EFIKASI GABUNGAN KININ DOKSISIKLIN DIBANDINGKAN DENGAN KININ AZITHROMYCIN PADA PENGOBATAN MALARIA FALCIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK TESIS

Transkripsi

1 1 EFIKASI GABUNGAN KININ DOKSISIKLIN DIBANDINGKAN DENGAN KININ AZITHROMYCIN PADA PENGOBATAN MALARIA FALCIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK TESIS SYAMSIDAH LUBIS /IKA PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2009

2 2 EFIKASI GABUNGAN KININ DOKSISIKLIN DIBANDINGKAN DENGAN KININ AZITHROMYCIN PADA PENGOBATAN MALARIA FALCIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK TESIS Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik (Anak) Dalam Program Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Kesehatan Anak Pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara SYAMSIDAH LUBIS /IKA PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2009

3 3 Judul Tesis : Efikasi Gabungan Kinin Doksisiklin Dibandingkan dengan Kinin-Azithromycin pada Pengobatan Malaria Falciparum tanpa Komplikasi pada Anak Nama Mahasiswa : Syamsidah Lubis Nomor Induk Mahasiswa : Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Kesehatan Anak Menyetujui Komisi Pembimbing : (Prof. DR. Dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc(CTM), SpA(K)) Ketua (Dr. Muhammad Ali, SpA(K)) Anggota Ketua Program Studi, Ketua TKP-PPDS, (Prof. Dr. H. Munar Lubis, SpA(K)) (Dr. H.Zainuddin Amir, SpP(K))

4 4 Tanggal lulus: 11 November 2009 Telah diuji pada Tanggal: 11 November 2009 PANITIA PENGUJI TESIS Ketua: Prof. DR. dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc(CTM), SpA(K) Anggota: 1. dr. Muhammad Ali, SpA(K) 2. dr. Endang H. Ganie, DTM&H, SpPar(K) 3. Prof. dr. H.M. Sjabaroeddin Loebis, SpA(K) 4. Prof. dr. H. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K)

5 5 UCAPAN TERIMA KASIH Assalamualaikum Wr. Wb. Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayahnya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini. Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan keahlian di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan. Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak untuk perbaikan di masa yang akan datang. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Pembimbing utama Prof. DR. Dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc(CTM), SpA(K), Dr. Muhammad Ali, SpA(K), yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini. 2. Prof. Dr. H. Munar Lubis, SpA(K), selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Anak FK-USU dan Prof. Dr. Hj. Bidasari Lubis, SpA(K) selaku Sekretaris Program Studi hingga tahun 2007 dan Dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K) selaku Sekretaris Program Studi periode 2007 hingga saat ini, yang telah banyak memberikan nasehat dan bimbingan kepada penulis hingga selesainya penulisan tesis ini. 3. Prof. Dr. H. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode dan Dr. H. Ridwan M. Daulay, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode yang telah memberikan bantuan dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini. 4. Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K) yang telah meluangkan waktu dan memberikan bimbingannya sehingga penelitian ini dapat terlaksana dengan lancar. 5. Seluruh staf pengajar di Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini.

6 6 6. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. H. Chairuddin P Lubis, DTM&H, SpA(K) dan Dekan FK-USU yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti program pendidikan Dokter Spesialis Anak di FK- USU. 7. Kepala Sekolah beserta guru-guru dimana penelitian ini dilakukan, Ka. Dinkes Mandailing Natal, Pemda Mandailing Natal, serta masyarakat yang telah memberikan izin dan fasilitas pada penelitian ini sehingga dapat terlaksana dengan baik. 8. Teman-temanku seangkatan Ditho A.P.Daulay, Adi Subrata dan Fakhri Widyanto, terima kasih atas dukungan dan bantuannya selama ini. 9. Teman sejawat PPDS Ilmu Kesehatan Anak FK USU serta semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah memberikan bantuan dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini. Teristimewa untuk suami tercinta dr. Zakhri Ilma Fadly dan ananda tersayang Zafir Hanif Muhammad, terima kasih atas doa, pengertian, dukungan dan pengorbanan tanpa kenal lelah yang telah diberikan hingga penulis mampu menyelesaikan pendidikan, mudah-mudahan Allah senantiasa melimpahkan rahmat, rezeki, dan karunianya buat kita semua. Kepada yang tercinta orangtua, Muniruddin Lubis dan Ismawati Tarigan, mertua dr.h.m.ilyas Achdy, SpTHT-KL dan dr. Hj.Maria Ulfah A. Lubis, SpA, serta adik-adik yang selalu mendoakan, memberikan dorongan, motivasi, bantuan moril dan materil selama penulis mengikuti pendidikan ini. Semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan kasih sayang dan karunianya pada kita. Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini bermanfaat bagi kita semua, Amin. Wassalamualaikum Wr. Wb. Medan, 11November 2009 (Syamsidah Lubis)

7 7 DAFTAR ISI Persetujuan Pembimbing Ucapan Terima Kasih Daftar Isi Daftar Tabel Daftar Gambar Daftar Singkatan dan Lambang Abstrak iii v vii ix x xi xii BAB 1. Pendahuluan 1.1. Latar Belakang Perumusan Masalah Hipotesis Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian 4 BAB 2. Tinjauan Pustaka 2.1. Definisi Epidemiologi dan Transmisi Siklus Hidup Siklus Hidup Pada Manusia Siklus Pada Nyamuk Anopheles Betina Diagnosis Manifestasi Klinis Pemeriksaan Laboratorium Pengobatan Malaria Falsiparum Tanpa Komplikasi Kinin Doksisiklin Azitromisin Kerangka Konseptual 19

8 8 BAB 3. Metodologi 3.1. Desain Tempat dan Waktu Populasi Penelitian Perkiraan Besar Sampel Kriteria Penelitian Persetujuan/Informed Consent Etika Penelitian Cara Kerja dan Alur Penelitian Identifikasi Variabel Definisi Operasional Pengolahan dan Analisis Data 26 BAB 4. Hasil 27 BAB 5. Pembahasan 31 BAB 6. Kesimpulan dan Saran 5.1. Kesimpulan Saran 36 Ringkasan 37 Daftar Pustaka 42 Lampiran 1. Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan Lembar Penjelasan Lembar Kuesioner Etika Penelitian Riwayat Hidup 53

9 9 DAFTAR TABEL Tabel 3.1. Dosis obat pada kedua kelompok sampel penelitian 24 Tabel 4.1. Karakteristik sampel penelitian 28 Tabel 4.2. Penilaian gejala awal sebelum pemberian obat 29 Tabel 4.3. Efek samping pemberian obat 29 Tabel 4.4. Perubahan parasitemia pada hari ke-2, 7 dan 28 30

10 10 DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1. Siklus hidup parasit malaria 8 Gambar 2.2. Rumus bangun kinin 14 Gambar 2.3. Rumus bangun doksisiklin 16 Gambar 2.4. Rumus bangun azitromisin 17 Gambar 2.5. Kerangka konsep penelitian 19 Gambar 4.1. Profil penelitian 22

11 11 DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG ACT : Artemisinin-based Combination Therapy CDC : Centers for Disease Control and Prevention EKG : Elektro Kardiografi IFA : Indirect Fluorescent Antibody IHA : Indirect Hemaglutination ELISA : Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay NCHS : National Center for Health Statistics PCR : Polymerase Chain Reaction P. falciparum : Plasmodium falciparum P. malariae : Plasmodium malariae P.Ovale : Plasmodium Ovale P. vivax : Plasmodium vivax QBC : Quantitative Buffy Coat RES : Reticulo Endothelial System RI : Republik Indonesia WHO : World Health Organization cm : sentimeter mg : miligram KA : Kinin-Azitromisin KD : Kinin-Doksisiklin kgbb : kilogram berat badan n : Jumlah subyek / sampel zα : Deviat baku normal untuk α zβ : Deviat baku normal untuk β P : Proporsi Q : 1-P P : Tingkat kemaknaan < : Lebih kecil dari

12 12 ABSTRAK Latar belakang. Resistensi terhadap pengobatan malaria semakin meningkat sehingga diperlukan kombinasi obat antimalaria yang baru. Dengan demikian diperlukan penelitian untuk mencari alternatif pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak. Tujuan. Membandingkan efikasi gabungan kinin-doksisiklin dengan kininazithromycin sebagai pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak. Metode. Suatu penelitian uji klinis acak terbuka yang dilakukan sejak Juli- Agustus 2007 di Kabupaten Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara. Penelitian ini dilakukan pada anak berusia 8 sampai 18 tahun, yang positif plasmodium falciparum pada apusan darah tepi. Kedua kelompok mendapat kinin selama 7 hari (10 mg/kgbb terbagi 3 dosis selama 4 hari pertama, dilanjutkan dengan 5 mg/kgbb terbagi 3 dosis selama 3 hari), untuk kelompok I ditambahkan doksisiklin 2mg/kgbb/hari selama 7 hari dan kelompok II ditambahkan azithromycin (10 mg/kgbb/dosis) diberikan per oral selama 3 hari pertama. Parasitemia dihitung pada hari ke 0, 2, 7, dan 28. Pada penelitian ini digunakan uji pearson chi-square dan wilcoxon rank test. Hasil. Pada pemantauan hari ke-28, pada kelompok I didapati 123 anak dan kelompok II 121 anak yang memenuhi kriteria inklusi dan menyelesaikan penelitian. Parasitemia masih ditemukan pada hari ke-2 pada kelompok I (P =0.157), namun pada hari ke-7 dan ke-28 tidak ditemukan lagi parasitemia pada kedua kelompok (P= 0.001). Efek samping yang ditemukan berupa sakit kepala, muntah dan tinnitus dijumpai pada kedua kelompok tetapi lebih bermakna pada kelompok I. Kesimpulan. Kedua obat ini dapat digunakan sebagai terapi pilihan untuk pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak, namun gabungan kinin-doksisiklin memiliki efek samping yang lebih tinggi dibandingkan kelompok kinin-azithromycin. Kata Kunci. Kinin-doksisiklin, kinin-azithromycin, malaria falsiparum, parasitemia.

13 13 ABSTRACT Background. There is an urgent need for new combination treatments for malaria because antimalarial drug resistance is spreading. So that we need to find alternative treatment for uncomplicated Falciparum malaria in children. Objective. To compare the efficacy of quinine- doxicycline combination with quinine- azithromycin, as a treatment of uncomplicated falciparum malaria in children. Methods. A randomized open label clinical trial was undertaken from July to August 2007 at Mandailing Natal, Sumatera Utara Province. This study was done at 8 18 years old children with positive P.falciparum from the peripheral blood smear. Both two group receive quinine orally for 7 days, 10mg/kg/BW/3dose orally for 4 days continued with 5 mg/kg/bw/3dose for 3 days. For group I combined with doxycycline 2mg/kg/BW/day for 7 days and group II combined with azithromycin 10mg/kgBW orally for 3 days. Parasitemia was counted on day 0, 2, 7 and 28. Pearson chi-square and Wilcoxon rank test used in this study. Results. After 28 days follow-up, 123 children in group I and 121 children in group II fulfilled the inclusion criteria and finished the study. Parasitemia still found at 2 nd day in group I (P= 0.157) There was no recrudescence for both group on day 7 th and 28 th (P=0.001). Headache, vomiting and tinnitus adverse event were found at both group and had significant different adverse event in group I. Conclusion. Both of drugs can be used as alternative treatment for uncomplicated Falciparum Malaria in children but combination quininedoxycycline had more serious adverse event. Keywords. Quinine- Doxycycline,Quinine- Azithromycin, Falciparum Malaria, parasitemia.

14 14 BAB 1. PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Malaria masih merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat yang dapat mempengaruhi angka kematian bayi, anak balita dan ibu hamil. 1 Diperkirakan sekitar 300 sampai 500 juta orang menderita malaria setiap tahunnya, dengan jumlah kematian akibat malaria berkisar 1,5-2,7 juta pertahun. 2-4 Dalam sasaran pembangunan millennium (Millenium development goal) pencegahan atas penyakit malaria merupakan salah satu sasaran yang akan dicapai tahun Meningkatnya insidensi malaria disebabkan oleh berbagai macam faktor, yaitu adanya kasus malaria yang resisten terhadap obat antimalaria. Resistensi parasit malaria terhadap klorokuin muncul pertama kali di Thailand pada tahun 1961 dan di Amerika Serikat pada tahun Di Indonesia resistensi P.falciparum terhadap klorokuin pertama kali di daerah Kalimantan Timur pada tahun 1974, kemudian resistensi ini terus meluas dan pada tahun 1996 sudah ditemukan di seluruh provinsi di Indonesia. 1,6 Penelitian di daerah Mandailing Natal di Sumatera Utara mendapatkan resisten terhadap klorokuin sekitar 32% dan untuk fansidar 29%. 7 Untuk mencegah atau memperlambat laju resistensi, maka terapi kombinasi antimalaria yang rasional sangat dianjurkan. Pengobatan 1

15 15 kombinasi adalah penggunaan dua atau lebih obat antimalaria skizontosidal darah. 2,8 Konsep pengobatan dengan kombinasi dari dua atau lebih obat antimalaria adalah berdasarkan potensi sinergistik atau perbaikan efikasi pengobatan dan juga mencegah berkembangnya resistensi dari masing-masing obat. 2,8 Di Indonesia, lini pertama pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi adalah kombinasi artesunat-amodiakuin dengan lini kedua adalah kinin-doksisiklin atau tetrasiklin. 1 Namun kombinasi artesunatamodiakuin ketersediaannya masih terbatas di Indonesia. Doksisiklin berasal dari oxytetrasiklin, yang mempunyai efek seperti tetrasiklin dan biasanya dikombinasikan dengan kinin. 9 Studi invivo, kombinasi kinindoksisiklin aman dan efektif pada penatalaksanaan malaria falciparum. 10 Namun tetrasiklin atau doksisiklin di kontraindikasikan pada wanita hamil, menyusui dan anak < 8 tahun. 4,11-13 Antibiotik golongan makrolida mempunyai efek antimalaria yang baik dan aman diberikan pada anak dan wanita hamil. Azitromisin merupakan antimalaria golongan makrolida paling kuat dengan waktu paruh panjang (68 jam) 14, menunjukkan sinergisme dengan kinin dalam pengobatan P.falciparum in vitro 4,11,13,15 Pada suatu penelitian invivo azitromisin dapat menggantikan golongan tetrasiklin bila dikombinasi dengan obat yang bersifat skizontosid kerja cepat. 16 Azitromisin dapat menjadi alternatif dari doksisiklin karena tidak dapat diberikan pada anak

16 16 di bawah 8 tahun dan wanita hamil. Suatu penelitian di Kenya (1998) menunjukkan bahwa azitromisin dan doksisiklin efektif sebagai profilaksis malaria Perumusan Masalah Berdasarkan uraian dalam latar belakang tersebut di atas, maka diperlukan penelitian untuk mengetahui apakah ada perbedaan kesembuhan antara kombinasi kinin-doksisiklin (KD) dengan kombinasi kinin-azitromisin (KA) sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak Hipotesis Ada perbedaan kesembuhan gabungan kinin-azithromycin dibandingkan dengan kinin-doksisiklin dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak Tujuan Penelitian Untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan kesembuhan antara kombinasi kinin-doksisiklin dengan kombinasi kinin-azitromisin sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak.

17 Manfaat Penelitian 1. Mendapatkan terapi alternatif lain yang efektif dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak. 2. Hasil penelitian ini diharapkan akan memberikan kontribusi ilmiah dalam penanganan malaria falciparum pada anak terutama didaerah dengan resistensi terhadap berbagai obat.

18 18 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Malaria falciparum Malaria adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh parasit plasmodium yang hidup dan berkembang biak dalam sel darah manusia. Ada empat spesies plasmodium yang dapat menginfeksi manusia, yaitu P. malariae, P.vivax, P. falciparum dan P.Ovale. 1 Jenis plasmodium yang banyak ditemukan di Indonesia adalah P. falciparum dan P.vivax. 11 P.Falciparum merupakan penyebab dari semua kematian dan malaria berat Epidemiologi dan transmisi Malaria merupakan penyakit endemis atau hiperendemis di daerah tropis maupun subtropis dan menyerang negara dengan penduduk padat. Kini malaria terutama dijumpai di Meksiko, sebagian Karibia, Amerika Tengah dan Selatan, Afrika Sub-sahara, Timur tengah, India, Asia Selatan, Indo Cina, dan pulau-pulau di Pasifik Selatan. Diperkirakan prevalensi malaria di seluruh dunia berkisar antara juta kasus pertahun. 11 Di Indonesia malaria tersebar di seluruh pulau dengan derajat endemisitas yang berbeda-beda dengan ketinggian sampai 1800 meter di atas permukaan laut. 11 Di Indonesia terdapat 15 juta kasus malaria dengan kematian setiap tahunnya dan diperkirakan 35% penduduk Indonesia tinggal di daerah yang beresiko tertular malaria. 1 5

19 19 Malaria ditransmisikan melalui gigitan nyamuk Anopheles betina yang terinfeksi malaria, atau lebih jarang, melalui inokulasi langsung dari sel darah yang terinfeksi, 18 seperti melalui transfusi darah, penggunaan jarum suntik yang terkontaminasi, dari ibu hamil ke bayi yang dikandungnya, dan dari transplantasi organ. 3, Siklus hidup Dalam siklus hidupnya plasmodium mempunyai dua hospes yaitu pada manusia dan nyamuk. Siklus aseksual yang berlangsung pada manusia disebut skizogoni dan siklus seksual yang membentuk sporozoit di dalam nyamuk disebut sporogoni Siklus hidup pada manusia Pada waktu nyamuk Anopheles infektif menghisap darah manusia, sporozoit yang berada di kelenjar air liur nyamuk akan masuk ke dalam peredaran darah selama kurang lebih ½ jam. Setelah itu sporozoit akan masuk ke dalam sel hati dan menjadi tropozoit hati. Kemudian berkembang menjadi skizon hati yang terdiri dari merozoit hati. Siklus ini disebut siklus ekso-eritrositer yang berlangsung selama lebih kurang 2 minggu. Merozoit yang berasal dari skizon hati yang pecah akan masuk ke peredaran darah dan menginfeksi sel darah merah. Di dalam sel darah

20 20 merah, parasit tersebut berkembang dari stadium tropozoit sampai skizon. Proses perkembangan aseksual ini disebut skizogoni. Selanjutnya eritrosit yang terinfeksi (skizon) pecah dan merozoit yang keluar akan menginfeksi sel darah merah lainnya. Siklus ini disebut siklus eritrositer. 1 Siklus eritrositer ini menyebabkan timbulnya gejala malaria. 18 Setelah 2-3 siklus skizogoni darah, sebagian merozoit yang menginfeksi sel darah merah akan membentuk stadium seksual (gametosit jantan dan betina) Siklus hidup pada nyamuk Anopheles betina Apabila nyamuk Anopheles betina menghisap darah yang mengandung gametosit, di dalam tubuh nyamuk, gamet jantan dan betina melakukan pembuahan menjadi zigot. Zigot berkembang menjadi ookinet kemudian menembus dinding lambung nyamuk. Pada dinding luar lambung nyamuk ookinet akan menjadi ookista dan selanjutnya menjadi sporozoit, 8 dan bermigrasi ke kelenjar air liur nyamuk. 11 Sporozoit ini bersifat infektif dan siap ditularkan ke manusia. 1,11 Siklus hidup malaria dapat dilihat pada gambar 2.1.

21 21 Gambar 2.1. Siklus hidup malaria Diagnosis Pada daerah endemis diagnosis malaria tidak sulit, biasanya ditegakkan berdasarkan gejala dan tanda klinis. Tetapi walaupun di daerah bukan endemis malaria, diagnosis banding malaria harus dipikirkan pada riwayat demam tinggi berulang, apalagi jika disertai gejala trias yaitu demam, splenomegali dan anemia. Diagnosis malaria merupakan hasil pertimbangan klinis dan tidak selalu disertai hasil laboratorium oleh karena beberapa kendala pada pemeriksaan laboratorium. 11

22 Manifestasi klinis Malaria Falciparum tanpa komplikasi Pada anak dan dewasa seringkali gejala bersifat asimtomatik selama fase awal, yaitu pada masa inkubasi infeksi malaria. Masa inkubasi P.falciparum berlangsung dalam 9-14 hari, dimana masa ini dapat lebih lama pada pasien dengan imunitas parsial. Gejala prodromal berlangsung selama 2-3 hari sebelum parasit dijumpai dalam darah. Gejala prodromal berupa sakit kepala, mudah lelah, anoreksia, myalgia, demam dan nyeri dada, perut dan sendi-sendi. 4 Gambaran klinis malaria berupa demam yang paroksismal yang dikarakteristikkan dengan demam tinggi, menggigil, berkeringat dan sakit kepala, myalgia, sakit punggung, nausea, muntah, diare, pucat dan ikterus. Demam paroksismal bersamaan dengan pecahnya skizon yang terjadi setiap 48 jam pada malaria vivax dan falciparum. 19 Pada anak usia < 2 bulan gejala malaria sangat bervariasi dari mulai demam yang tidak terlalu tinggi sampai demam > 40 C dengan sakit kepala, mengantuk, anoreksia, mual, muntah, diare, pucat, sianosis, splenomegali, hepatomegali, anemia, trombositopeni, leukosit yang menurun atau normal Pemeriksaan laboratorium Pemeriksaan hapusan darah tepi tipis dan tebal dengan pewarnaan Giemsa merupakan metode yang baik untuk diagnosis malaria. 11

23 23 Pemeriksaan ini untuk menentukan ada tidaknya parasit malaria (positif atau negatif); spesies dan stadium Plasmodium; dan kepadatan parasit. 1 Bila dibandingkan dengan Polymerase chain reaction (PCR), sensitivitas pemeriksaan mikroskopis ini adalah 85%-95% dan spesifisitas 95%-100%. Kelemahan pemeriksaan darah tepi ini adalah memerlukan waktu yang lama dan membutuhkan pemeriksa yang berpengalaman, sehingga sulit dipakai di lapangan. 11 P.falciparum menyerang semua bentuk eritrosit mulai dari retikulosit sampai eritrosit yang matang. Pada pemeriksaan darah tepi baik apusan maupun tetes tebal terutama dijumpai parasit muda berbentuk cincin (ring form). Juga dijumpai gametosit dan pada kasus berat yang biasanya disertai komplikasi, dapat dijumpai bentuk skizon dan dapat menyerang sampai >20% eritrosit. Bentuk seksual/gametosit muncul dalam waktu 1 minggu dan dapat bertahan sampai beberapa bulan setelah sembuh. Tanda-tanda parasit malaria yang khas pada sediaan tipis, gametositnya berbentuk pisang dan terdapat bintik Maurer pada sel darah merah. Pada sediaan darah tebal dapat dijumpai gametosit bentuk pisang, banyak sekali bentuk cincin tanpa bentuk lain yang dewasa (star in the sky), terdapat balon merah di sisi luar gametosit. 11 Tes serologis yang digunakan untuk diagnosis malaria adalah Indirect Fluorescent Antibody test (IFA), Indirect Hemaglutination test (IHA) dan Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA). Kegunaan tes

24 24 serologis untuk diagnosis malaria akut sangat terbatas, karena baru akan positif beberapa hari setelah parasit malaria ditemukan dalam darah. Jadi sampai saat ini tes serologi merupakan cara terbaik untuk studi epidemiologi. 1 Teknik diagnostik lainnya adalah pemeriksaan Quantitative Buffy Coat (QBC), dengan menggunakan tabung kapiler dan pulasan jingga akridin kemudian diperiksa di bawah mikroskop fluoresens. Teknik mutakhir lainnya dengan menggunakan pelacak DNA probe untuk mendeteksi antigen. Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan yaitu Malaquick test dan Parasight F Pengobatan Malaria Falciparum tanpa komplikasi Pasien dengan malaria sebaiknya segera ditangani karena infeksi malaria falciparum dapat berkembang menjadi infeksi yang berat dan menyebabkan kematian sedikitnya dalam 1-2 hari. Klorokuin masih merupakan pilihan pengobatan pada malaria falciparum pada daerah yang sensitif terhadap klorokuin. 4,20 Namun berdasarkan pedoman WHO bila ditemukan resistensi plasmodium terhadap klorokuin di suatu daerah >25%, maka dianjurkan untuk tidak lagi menggunakan klorokuin sebagai antimalaria. Pada pasien malaria falciparum tanpa komplikasi dapat diberikan kinin secara oral dengan dosis 30 mg/kgbb/hari dalam 3 dosis selama 3-7 hari, yang dikombinasikan dengan obat antimalaria berupa:

25 25 doksisiklin 4 mg/kgbb/hari dibagi dua dosis selama 7 hari, tetrasiklin 25 mg/kgbb/hari empat kali sehari selama 7 hari atau klindamisin 20 mg/kgbb/hari dibagi tiga dosis selama 7 hari. 4 Risiko resistensi terhadap obat antimalaria bervariasi, tergantung spesies dan jenis obat. Saat ini, P.falciparum sangat resisten terhadap klorokuin didapati pada hampir seluruh daerah yang terkena malaria. 19 Oleh karena itu, World Health Organization merekomendasikan suatu kebijakan terapi bagi negara-negara yang telah didapati kasus P.falciparum resisten terhadap antimalaria monoterapi, seperti klorokuin, amodiakuin, atau sulfadoksin/pirimetamin, berupa terapi kombinasi yang mengandung derivat artemisinin atau yang disebut dengan Artemisininbased Combination Therapies (ACT). Berikut ini merupakan beberapa ACT yang dapat dijadikan pilihan : 9. Pengobatan tersebut adalah Artemisin Based Combination Therapy (ACT). Kombinasi ACT berupa : 1. Artemeter + Lumefantrin 2. Artesunate + Amodiakuin 3. Artesunate + Sulfadoksin-Pirimetamin (pada daerah yang efikasi Sulfadoksin-Pirimetamin masih tinggi) 4. Artesunate + Meflokuin (pada daerah dengan transmisi rendah) 5. Amodiakuin + Sulfadoksin-Pirimetamin (pada daerah yang efikasi kedua obat masih tinggi

26 26 Apabila pola resistensi masih rendah dan belum terjadi multiresistensi, dan belum tersedianya obat golongan artemisin, dapat menggunakan obat standar yang dikombinasikan. Contoh kombinasi ini adalah sebagai berikut: 1. Kombinasi klorokuin + Sulfadoksin Pirimetamin (SP) 2. Kombinasi SP + kina 3. Kombinasi klorokuin + Doksisiklin/Tetrasiklin 4. Kombinasi SP+ Doksisiklin/Tetrasiklin 5. Kina+ Doksisiklin/ Tetrasiklin 6. Kina + Klindamisin Pemakaian obat-obat kombinasi ini juga harus dilakukan monitoring respon pengobatan sebab perkembangan resistensi terhadap obat malaria berlangsung cepat dan meluas Kinin Kinin adalah suatu derivat alkaloid dari kulit pohon Cinchona. Ada 4 alkaloid antimalaria yang dapat diturunkan dari kulit pohon ini, yaitu : kinin, kuinidin, kinkonin dan kinkinidin. Kinin merupakan bentuk L-stereoisomer dari kuinidin. 20 Rumus bangun kinin dapat dilihat pada gambar 2.2.

27 27 Gambar 2.2. Rumus bangun kinin 2 Farmakokinetik Kinin diabsorbsi baik jika diberikan secara oral maupun intramuskular. Absorbsi secara oral terutama terjadi di usus halus dan mencapai sekitar 80%, walaupun pada pasien diare. Setelah pemberian secara oral, kadar plasma mencapai maksimum dalam waktu 3-8 jam dan, setelah didistribusikan, menurun pada waktu paruh 11 jam terapi dihentikan. Distribusi kinin ke seluruh jaringan tubuh termasuk cairan serebrospinal, ASI dan plasenta. Farmakokinetik kinin dapat berubah sesuai dengan keparahan infeksi malaria. 22 Waktu paruh obat pada orang sehat mencapai 11 jam, penderita malaria tanpa komplikasi mencapai 16 jam dan mencapai 18 jam pada penderita malaria berat. Metabolisme terjadi di hepar. 23 Alkaloid kinkona dieksresikan terutama melalui urin dalam bentuk metabolit hidroksi, dan sebagian kecil melalui tinja, getah lambung, empedu dan air liur. Ekskresi lengkap terjadi dalam 24 jam. Ekskresi dalam urin yang asam 2 kali lebih cepat dibandingkan dalam urin alkali. 24

28 28 Farmakodinamik Kinin beraksi terutama melawan parasit malaria bentuk eritrositik aseksual dan memiliki efek minimal terhadap parasit di hepar. 22 Seperti antimalaria lainnya, kinin juga membunuh bentuk seksual P.vivax, P.malariae dan P. ovale, namun tidak membunuh bentuk gametosit dewasa P.falciparum. Kinin juga tidak membunuh parasit malaria bentuk preeritrositik. Mekanisme aksi kinin sebagai antimalaria yaitu melalui inhibisi detoksifikasi haem parasit dalam vakuola makanan, namun mekanismenya tidak jelas diketahui. 2 Pemberian kinin secara oral untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik diberikan selama 5-7 hari. Terutama untuk pengobatan malaria falciparum resisten banyak obat, skizontosidal kerja lambat, seperti sulfonamid atau tetrasiklin, dapat diberikan bersamaan untuk meningkatkan efikasi kinin Doksisiklin Doksisiklin adalah turunan dari tetrasiklin yang mempunyai aktivitas yang hampir sama. Perbedaannya dimana doksisiklin diabsorbsi lebih baik dan mempunyai waktu paruh yang lama. Rumus bangun doksisiklin dapat dilihat pada gambar 2.3

29 29 Gambar 2.3. Rumus bangun doksisiklin. 25 Farmakokinetik Doksisiklin diabsorbsi sempurna melalui saluran cerna dan absorbsinya tidak dipengaruhi oleh adanya makanan. Konsentrasi puncak plasma terjadi 2 jam setelah pemberian % berikatan dengan protein dan mempunyai waktu paruh jam. 2 Suatu studi mendapatkan waktu paruh doksisiklin pada orang sehat adalah jam. 26 Distribusinya keseluruh jaringan tubuh dan cairan kecuali cairan serebrospinal. Pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal, 40% doksisiklin diekskresikan keluar melalui urin, akan tetapi kebanyakan diekskresikan melalui feses. 2 Farmakodinamik Doksisiklin bersifat bakteriostatik dengan menginhibisi síntesis protein yang berikatan dengan ribosom 30s dan menghalangi masuknya komplek trna-asam amino pada lokasi asam amino. 24,27 Doksisiklin dapat digunakan sebagai profilaksis malaria di daerah yang resisten terhadap klorokuin dan atau sulfadoksin pirimetamin. 24

30 Azitromisin Antimikroba golongan makrolida juga menunjukkan aktivitas sebagai antimalaria, 28 dan golongan ini aman bagi ibu hamil dan anak-anak. Azitromisin (gambar 2.4.), merupakan antimalaria golongan makrolida yang sangat poten. 29 Gambar 2.4. Rumus bangun azitromisin 30 Farmakokinetik Azitromisin jka diberikan secara oral diabsorpsi secara cepat dan didistribusikan ke seluruh tubuh kecuali ke otak dan cairan serebrospinal. Azitromisin sebaiknya tidak diberikan bersamaan dengan makanan. Obat ini memiliki farmakokinetik yang unik karena distribusi terjadi secara luas dan tingginya konsentrasi obat di dalam sel (terutama fagosit), sehingga didapati konsentrasi di jaringan atau sekresi dibandingkan konsentrasi dalam serum.

31 31 Azitromisin mengalami metabolisme di hati untuk menginaktivasi metabolit, namun kebanyakan diekskresi melalui empedu. hanya 12% obat yang dieksresikan melalui urine. Waktu paruh mencapai jam, dapat memanjang karena pengambilan dan pengikatan yang luas dari jaringan. 22 Farmakodinamik Antibiotika makrolida merupakan bakteriostatik yang menghambat sintesis protein dengan mengikat secara reversibel subunit ribosom mikroorganisme yang sensitif. 22 Azitromisin merupakan skizontosidal darah yang efisien namun mempunyai kerja yang relatif lambat. 16 Data in vitro melaporkan, azitromisin memiliki kemampuan klinis bila digunakan sebagai kombinasi dengan obat anti malaria lain. 30

32 Kerangka Konseptual MALARIA - Quantitative buffy coat method - PCR - Malaquick test - Parasight F - Apusan darah tepi - bentuk cincin vivax ovale - gametosit malariae P. falciparum Berat Tanpa komplikasi Pengobatan Resistensi (klorokuin) - artesunate - klindamisin - kinin-klindamisin - kinin-doksisiklin - kinin-azitromisin WHO: artesunateamodiakuin Alternatif Lini pertama Efek samping Efikasi Parasitemia H-0, 2, 7, 28 : yang diamati dalam penelitian Gambar 2.5. Kerangka konseptual

33 33 BAB 3. METODOLOGI 3.1. Desain Penelitian ini bersifat uji klinis acak terbuka, untuk membandingkan kesembuhan kombinasi kinin-doksisiklin (KD) dengan kombinasi kininazithromycin (KA) sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi Tempat dan Waktu Penelitian dilakukan di Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum di Kecamatan Gunung Baringin, Tanjung Julu, Purba, Adian Jior, Gunung Manaon, Pagarantonga, Panyabungan Jae, Kabupaten Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara pada bulan Juli hingga Agustus Populasi Penelitian Populasi target adalah anak Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum yang berusia 8 sampai 18 tahun yang menderita malaria. Populasi terjangkau adalah anak Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum yang berusia 8 sampai 18 tahun yang menderita malaria falciparum di 7 sekolah Kabupaten Mandailing Natal. Sampel adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. 20

34 Perkiraan Besar Sampel Besar sampel dihitung dengan menggunakan rumus untuk uji hipotesis terhadap 2 proporsi, yaitu sebagai berikut: 30 n1=n2= ( z α 2PQ + z β P 1 Q 1 + P 2 Q 2 ) 2 ( P 1 P 2 ) 2 n1 = jumlah subyek yang masuk dalam kelompok I n2 = jumlah subyek yang masuk dalam kelompok II P1 = proporsi sembuh untuk kelompok I P2 = proporsi sembuh untuk kelompok II P = proporsi = ½ (P1+P2) Q= 1-P Pada penelitian ini ditetapkan α = 0,05 (interval kepercayaan 95%) dan β = 0,2 (power 80%). Perbedaan sembuh yang diharapkan adalah 0,06 maka: P1 = 0,93 dan P2 = 0,99 P = ½ (0,93+0,99) = 0,96 Q = 1-0,96 = 0,04 Dengan memakai rumus di atas maka diperoleh jumlah sampel untuk masing-masing kelompok adalah 125 orang.

35 Kriteria Penelitian Kriteria Inklusi 1. Penderita malaria berusia antara 8 sampai 18 tahun yang bersedia mengikuti penelitian, dibuktikan dengan mengisi surat persetujuan dari orang tua 2. Dijumpai P. falciparum pada pemeriksaan apusan darah tepi 3. Tidak mendapat obat anti malaria dalam satu bulan terakhir 4. Subjek penelitian tinggal di lokasi penelitian Kriteria eksklusi 1. Tidak dapat mengikuti penelitian sampai akhir 2. Penderita malaria berat 3. Tidak teratur atau menolak minum obat 4. Dijumpai infeksi gabungan (mixed infection) dengan plasmodium lainnya Persetujuan/Informed Consent Semua subyek penelitian akan diminta persetujuan dari orang tua setelah dilakukan penjelasan terlebih dahulu mengenai kondisi penyakit yang dialami, pengobatan yang diberikan dan efek samping pengobatan. Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan (PSP) dan lembar penjelasan sebagaimana terlampir dalam tesis ini.

36 Etika Penelitian Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Cara Kerja dan Alur Penelitian Pemeriksaan apusan darah tepi tipis dan tebal dilakukan pada siswa yang berusia 8 sampai 18 tahun yang diduga menderita malaria, yang sebelumnya telah dilakukan pengisian lembar PSP, melakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik. Pemeriksaan apusan darah tepi diwarnai dengan pewarnaan giemsa sesuai prosedur dan dibaca oleh tenaga laboratorium yang terlatih. Bila ditemukan P. falciparum pada pemeriksaan apusan darah tepi maka anak tersebut dimasukkan dalam sampel kemudian dihitung jumlah parasitnya. Parasit aseksual dihitung dalam 200 sel darah putih. Sampel yang memenuhi kriteria kemudian dibagi menjadi dua kelompok secara random sederhana dengan memasukkan kelompok ganjil sebagai kelompok I dan kelompok genap sebagai kelompok II. Kedua kelompok sampel diberikan pengobatan dengan dosis sesuai yang tertera dalam Tabel 3.1. Semua obat anti malaria diberikan sesudah makan. Jika anak muntah dalam 15 menit setelah pemberian obat, dosis yang sama diberikan kembali.

37 37 Tabel 3.1. Dosis obat pada kedua kelompok sampel penelitian Kelompok Jenis Obat Hari I. KD Kinin 10 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis 5 mg/kgbb/ hari terbagi 3 dosis Doksisiklin 2 mg/kgbb/hari sekali sehari II. KA Kinin 10 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis 5 mg/kgbb/ hari terbagi 3 dosis Azitromisin 10 mg/kgbb/hari Sekali sehari Selama penelitian, dilakukan pencatatan rutin terhadap tanda dan gejala malaria, riwayat obat-obatan yang pernah dikonsumsi dan efek samping pengobatan. Pemeriksaan fisik dan apusan darah tepi ulangan dilakukan pada hari ke-2,7 dan 28. Sampel ditimbang dan dinilai berat badan dengan menggunakan timbangan merek Camry (sensitivitas 0,1 kg) dan tinggi badan diukur dengan pengukur tinggi merek stature metre 2M (sensitivitas 0,5 cm). Status nutrisi dihitung dengan teknik antropometri standar berdasarkan CDC NCHS-WHO.

38 Identifikasi Variabel Variabel bebas Jenis obat Variabel tergantung Parasitemia Pusing Tinitus Muntah Skala nominal Skala ordinal nominal nominal nominal Definisi Operasional 1. Infeksi malaria falciparum ditetapkan apabila di dalam pemeriksaan apusan darah tepi dijumpai P. falciparum. 2. Dikatakan sembuh bila dalam pemeriksaan apusan darah tepi penderita tidak ditemukan lagi P. falciparum 3. Malaria falciparum tanpa komplikasi adalah malaria yang tidak disertai dengan komplikasi apapun, seperti malaria serebral dengan kesadaran menurun, anemia berat (hemoglobin 5 g/dl), dehidrasi, gangguan asam basa (asidosis metabolik) dan gangguan elektrolit, hipoglikemia berat, gagal ginjal, edema paru akut, kegagalan sirkulasi, kecenderungan terjadinya perdarahan, hiperpireksia, hemoglobinuria, ikterus dan hiperparasitemia. 4. Efikasi adalah sejauh mana intervensi tertentu (obat) memberikan hasil yang menguntungkan pada keadaan ideal. 5. parasitemia adalah bila dijumpai adanya parasit malaria di darah dengan menghitung jumlah leukosit yang terinfeksi per 200

39 39 leukosit. Jumlah parasit dikategorikan menjadi 4 kelompok yaitu: <5 000/µL, / µl, / µl, >15 000/ µl Pengolahan dan Analisis Data Data diolah dengan SPSS for WINDOWS 15 (SPSS Inc, Chicago). Analisis data untuk mengetahui hubungan obat antimalaria dengan jumlah parasit digunakan uji Wilcoxon signed-rank. Untuk melihat hubungan antara data karakteristik digunakan uji kai kuadrat. Uji dinyatakan bermakna bila P < 0,05.

40 40 BAB 4. HASIL Didapat 250 orang anak yang memenuhi kriteria inklusi dan dibagi menjadi 2 kelompok secara randomisasi; kelompok pertama terdiri dari 125 anak yang mendapatkan kombinasi KD dan kelompok kedua mendapatkan kombinasi KA. Setelah pemberian obat, hanya 244 anak yang menyelesaikan penelitian sampai akhir (Gambar 4.1). Sampel masuk ke dalam penelitian (n=250) Kinin-Doksisiklin (n=125) Kinin-Azitromisin (n=125) Drop out : tidak teratur meminum obat (n=1) hilang dalam pengamatan (n=1) Drop out : tidak teratur meminum obat (n=1) hilang dalam pengamatan (n=3) Dianalisis lengkap (n=123) Dianalisis lengkap (n=121) Gambar 4.1. Profil penelitian 27

41 41 Distribusi dan karakteristik sampel ditunjukkan pada Tabel 4.1. Tidak ada perbedaan bermakna dalam hal jenis kelamin dan pendidikan orang tua pada kedua kelompok. Pemeriksaan fisik awal dilakukan pada kedua kelompok untuk mencari gejala klinis, seperti demam, pucat, hepatomegali, splenomegali dan parasitemia. Pucat dijumpai pada 11 orang anak (9.1%) pada kelompok kombinasi KA. Demam dan splenomegali dijumpai pada 3 orang anak (2.5%) pada kelompok kombinasi KA. Namun, gejala dan tanda klinis sedikit dijumpai pada kelompok kombinasi KD (tabel 4.2). Setelah diberikan pengobatan, dilakukan penilaian efek samping obat pada kedua kelompok (tabel 4.3). Tabel 4.1. Karakteristik sampel penelitian Karakteristik Umur (tahun) 8-15 > 15 Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan Pendidikan Orang Tua SD SLTP SLTA Sarjana Status Gizi Gizi Kurang Gizi Sedang Gizi Normal Gizi Lebih Kinin-Doksisiklin n (%) 110 (89.4) 13 (10.6) 55 (44.7) 68 (55.3) 80 (65.0) 12 ( 9.8) 28 (22.8) 3 ( 2.4) 8 ( 6.5) 18 (14.6) 76 ( 61.8) 21 (17.1) Kinin-Azitromisin n (%) 109 (90.0) 12 (9.9) 47 (38.8) 74 (61.2) 79 (65.3) 11( 9.1) 28 (23.1) 3 ( 2.5) 8 ( 8.3) 18 (14.9) 74 (61.2) 21 (17.4)

42 42 Tabel 4.2. Penilaian gejala awal sebelum pemberian obat Gejala Awal Demam Pucat Hepar Limpa Parasitemia < / μl / μl / μl / μl Kinin-Doksisiklin n (%) 0 2 (1.6) 3 (2.4) 5 (4.1) 51 (41.5) 40 (32.5) 30 (24.4) 2 (1.6) Kinin-Azithromycin n (%) 3 (2.5) 11 (9.1) 2 (1.7) 3 (2.5) 50 (41.3) 54 (44.6) 14 (11.6) 3 (2.5) Tabel 4.3. Efek samping pemberian obat Efek Samping Kinin-Doksisiklin n (%) Kinin-Azithromycin n (%) P Sakit kepala Tinitus Muntah 21 (17.1) 40 (32.5) 18 (14.6) 21 (17.4) 6 (5.0) 6 (5.0) Terdapat perbedaan bermakna pada pengamatan efek samping obat yaitu tinitus dan muntah pada kedua kelompok (P = dan P=0.009) tetapi tidak bermakna pada sakit kepala. Pada kelompok yang mendapat kombinasi KD, ada 21 anak (17.1%) sakit kepala, 40 anak (32.5%) tinitus, 18 anak (14.6%) muntah.

43 43 Tabel 4.4. Perubahan parasitemia pada hari ke-2,7 dan 28 Pemeriksaan Darah Tepi H0 H2 H7 H28 Kinin-Doksisiklin Positif 123 (100%) 2 (1.62%) 0 0 Negatif 0 121(98.3%) 123(100%) 123(100%) Kinin-Azithromycin Positif 121 (100%) Negatif (100%) 121(100%) 121(100%) Hasil uji Wilcoxon signed rank pada H0 dan H2 : P = ; H2 dan H7: P = pada kelompok KD. Setelah pengamatan selama 28 hari, terdapat perbedaan yang bermakna pada hari ke-2 (P=0.0001), tetapi parasitemia masih ditemukan pada 2 orang anak (1.62%; P=0.157) pada kelompok KD. Sedangkan pada pengamatan hari ke-7 dan 28, parasitemia tidak dijumpai pada kedua kelompok ( tabel 4.4). Hal ini menunjukkan tidak dijumpainya rekrudensi pada kedua kelompok.

44 44 BAB 5. PEMBAHASAN Masalah resistensi parasit terhadap obat antimalaria merupakan tantangan besar yang dihadapi dalam upaya pemberantasan malaria. 8 Saat ini, P.falciparum sangat resisten terhadap klorokuin dijumpai pada kebanyakan daerah endemik malaria. Resistensi terhadap sulfadoksinpirimetamin juga telah luas dijumpai dan bertambah dengan cepat. Resistensi terhadap meflokuin ditemukan di beberapa negara yang menggunakan terapi ini (seperti Thailand, Kamboja dan Vietnam) dan penyebarannya telah meningkat dalam 6 tahun terakhir ini. 32 Strategi mencegah resistensi sebaiknya dimulai dengan memperbaki protokol pengobatan. Pengobatan yang diberikan haruslah mengikuti paradigma pengobatan dengan kombinasi obat dan harus merupakan pengobatan radikal. Oleh karena itu, kombinasi obat antimalaria yang baru sangat dibutuhkan dikarenakan resistensi banyak obat yang telah meningkat ini, dimana obat tersebut dapat menyembuhkan penderita tanpa memakan waktu lebih lama dari terapi standar yang ada. 8 Pada studi ini, peneliti berkeinginan menemukan terapi alternatif kombinasi antimalaria jika terapi standar tidak tersedia. Konsep pengobatan dengan kombinasi dari dua atau lebih obat antimalaria adalah berdasarkan potensi sinergistik atau perbaikan efikasi 31

45 45 pengobatan, dan juga mencegah berkembangnya resistensi dari masingmasing obat kombinasi tersebut. Pengobatan kombinasi adalah penggunaan dua atau lebih obat antimalaria skizontosidal darah secara simultan dimana masing-masng obat mempunyai cara kerja yang independen dan mempunyai target biokimia yang berbeda pada parasit. 9 Pada penelitian ini, peneliti ingin melihat angka kesembuhan terhadap penyakit malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak dengan menggunakan obat kombinasi KD dan KA. Kinin merupakan alkaloid kinkona yang telah digunakan sebagai antimalaria selama lebih dari 350 tahun. Berkembangnya resistensi P.falciparum terhadap monoterapi kinin terus terjadi walaupun lambat dan tidak lengkap dibandingkan antimalaria lainnya, seperti klorokuin, meflokuin dan sulfadoksin-pirimetamin. 33 Pemberian kinin dengan dosis 25 mg/kgbb/hari dalam 5 hari efektif dalam penatalaksanaan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak pada pemantauan hari ke Pemberian kinin selama 7 hari dapat mencapai efek terapi yang diharapkan. 33 Pemberian kinin selama 7 hari di Francis didapati angka kesembuhan 96.3% pada pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi. 35 Namun di daerah dengan penurunan sensitivitas terhadap kinin, dimana dengan pemberian monoterapi kinin selama 7 hari tidak menunjukkan hasil, maka dikombinasi dengan tetrasiklin /doksisiklin yang bekerja lambat untuk mendapatkan efek pengobatan yang baik. 6,36 Suatu

46 46 studi menunjukkan timbulnya rekrudensi setelah pemberian monoterapi kinin selama 7 hari. 37 Kombinasi kinin-doksisiklin direkomendasikan pada orang dewasa dengan malaria falciparum tanpa komplikasi di Thailand. 38 Di daerah yang dapat dijumpai strain resisten banyak obat, pemberian terapi kinin dan tetrasiklin selama 7 hari, angka kesembuhan masih mencapai lebih dari 90% pada penderita malaria falciparum tanpa komplikasi Suatu studi kombinasi kinin-doksisiklin didapati angka kesembuhan 91% dan dijumpai rekrudensi pada hari ke-21 (2 orang) dan hari ke-28 (1 orang). 41 Keterbatasan dari kombinasi KD dimana tidak dapat diberikan pada anak <8 tahun dan wanita hamil. 42 Pada studi ini diberikan terapi kombinasi KD pada anak usia > 8 tahun dimana pada hari ke-2 masih dijumpai parasitemia namun tidak dijumpai rekrudensi pada hari ke-7 dan 28. Azitromisin, digunakan secara luas, merupakan bentuk turunan dari antimikroba makrolida, telah menunjukkan aktivitas intrinsik membunuh P.falciparum secara invitro 29 baik sebagai pengobatan maupun profilaksis Secara umum, azitromisin bekerja lambat dalam pengobatan malaria falciparum, dan karena itu perlu dikombinasikan dengan obat dengan waktu kerja cepat sehingga menimbulkan efek yang menguntungkan. Terapi kombinasi ini diterima secara luas sebagai pendekatan penanganan malaria falciparum terbaik karena menimbulkan

47 47 respon klinis yang sangat baik dan memperlambat timbulnya resistensi terhadap antimalaria. 46 Studi mengenai profilaksis menemukan bahwa azitromisin juga memiliki efikasi yang tinggi dalam mencegah terjadinya malaria vivax. 47 Azitromisin menunjukkan sinergisme dengan klorokuin. 28,46 dan kinin dalam pengobatan P.falciparum invitro. 29 Pada studi yang menggunakan kombinasi dengan KA menunjukkan efikasi yang tinggi dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi. Kombinasi KA ditoleransi dengan baik, kinin (30 mg /kg terbagi 3 dosis per hari) dan azitromisin ( 1 gram /hari) selama 3 hari, efektif bagi pengobatan malaria falciparum resisten multi obat. 14 Studi di Thailand, pada orang dewasa penderita malaria falciparum tanpa komplikasi dengan pemberian kombinasi KA sebanyak 3 kali sehari, menunjukkan kombinasi ini aman dan manjur. 30 Pada studi ini, peneliti mengkombinasikan kinin oral dengan dosis 10 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 4 hari pertama dan dilanjutkan selama 3 hari dengan dosis 5 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis dikombinasikan dengan azitromisin menggunakan dosis 10 mg/kgbb/hari sekali sehari selama 3 hari pertama pada anak penderita malaria tanpa komplikasi. Hasilnya, angka kesembuhan mencapai 100% dan tidak dijumpai rekrudensi selama pemantauan 28 hari. Dosis terapi kina sering menyebabkan kinkonisme yang tidak selalu memerlukan penghentian obat. Gejalanya mirip salisilismus yaitu tinitus,

48 48 sakit kepala, gangguan pendengaran, pandangan kabur, diare dan mual. 24 Suatu penelitian pada 8 pasien dengan malaria falciparum tanpa komplikasi yang diterapi dengan kinin sulfat (600 mg setiap 8 jam selama 7 hari) dikombinasikan dengan doksisiklin (250 mg setiap 6 jam selama 7 hari), memperlihatkan konsentrasi kinin plasma lebih tinggi dua kali lipat dibanding yang hanya mendapat kinin monoterapi. 48 Pada umumnya (82%) penderita yang mendapat terapi kombinasi KD mengeluhkan beberapa efek samping seperti pusing, telinga berdenging, dan sakit perut. 49 Suatu studi di Brazil mendapatkan efek samping dari kombinasi KD berupa sakit perut (41.4%), nausea (34.5%), sakit kepala (27.6%), astenia (27.6%) dan muntah (27.6%). 50 Efek samping berupa kulit kemerahan setelah penggunaan azitromisin selama 4 minggu dikeluhkan pada 0.67% kasus. 45 Efek samping yang lebih sering ditemukan dari penggunaan kombinasi KA adalah kinkonisme dan perubahan gelombang elektrokardiografi (EKG) dimana didapati perpanjangan interval QT. 30 Kinkonisme, diartikan sebagai gejala yang berupa telinga berdenging (tinnitus) dan atau pusing, dikeluhkan oleh 97% sukarelawan. Pemberian kombinasi KA berhubungan dengan singkatnya terjadi kinkonisme. 14 Pada studi ini, kami menemukan perbedaan efek samping yang bermakna pada kelompok KD, dimana tinnitus merupakan efek samping yang paling sering dikeluhkan oleh 40 anak (32.5%, P=0.0001) pada kelompok KD. Dua puluh satu anak (17.1%, P =0.544) yang mengeluhkan

49 49 sakit kepala dan 18 anak (14.6%, P =0.009) yang mengeluhkan muntah pada kelompok KD. Pada kelompok kinin-azitromisin, ada 6 anak (5%) mengeluhkan tinnitus dan 21 anak (17.4 %) dan 6 anak yang mengeluhkan muntah (5%).

50 50 BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN 6.1. Kesimpulan Hasil penelitian ini menunjukkan tidak ada perbedaan angka kesembuhan pada pada anak yang menerima kombinasi KD maupun kombinasi KA pada pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi, sehingga kombinasi kedua obat ini dapat dijadikan terapi alternatif, namun kelompok yang menerima KD mendapat efek samping yang lebih berat dibandingkan yang menerima kombinasi KA Saran Bagi pemerintah Kabupaten Mandailing Natal khususnya Dinas Kesehatan setempat, hasil penelitian ini dapat dijadikan bahan pertimbangan sebagai terapi alternatif jika terdapat kendala dalam penggunaan terapi standar pada anak penderita malaria falciparum tanpa komplikasi. Dan perlu diadakannya sosialisasi kepada petugas-petugas kesehatan di kecamatan setempat mengenai manfaat pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak dikarenakan masih tingginya resistensi terhadap klorokuin. Pemerintah setempat juga diharapkan dapat bekerjasama dengan masyarakat untuk memutus rantai penularan nyamuk oleh karena tingginya angka kejadian malaria di Kabupaten Mandailing Natal. 37

51 51 RINGKASAN Malaria masih merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat yang dapat mempengaruhi angka kematian bayi, anak balita dan ibu hamil. Malaria yang didapat dari daerah yang diketahui P.falciparum resisten terhadap klorokuin ataupun daerah yang sensitivitas terhadap klorokuinnya diragukan harus diterapi dengan obat selain klorokuin. Sehingga, Di Indonesia lini pertama pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi adalah kombinasi artesunat-amodiakuin dengan lini kedua adalah kinin-doksisiklin atau tetrasiklin. Karena kombinasi artesunat ketersediannya terbatas sedangkan doksisiklin tidak dapat diberikan pada anak < 8 tahun maka diperlukan terapi alternatif dalam pengobatan malaria falciparum antara lain kombinasi kinin-azitromisin. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan kesembuhan antara kombinasi KD dengan kombinasi KA sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi pada anak. Uji klinis acak terbuka dilakukan di Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum di Kecamatan Gunung Baringin, Tanjung Julu, Purba, Adian Jior, Gunung Manaon, Pagarantonga, Panyabungan Jae, Kabupaten Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara pada bulan Juli hingga Agustus

52 52 Sampel penelitian adalah penderita malaria falciparum yang berusia antara 8 sampai 18 tahun yang ditetapkan dengan pemeriksaan 38 apusan darah tepi dengan pewarnaan Giemsa sesuai prosedur dan dibaca oleh tenaga laboratorium yang terlatih, dengan terlebih dahulu mengisi lembar PSP, melakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik pada sampel. Bila ditemukan P. falciparum maka anak tersebut dimasukkan dalam penelitian. Parasit aseksual dihitung dalam 200 sel darah putih. Sampel yang memenuhi kriteria kemudian dibagi menjadi dua kelompok secara acak sederhana, yaitu: kelompok pertama mendapat pengobatan kinin per oral selama 7 hari dengan dosis 10 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 4 hari pertama dilanjutkan 5 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 3 hari dan diberikan doksisiklin dengan dosis 2mg/kgBB/hari sekali sehari selama 7 hari, sedangkan kelompok kedua mendapat pengobatan kinin per oral selama 7 hari dengan dosis 10 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 4 hari pertama dilanjutkan 5 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 3 hari diberikan azitromisin per oral selama 3 hari pertama dengan dosis 10 mg/kgbb/hari sekali sehari. Semua obat antimalaria diberikan sesudah makan. Jika anak muntah dalam 15 menit setelah pemberian obat, dosis yang sama diberikan kembali. Selama penelitian dilakukan pencatatan rutin terhadap tanda dan gejala malaria, riwayat obat-obatan yang pernah dikonsumsi dan efek