ,00 sampai dengan Rp ,00, dengan rata-rata Rp ,00, sedangkan biaya transplantasi ginjal berkisar Rp ,00 sampai dengan Rp ,00 (Sja bani et al., 2012). Penemuan tentang banyaknya jaringan dan sel di tubuh manusia memiliki reseptor vitamin D (Vitamin D receptor / VDR) dan enzim yang dapat merubah bentuk vitamin D bersirkulasi, 25-hydroxyvitamin D, menjadi bentuk aktif, 1,25-dihydroxyvitamin D, memberikan pandangan baru tentang fungsi dari vitamin ini. Vitamin D mempunyai peran dalam menurunkan risiko penyakit kronis, termasuk kanker, penyakit autoimun, infeksi,

6 6 dan kardiovaskular (Holick, 2007). Bukti terkini mengusulkan bahwa level vitamin D yang bersirkulasi memberikan respon antiinflamasi (Calton et al., 2015). Reseptor vitamin D ditemukan pada sel yang berperan dalam sistem imun, seperti sel Trag, neutrofil, sel dendritik, sel B, dan makrofag (Calton et al., 2015). Sehingga metabolit aktif dari vitamin D memiliki efek antiinflamasi pada monosit, menurunkan ekspresi dan produksi sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-1β, IL- 6, dan IL-8 (Calton et al., 2015). Penelitian ini dimaksudkan untuk mengetahui pengaruh vitamin D terhadap inflamasi yang terjadi pada kejadian cedera ginjal akut yang diinduksi cedera I/R, karena terbatasnya penelitian tentang hal tersebut. Penelitian ini juga bertujuan untuk menciptakan strategi baru dalam pencegahan atau pengobatan dini cedera ginjal akut, sehingga dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas dari penyakit tersebut. I.2. Perumusan Masalah Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah di atas, maka dapat dirumuskan masalah penelitian dalam bentuk pertanyaan penelitian sebagai berikut:

7 7 1. Apakah terdapat pengaruh vitamin D terhadap ekspresi TLR-4 pada mencit dengan cedera iskemia/reperfusi ginjal? 2. Apakah terdapat pengaruh vitamin D terhadap ekspresi MCP-1 pada mencit dengan cedera iskemia/reperfusi ginjal? 3. Apakah terdapat pengaruh vitamin D terhadap jumlah makrofag pada mencit dengan cedera iskemia/reperfusi ginjal? I.3. Tujuan Penelitian Berdasarkan perumusan masalah di atas, tujuan dari penelitian ini yaitu: 1. Meneliti pengaruh vitamin D terhadap ekspresi TLR- 4 pada mencit dengan cedera iskemia/reperfusi ginjal. 2. Meneliti pengaruh vitamin D terhadap ekspresi MCP- 1 pada mencit dengan cedera iskemia/reperfusi ginjal. 3. Meneliti pengaruh vitamin D terhadap jumlah makrofag pada mencit dengan cedera iskemia/reperfusi ginjal. I.4. Keaslian Penelitian Beberapa penelitan telah dilakukan untuk mengetahui pengaruh cedera I/R pada ginjal dan pemberian vitamin D

8 8 terhadap ekspresi respon inflamasi. Beberapa penelitian serupa yang telah dilakukan antara lain: 1. Viedt et al. (2002) meneliti tentang MCP-1 menginduksi aktivitas inflamasi pada TEC manusia dan keterlibatan faktor transkripsi NF-кB dan AP- 1. Penelitian ini menyimpulkan bahwa MCP-1 menginduksi respon inflamasi pada TEC manusia melalui jalur NFкB dan AP-1. Perbedaan penelitian ini adalah dilakukan clamping pada pedikulus renalis mencit sebagai model I/R dan pemberian vitamin D untuk melihat ekspresi TLR-4, MCP-1, dan jumlah makrofag. 2. Braganca et al. (2015) meneliti tentang defisiensi vitamin D memperparah cedera ginjal akut karena iskemi pada tikus. Penelitian ini menyimpulkan bahwa kerusakan pada tubulus karena cedera I/R berhubungan dengan turunnya reseptor vitamin D dan p21 pada tikus. Perbedaan penelitian ini adalah dilakukan pemeriksaan terhadap ekspresi TLR-4, ekspresi sitokin MCP-1, dan jumlah makrofag, clamping selama 30 menit, pemberian vitamin D, dan terminasi pada hari ke-7.

9 9 I.5. Manfaat Penelitian 1. Memberi pengetahuan mengenai pengaruh vitamin D terhadap ekspresi TLR-4, MCP-1, dan jumlah makrofag pada mencit model cedera I/R. 2. Menambah data mengenai cedera I/R dengan pemberian vitamin D. 3. Memberi pengatahuan mengenai terapi AKI agar tidak berkembang menjadi gagal ginjal kronis (Chronic Kidney Disease / CKD) bahkan penyakit ginjal terminal (End-Stage Renal Disease / ESRD).