KOMBINASI KININ-AZITROMISIN DIBANDINGKAN DENGAN KOMBINASI KININ-KLINDAMISIN PADA PENGOBATAN MALARIA FALSIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK

Transkripsi

1 KOMBINASI KININ-AZITROMISIN DIBANDINGKAN DENGAN KOMBINASI KININ-KLINDAMISIN PADA PENGOBATAN MALARIA FALSIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK TESIS YUNNIE TRISNAWATI /IKA PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2008

2 KOMBINASI KININ-AZITROMISIN DIBANDINGKAN DENGAN KOMBINASI KININ-KLINDAMISIN PADA PENGOBATAN MALARIA FALSIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK TESIS Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik (Anak) Dalam Program Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Kesehatan Anak Pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara YUNNIE TRISNAWATI /IKA PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2008

3 Judul Tesis : Kombinasi Kinin-Azitromisin Dibandingkan dengan Kombinasi Kinin-Klindamisin pada Pengobatan Malaria Falsiparum tanpa Komplikasi pada Anak Nama Mahasiswa : Yunnie Trisnawati Nomor Induk Mahasiswa : Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Kesehatan Anak Menyetujui Komisi Pembimbing : (Prof. Dr. dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc(CTM), SpA(K)) Ketua (dr. Johannes Harlan Saing, SpA) Anggota Ketua Program Studi, Ketua TKP-PPDS, (Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K)) (dr. H. Zainuddin Amir, SpP(K)) Tanggal lulus: 13 November 2008

4 Telah diuji pada Tanggal: 13 November 2008 PANITIA PENGUJI TESIS Ketua: Prof. Dr. dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc(CTM), SpA(K) Anggota: 1. dr. Johannes Harlan Saing, SpA 2. dr. Endang H. Ganie, DTM&H, SpPar(K) 3. Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K) 4. Prof. dr. H. Chairul Yoel, SpA(K)

5 UCAPAN TERIMA KASIH Assalamualaikum Wr. Wb. Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayahnya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini. Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan keahlian di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan. Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, karena itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak untuk perbaikan di masa yang akan datang. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Pembimbing utama, Prof. Dr. dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc(CTM), SpA(K), yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini. 2. dr. Johannes Harlan Saing, SpA, selaku anggota pembimbing, yang telah memberikan bimbingan dalam penyusunan dan penulisan tesis ini. 3. Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K), selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Anak FK-USU dan Prof. dr. Hj. Bidasari Lubis, SpA(K) selaku Sekretaris Program Studi hingga tahun 2007 dan dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K) selaku Sekretaris Program Studi periode 2007 hingga saat ini, yang telah banyak memberikan nasehat dan bimbingan kepada penulis hingga selesainya penulisan tesis ini. 4. Prof. dr. H. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode dan dr. H. Ridwan M. Daulay, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode yang telah memberikan bantuan dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini. 5. Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K) yang telah meluangkan waktu dan memberikan bimbingannya sehingga penelitian ini dapat terlaksana dengan lancar. 6. dr. Muhammad Ali, SpA(K) dan seluruh staf pengajar di Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini.

6 7. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. H. Chairuddin P Lubis, DTM&H, SpA(K) dan Dekan FK-USU yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti program pendidikan Dokter Spesialis Anak di FK- USU. 8. Kepala Sekolah beserta guru-guru dimana penelitian ini dilakukan, Ka. Dinkes Mandailing Natal, Pemda Mandailing Natal serta masyarakat yang telah memberikan izin dan fasilitas pada penelitian ini sehingga dapat terlaksana dengan baik. 9. Teman-temanku seangkatan Susilowati, Gema Nazri Yani, Ayodhia Pitaloka Pasaribu, Rini Savitri Daulay, Elvina Yulianti, dan Sisca Silvana Sitanggang, terima kasih atas dukungan dan bantuannya selama ini. 10. dr. H. Atoz P. Daulay, SpA dan istri, atas budi baiknya yang telah memberikan fasilitas pada penelitian ini sehingga dapat terlaksana dengan baik. 11. Beby Syofiani Hasibuan, Ditho Atoz Daulay dan Syamsidah Lubis, atas kerjasamanya sehingga penelitian ini dapat berjalan dengan baik. 12. Teman sejawat PPDS Ilmu Kesehatan Anak FK USU serta semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah memberikan bantuan dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini. Kepada yang tercinta, papa H. M. Yunus Rasiman, mama Hj. Zuharni Budiman, adik-adikku Yudhie Dhamanhuri dan Gunawan Pradana, terima kasih karena selalu mendoakan, memberikan dorongan, motivasi, bantuan moril dan materil selama penulis mengikuti pendidikan ini. Terima kasih kepada mertua H. Chaliluddin Usman Batubara dan Hj. Rahmah Tanjung serta semua adik-adik atas doa dan bantuannya selama ini. Teristimewa untuk suami tercinta, Dr. M. Jalaluddin Assuyuthi Chalil Batubara, terima kasih atas doa, pengertian, dukungan dan pengorbanan tanpa kenal lelah yang telah diberikan hingga penulis mampu menyelesaikan pendidikan. Mudah-mudahan Allah senantiasa melimpahkan rahmat, rezeki, dan karunianya buat kita semua. Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini bermanfaat bagi kita semua. Amin. Wassalamualaikum Wr. Wb. Medan, 13 November 2008 (Yunnie Trisnawati)

7 DAFTAR ISI Persetujuan Pembimbing iii Ucapan Terima Kasih v Daftar Isi vii Daftar Tabel ix Daftar Gambar x Daftar Singkatan dan Lambang xi Abstrak xii BAB 1. PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Perumusan Masalah Hipotesis Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian 3 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi Sejarah Transmisi Siklus Hidup Plasmodium falciparum Siklus hidup pada manusia Siklus pada nyamuk Anopheles betina Diagnosis Malaria Falsiparum Manifestasi klinis malaria falsiparum tanpa komplikasi Pemeriksaan laboratorium Pengobatan Malaria Falsiparum Tanpa Komplikasi Kinin Azitromisin Klindamisin Kerangka Konseptual 18

8 BAB 3. METODOLOGI 3.1. Desain Tempat dan Waktu Populasi Penelitian Perkiraan Besar Sampel Kriteria Penelitian Persetujuan/Informed Consent Etika Penelitian Cara Kerja dan Alur Penelitian Identifikasi Variabel Definisi Operasional Pengolahan dan Analisis Data 25 BAB 4. HASIL 26 BAB 5. PEMBAHASAN 32 BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN 5.1. Kesimpulan Saran 37 Ringkasan 38 Daftar Pustaka 43 Lampiran 1. Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan Lembar Penjelasan Lembar Kuesioner Etika Penelitian Riwayat Hidup 54

9 DAFTAR TABEL Tabel 3.1. Dosis obat pada kedua kelompok sampel penelitian 23 Tabel 4.1. Karakteristik sampel penelitian 28 Tabel 4.2. Efek samping pemberian obat 30

10 DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1. Siklus hidup parasit malaria 7 Gambar 2.2. Rumus bangun kinin 12 Gambar 2.3. Rumus bangun azitromisin 14 Gambar 2.4. Rumus bangun klindamisin 16 Gambar 2.5. Kerangka konsep penelitian 18 Gambar 4.1. Profil penelitian 26 Gambar 4.2. Diagram stacked column gejala dan tanda klinis sebelum pengobatan 29 Gambar 4.3. Hasil uji Wilcoxon signed-rank 30

11 DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG α : Kesalahan tipe I atau hasil positif semu β : Kesalahan tipe II atau hasil negatif semu < : Lebih kecil dari ACT : Artemisinin-based Combination Therapy CDC : Centers for Disease Control and Prevention Cl : Chlorine cm : sentimeter EKG : Elektro Kardio Gram H0 : Hari pertama pemberian obat H2 : 48 jam setelah pemberian obat H28 : Hari ke-28 setelah pemberian obat H7 : Hari ke-7 setelah pemberian obat kgbb : kilogram berat badan mg : miligram n : Jumlah subyek / sampel NCHS : National Center for Health Statistics P : Proporsi P. falciparum : Plasmodium falciparum P. malariae : Plasmodium malariae P. ovale : Plasmodium ovale P. vivax : Plasmodium vivax PCR : Polymerase Chain Reaction P : Tingkat kemaknaan Q : 1-P RES : Reticulo Endothelial System RI : Republik Indonesia SD : Sekolah Dasar SLTA : Sekolah Lanjutan Tingkat Akhir SLTP : Sekolah Lanjutan Tingkat Pertama WHO : World Health Organization zα : Deviat baku normal untuk α zβ : Deviat baku normal untuk β

12 ABSTRAK Latar belakang. Meningkatnya kasus malaria falsiparum yang resisten terhadap banyak obat telah menjadi masalah kesehatan di Indonesia. Oleh karena itu, Departemen Kesehatan Republik Indonesia telah mengganti terapi standar pengobatan malaria falsiparum menjadi kombinasi Artesunat-Amodiakuin. Peneliti ingin mencari terapi alternatif jika kombinasi terapi standar tidak tersedia. Tujuan. Membandingkan efikasi Kinin-Azitromisin (KA) dengan Kinin- Klindamisin (KK), sebagai terapi alternatif pada pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak. Metode. Suatu penelitian uji klinis acak terbuka yang dilakukan sejak Juli- Agustus 2007 pada anak berusia 5 sampai 18 tahun, yang positif P.falciparum pada apusan darah tepi, di Kabupaten Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara. Kelompok KA mendapat kinin selama 7 hari (10 mg/kgbb terbagi 3 dosis selama 4 hari pertama, dilanjutkan dengan 5 mg/kgbb terbagi 3 dosis selama 3 hari) dan diberikan azitromisin (10 mg/kgbb/dosis) diberikan per oral selama 3 hari pertama. Kelompok KK juga mendapatkan kinin dikombinasikan dengan klindamisin (5 mg/kgbb terbagi 2 dosis) selama 3 hari pertama. Parasitemia dihitung pada hari ke 0, 2, 7, dan 28. Hasil. Secara acak, 246 anak yang positif menderita malaria falsiparum, dibagi menjadi 2 kelompok. Hanya 121 anak pada kelompok KA dan 123 anak pada kelompok KK yang memenuhi kriteria inklusi dan mengikuti penelitian sampai akhir. Dari apusan darah tepi pada hari ke-2, didapati angka kesembuhan 100% (P=0,0001). Tidak dijumpai rekrudensi pada hari ke-2, 7, dan 28 (P =1,000). Pada kelompok KA didapati efek samping berupa sakit kepala dan muntah sebanyak 21 dan 6 (P =0.0001; 0012) secara berturutan. Kesimpulan. Kedua kombinasi obat dapat digunakan sebagai terapi alternatif untuk pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak. Kata Kunci. Kinin-Azitromisin, Kinin-Klindamisin, malaria falsiparum tanpa komplikasi.

13 ABSTRACT Background. Multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria is increasing public health concern in Indonesia. Therefore, Department of Health, Republic of Indonesia had changed the standard treatment into Artesunate-Amodiaquine combination. We encouraged to find alternative drug if this combination drug is not available. Objective. To compare the efficacy of Quinine-Azithromycin (QA) with the Quinine-Clindamycin (QC) combination, as alternative treatments for uncomplicated P.falciparum malaria in children. Methods. This randomized, open label trial was conducted between July- August 2007 at 5-18 years old children, with positive P.falciparum from the peripheral blood smear, at Mandailing Natal, North Sumatera Province. Group QA received Quinine for 7 days (10 mg/kgbw divided into 3 doses for 4 days, continued with 5 mg/kgbw divided into 3 doses for 3 days) combined with Azithromycin (10 mg/kgbw/dose) orally for the first 3 days. Group QC also received Quinine combined with Clindamycin (5 mg/kgbw twice daily) orally for the first 3 days. Parasitemia was counted at the day 0, 2, 7, and 28. Results. Randomly, 246 children with positive P.falciparum malaria, separated into two groups. Only 121 children in group QA and 123 children in group QC fulfilled inclusion criterias and completed the study. Cure rate achieved 100% from peripheral blood smear examination at day 2 nd (P =0.0001). Both groups showed no recrudescence event at day 7 th, and 28 th (P =1.000). Headache and vomiting as adverse events were found in 21 and 6 children in group QA (P =0.0001; 0.012) respectively. Conclusion. Both of drug combinations can be used as potential alternative treatments for uncomplicated P.falciparum malaria in children. Keywords. Quinine-Azithromycin, Quinine-Clindamycin, uncomplicated Plasmodium falciparum malaria PERNYATAAN

14 KOMBINASI KININ-AZITROMISIN DIBANDINGKAN DENGAN KOMBINASI KININ-KLINDAMISIN PADA PENGOBATAN MALARIA FALSIPARUM TANPA KOMPLIKASI PADA ANAK TESIS Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka. Medan, 13 November 2008 BAB 1. PENDAHULUAN (Yunnie Trisnawati)

15 1.1. Latar Belakang Malaria masih merupakan masalah kesehatan yang cukup besar bagi anak di negara tropis di seluruh dunia. Berdasarkan penemuan malaria di tahun 1880-an, banyak gambaran biologi dan patogenesisnya belum diketahui dan malaria berpotensial mengancam jiwa. 1 Dijumpai sekitar juta kasus malaria setiap tahunnya, dengan jumlah kematian akibat malaria berkisar 1,5 sampai 2,7 juta per tahunnya. 1,2 Malaria disebabkan oleh protozoa Plasmodium yang ditransmisikan ke manusia oleh nyamuk Anopheles betina. Ada empat spesies Plasmodium yang menyebabkan malaria pada manusia, yaitu P.falciparum, P.malariae, P.ovale, dan P.vivax. Malaria juga dapat ditularkan melalui transfusi darah, penggunaan jarum yang terkontaminasi, dan dari wanita hamil ke bayi yang dikandungnya. 2 P.falciparum telah diketahui resisten terhadap klorokuin di beberapa daerah. 1-4 Penelitian di daerah Mandailing Natal di Sumatera Utara didapati resisten terhadap klorokuin sekitar 32% dan untuk fansidar 29%. 3 Malaria yang didapat dari daerah yang diketahui P.falciparum resisten terhadap klorokuin ataupun daerah yang sensitivitas terhadap klorokuinnya diragukan harus diterapi dengan obat selain klorokuin. 1 Terapi kombinasi antimalaria yang dianjurkan untuk terapi malaria 1 falsiparum biasanya terdiri dari kombinasi obat antimalaria waktu kerja

16 singkat dan waktu paruh pendek dengan obat yang bekerja lebih lambat dan mempunyai waktu paruh lebih panjang. Azitromisin, yang merupakan antimalaria golongan makrolida paling kuat dengan waktu paruh panjang (68 jam) 5, menunjukkan sinergisme dengan kinin dalam pengobatan P.falciparum in vitro. 6 Klindamisin dipilih sebagai obat yang menjanjikan dengan waktu paruh yang singkat (2-4 jam) dan memiliki karakteristik bekerja lambat namun memiliki tingkat keamanan dan tolerabilitas yang baik sebagai antimalaria. 7 Klindamisin dapat digunakan pada anak-anak dan wanita hamil. Hal ini sangat berguna pada penggunaan kombinasi antimalaria pada anakanak dan wanita hamil di sub-sahara Afrika yang mempunyai risiko tertinggi menderita malaria yang berkaitan dengan angka morbiditas dan mortalitas Perumusan Masalah Berdasarkan uraian dalam latar belakang tersebut di atas, maka diperlukan penelitian untuk mengetahui apakah ada perbedaan kesembuhan antara kombinasi kinin-azitromisin (KA) dengan kombinasi kinin-klindamisin (KK) sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak Hipotesis

17 Kombinasi kinin-azitromisin memberikan angka kesembuhan yang sama dengan kombinasi kinin-klindamisin pada anak dengan malaria falsiparum tanpa komplikasi Tujuan Penelitian Untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan kesembuhan antara kombinasi kinin-azitromisin dengan kombinasi kinin-klindamisin sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak Manfaat Penelitian Manfaat penelitian ini adalah untuk mendapatkan terapi alternatif lain yang efektif dalam pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak.

18 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi Malaria merupakan penyakit infeksi yang bersifat akut maupun kronis yang disebabkan oleh protozoa intrasel dari genus Plasmodium. Ada empat parasit yang dapat menginfeksi manusia, yaitu P.malariae, P.vivax, P.falciparum dan P.ovale. 2,9 P.falciparum paling sering didapati pada daerah tropis dan sering menyebabkan kematian pada manusia karena dapat menginvasi sel darah merah pada semua usia dan sering resisten terhadap obat-obat anti malaria Sejarah Penyakit ini pertama kali dinamakan mal air (udara busuk) oleh seseorang yang berkebangsaan Itali pada abad ke-18, namun tulisan yang pertama kali menyebutkan tentang demam periodik didapati dalam tulisan Hindu dan Cina. Terobosan besar dalam hal etiologi malaria yaitu pada tahun 1880, setelah Laveran, seorang ahli bedah militer dari Algeria, pertama kali menemukan gametosit P.falciparum pada pemeriksaan apusan darah tepi penderita malaria. 9 4

19 2.3. Transmisi Malaria ditransmisikan melalui gigitan nyamuk Anopheles betina yang terinfeksi malaria, atau, lebih jarang, melalui inokulasi langsung dari sel darah yang terinfeksi, 9 seperti melalui transfusi darah, penggunaan jarum suntik yang terkontaminasi, dari ibu hamil ke bayi yang dikandungnya, dan dari transplantasi organ Siklus Hidup Plasmodium falciparum Parasit malaria memerlukan dua hospes untuk siklus hidupnya, yaitu manusia dan nyamuk Anopheles Siklus hidup pada manusia Pada waktu nyamuk Anopheles infektif menghisap darah manusia, sporozoit yang berada di kelenjar air liur nyamuk akan masuk ke dalam peredaran darah selama kurang lebih ½ jam. Setelah itu sporozoit akan masuk ke dalam sel hati dan menjadi tropozoit hati. Kemudian berkembang menjadi skizon hati yang terdiri dari merozoit hati (tergantung spesiesnya). Siklus ini disebut siklus ekso-eritrositer yang berlangsung selama lebih kurang 2 minggu.

20 Merozoit yang berasal dari skizon hati yang pecah akan masuk ke peredaran darah dan menginfeksi sel darah merah. Di dalam sel darah merah, parasit tersebut berkembang dari stadium tropozoit sampai skizon (8-30 merozoit, tergantung spesiesnya). Proses perkembangan aseksual ini disebut skizogoni. Selanjutnya eritrosit yang terinfeksi (skizon) pecah dan merozoit yang keluar akan menginfeksi sel darah merah lainnya. Siklus ini disebut siklus eritrositer. 11 Siklus eritrositer ini menyebabkan timbulnya gejala malaria. 12 Setelah 2-3 siklus skizogoni darah, sebagian merozoit yang menginfeksi sel darah merah akan membentuk stadium seksual (gametosit jantan dan betina) Siklus hidup pada nyamuk Anopheles betina Apabila nyamuk Anopheles betina menghisap darah yang mengandung gametosit, di dalam tubuh nyamuk, gamet jantan dan betina melakukan pembuahan menjadi zigot. Zigot berkembang menjadi ookinet kemudian menembus dinding lambung nyamuk. Pada dinding luar lambung nyamuk ookinet akan menjadi ookista dan selanjutnya menjadi sporozoit, 11 dan bermigrasi ke kelenjar air liur nyamuk. 13 Sporozoit ini bersifat infektif dan siap ditularkan ke manusia. 11,13 Siklus hidup malaria dapat dilihat pada gambar 2.1.

21 Gambar 2.1. Siklus hidup malaria Diagnosis Malaria Falsiparum Pada daerah endemis malaria, biasanya diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala dan tanda klinis. Tetapi walaupun di daerah bukan endemis malaria, diagnosis banding malaria harus dipikirkan pada riwayat demam tinggi berulang, apalagi jika disertai gejala trias yaitu demam, splenomegali dan

22 anemia. Diagnosis malaria merupakan hasil pertimbangan klinis dan tidak selalu disertai hasil laboratorium oleh karena beberapa kendala pada pemeriksaan laboratorium. 13 Anak dengan keluhan demam atau gejala sistemik yang tidak diketahui penyebabnya dan ada riwayat perjalanan atau tinggal di daerah endemis malaria dalam setahun terakhir dapat didiagnosis menderita malaria sampai terbukti sebaliknya Manifestasi klinis malaria falsiparum tanpa komplikasi Manifestasi klinis malaria tergantung status imunitas pejamu dan spesies malaria yang menginfeksi. Secara umum, infeksi P.falciparum lebih berat dan lebih jelas gejala klinisnya dibandingkan infeksi spesies Plasmodium lainnya. 12 Anak dan dewasa seringkali asimtomatik selama fase awal, yaitu masa inkubasi infeksi malaria. Masa inkubasi P.falciparum berkisar 9-14 hari. Masa inkubasi ini dapat lebih lama pada pasien dengan imunitas parsial. Gejala prodromal berlangsung selama 2-3 hari sebelum parasit dijumpai dalam darah. Gejala prodromal yang dijumpai berupa sakit kepala, mudah lelah, anoreksia, mialgia, demam dan nyeri di dada, perut, atau sendisendi. 2 Demam yang bersifat paroksismal merupakan gejala khas dari malaria dan biasanya berkaitan dengan pecahnya skizon dan lepasnya merozoit dari eritrosit. 12 Pada malaria vivax dan falsiparum, gejala paroksismal ini berlangsung setiap 48 jam (periodisitas tertiana). 9 Gejala paroksismal ini

23 ditandai dengan adanya periode menggigil hebat, diikuti dengan demam tinggi yang dapat mencetuskan kejang demam; lalu berkeringat banyak yang diikuti dengan turunnya suhu tubuh. 12 Pada pemeriksaan fisik biasanya dijumpai hepatosplenomegali dan pucat. Dapat pula dijumpai takikardia. Ikterik berhubungan dengan hiperparasitemia Pemeriksaan laboratorium Pemeriksaan baku emas dalam menegakkan diagnosis malaria yaitu pemeriksaan apusan darah, 9 baik apusan darah tebal maupun tipis dengan pewarnaan Giemsa. 12 Pemeriksaan ini untuk menentukan : ada tidaknya parasit malaria (positif atau negatif); spesies dan stadium Plasmodium; dan kepadatan parasit. 11 Plasmodium falciparum menyerang semua bentuk eritrosit mulai dari retikulosit sampai eritrosit yang matang. Pada pemeriksaan darah tepi baik apusan maupun tetes tebal terutama dijumpai parasit muda berbentuk cincin (ring form). Juga dijumpai gametosit dan pada kasus berat yang biasanya disertai komplikasi, dapat dijumpai bentuk skizon. Bentuk seksual/gametosit muncul dalam waktu 1 minggu dan dapat bertahan sampai beberapa bulan setelah sembuh. Tanda-tanda parasit malaria yang khas pada sediaan tipis, gametositnya berbentuk pisang dan terdapat bintik Maurer pada sel darah merah. Pada sediaan darah tebal dapat dijumpai gametosit bentuk pisang,

24 banyak sekali bentuk cincin tanpa bentuk lain yang dewasa (star in the sky), terdapat balon merah di sisi luar gametosit. 13 Tes serologis yang digunakan untuk diagnosis malaria adalah Indirect Fluorescent Antibody test (IFA), Indirect Hemaglutination test (IHA) dan Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA). Kegunaan tes serologis untuk diagnosis malaria akut sangat terbatas, karena baru akan positif beberapa hari setelah parasit malaria ditemukan dalam darah. Jadi sampai saat ini tes serologi merupakan cara terbaik untuk studi epidemiologi. Teknik diagnostik lainnya adalah pemeriksaan Quantitative Buffy Coat (QBC), dengan menggunakan tabung kapiler dan pulasan jingga akridin kemudian diperiksa di bawah mikroskop fluoresens. Teknik mutakhir lainnya dengan menggunakan pelacak DNA probe untuk mendeteksi antigen. Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan yaitu Malaquick test dan Parasight F. 13 Anemia pada malaria dapat terjadi akut maupun kronis. Anemia ini disebabkan kerusakan eritrosit oleh parasit, penekanan eritropoesis dan terjadinya hemolisis oleh proses imunologis. Pada darah tepi dapat dijumpai poikilositosis, anisositosis, polikromatosis dan bintik-bintik basofilik yang menyerupai anemia pernisiosa. Terjadi ikterus ringan dengan peningkatan bilirubin indirek dan tes fungsi hati yang abnormal seperti meningkatnya enzim transaminase, kadar glukosa dan alkali fosfatase menurun. 12,13

25 2.6. Pengobatan Malaria Falsiparum Tanpa Komplikasi Pemilihan obat antimalaria berdasarkan atas spesies Plasmodium yang menginfeksi, kemungkinan terjadinya resistensi obat, dan keparahan penyakit. 15 Obat antimalaria bekerja pada stadium yang berbeda dalam siklus hidup parasit. Obat skizontosid darah menyerang parasit dalam eritrosit, mencegah atau menghilangkan gejala klinis. Obat gametosid menghancurkan bentuk seksual pada manusia, menurunkan transmisi. Obat skizontosid jaringan bekerja pada fase awal perkembangan parasit di hati, sebelum lepasnya merozoit ke dalam darah. Obat hipnozoitosid membunuh hipnozoit yang bersifat dormant di hati, mencegah relaps. Obat sporontosid menginhibisi perkembangan ookista di tubuh nyamuk, menurunkan transmisi malaria. 16 Risiko resistensi terhadap obat antimalaria bervariasi, tergantung spesies dan jenis obat. 17 Saat ini, P.falciparum sangat resisten terhadap klorokuin didapati pada hampir seluruh daerah yang terkena malaria. 18 Oleh karena itu, World Health Organization merekomendasikan suatu kebijakan terapi bagi negara-negara yang telah didapati kasus P.falciparum resisten terhadap antimalaria monoterapi, seperti klorokuin, amodiakuin, atau sulfadoksin/pirimetamin, berupa terapi kombinasi yang mengandung derivat artemisinin atau yang disebut dengan Artemisinin-based Combination Therapies (ACT). Berikut ini merupakan beberapa ACT yang dapat dijadikan pilihan :

26 1. Artemeter + Lumefantrin 2. Artesunate + Amodiakuin 3. Artesunate + Sulfadoksin-Pirimetamin (pada daerah yang efikasi Sulfadoksin-Pirimetamin masih tinggi) 4. Artesunate + Meflokuin (pada daerah dengan transmisi rendah) 5. Amodiakuin + Sulfadoksin-Pirimetamin (pada daerah yang efikasi kedua obat masih tinggi) Kinin Kinin adalah suatu derivat alkaloid dari kulit pohon Cinchona. Ada 4 alkaloid antimalaria yang dapat diturunkan dari kulit pohon ini, yaitu : kinin, kuinidin, kinkonin dan kinkinidin. Kinin merupakan bentuk L-stereoisomer dari kuinidin. 19 Rumus bangun kinin dapat dilihat pada gambar Gambar 2.2. Rumus bangun kinin Farmakokinetik Kinin siap diabsorbsi baik jika diberikan secara oral maupun intramuskular. Absorbsi secara oral terutama terjadi di usus halus dan mencapai sekitar 80%, walaupun pada pasien diare. Setelah pemberian secara oral, kadar

27 plasma mencapai maksimum dalam waktu 3-8 jam dan, setelah didistribusikan, menurunkan pada waktu paruh 11 jam terapi dihentikan. Farmakokinetik kinin dapat berubah sesuai dengan keparahan infeksi malaria. 21 Waktu paruh obat pada orang sehat mencapai 11 jam, penderita malaria tanpa komplikasi mencapai 16 jam dan mencapai 18 jam pada penderita malaria berat. 22 Alkaloid kinkona dieksresikan terutama melalui urin dalam bentuk metabolit hidroksi, dan sebagian kecil melalui tinja, getah lambung, empedu dan air liur. Ekskresi lengkap terjadi dalam 24 jam. Ekskresi dalam urin yang asam 2 kali lebih cepat dibandingkan dalam urin alkali. 23 Farmakodinamik Kinin beraksi terutama melawan parasit malaria bentuk eritrositik aseksual dan memiliki efek minimal terhadap parasit di hepar. 21 Seperti antimalaria lainnya, kinin juga membunuh bentuk seksual P.vivax, P.malariae dan P. ovale, namun tidak membunuh bentuk gametosit dewasa P.falciparum. Kinin juga tidak membunuh parasit malaria bentuk pre eritrositik. Mekanisme aksi kinin sebagai antimalaria yaitu melalui inhibisi detoksifikasi haem parasit dalam vakuola makanan, namun mekanismenya tidak jelas diketahui. 20 Pemberian kinin secara oral untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik diberikan selama 5-7 hari. Terutama untuk pengobatan malaria falsiparum resisten banyak obat, skizontosidal kerja lambat, seperti

28 sulfonamid atau tetrasiklin, dapat diberikan bersamaan untuk meningkatkan efikasi kinin Azitromisin Antimikroba golongan makrolida juga menunjukkan aktivitas sebagai antimalaria, 24 dan golongan ini aman bagi ibu hamil dan anak-anak. Azitromisin (Gambar 2.3.), merupakan antimalaria golongan makrolida yang sangat poten. 25 Gambar 2.3. Rumus bangun azitromisin 26 Farmakokinetik Azitromisin diberikan secara oral diabsorpsi secara cepat dan didistribusikan ke seluruh tubuh kecuali ke otak dan cairan serebrospinal. Azitromisin sebaiknya tidak diberikan bersamaan dengan makanan. Obat ini memiliki farmakokinetik yang unik karena distribusi terjadi secara luas dan tingginya

29 konsentrasi obat di dalam sel (terutama fagosit), sehingga didapati konsentrasi di jaringan atau sekresi dibandingkan konsentrasi dalam serum. Azitromisin mengalami metabolisme di hati untuk menginaktivasi metabolit, namun kebanyakan diekskresi melalui empedu. hanya 12% obat yang dieksresikan melalui urine. Waktu paruh mencapai jam, dapat memanjang karena pengambilan dan pengikatan yang luas dari jaringan. 21 Farmakodinamik Antibiotika makrolida merupakan bakteriostatik yang menghambat sintesis protein dengan mengikat secara reversibel subunit ribosom mikroorganisme yang sensitif. 21 Azitromisin merupakan skizontosidal darah yang efisien namun mempunyai kerja yang relatif lambat. 27 Data in vitro melaporkan, azitromisin memiliki kemampuan klinis bila digunakan sebagai kombinasi dengan obat anti malaria lain Klindamisin Klindamisin (7-chloro-lincomycin) merupakan derivat semisintetik dari linkomisin dan diperkenalkan pada tahun 1960-an sebagai suatu antibiotik. 28 Rumus bangun klindamisin (gambar 2.4.) mirip dengan linkomisin. Perbedaannya hanya pada 1 gugus hidroksil pada linkomisin yang diganti dengan atom Cl. 29

30 Gambar 2.4. Rumus bangun klindamisin 20 Farmakokinetik Klindamisin diserap hampir lengkap pada pemberian oral. Adanya makanan dalam lambung tidak banyak mempengaruhi absorpsi obat ini. Setelah pemberian dosis oral 150 mg biasanya tercapai kadar puncak plasma 2-3 mcg/ml dalam waktu 1 jam. Masa paruhnya kira-kira 2,7 jam. Klindamisin didistribusikan dengan baik ke berbagai cairan tubuh, jaringan dan tulang, kecuali ke cairan serebrospinal. Kira-kira 90% klindamisin dalam serum terikat dengan albumin. Hanya sekitar 10% klindamisin diekskresikan dalam bentuk asal melalui urin. Sejumlah kecil klindamisin ditemukan dalam feses. Sebagian besar obat dimetabolisme menjadi N-demetilklindamisin dan klindamisin sulfoksid untuk selanjutnya diekskresi melalui urin dan empedu. 29

31 Farmakodinamik Penelitian sejak 1970-an sampai dengan 1980-an telah menunjukkan efikasi, keamanan dan kepraktisan klindamisin sebagai terapi malaria falsiparum. 28 In vitro, klindamisin dan ketiga metabolitnya memiliki efek inhibisi yang kuat terhadap P.falciparum. Obat ini berakumulasi di parasit. 30 Klindamisin merupakan obat yang bekerja lambat, ditoleransi dengan baik dengan efek samping yang minimal. Efek samping yang sering dikeluhkan pada pemakaian klindamisin berupa diare dan ruam di sekitar mulut Kerangka Konseptual MALARIA - Quantitative buffy coat method - PCR - Malaquick test - Parasight F - Apusan darah tepi vivax ovale - bentuk cincin - gametosit malariae

32 Berat Tanpa komplikasi - artesunate - klindamisin - kinin-doksisiklin Alternatif Pengobatan - kinin-azitromisin - kinin-klindamisin P. falciparum Resistensi (klorokuin) WHO: artesunateamodiakuin Lini pertama Efek samping Efikasi Parasitemia H-0, 2, 7, 28 : yang diamati dalam penelitian Gambar 2.5. Kerangka konseptual

33 BAB 3. METODOLOGI 3.1. Desain Penelitian ini bersifat uji klinis acak terbuka, untuk membandingkan kesembuhan kombinasi KA dengan kombinasi KK sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi Tempat dan Waktu Penelitian dilakukan di Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum di Kecamatan Gunung Baringin, Tanjung Julu, Purba, Adian Jior, Gunung Manaon, Pagarantonga, Panyabungan Jae, Kabupaten Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara pada bulan Juli hingga Agustus Populasi Penelitian Populasi target adalah anak Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum yang berusia 5 sampai 18 tahun yang menderita malaria. Populasi terjangkau adalah anak Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum yang berusia 5 sampai 18 tahun yang menderita malaria falsiparum di 7 sekolah Kabupaten Mandailing Natal. Sampel adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. 19

34 3.4. Perkiraan Besar Sampel Besar sampel dihitung dengan menggunakan rumus untuk uji hipotesis terhadap 2 proporsi, yaitu sebagai berikut: 31 n1=n2= ( z α 2PQ + z β P 1 Q 1 + P 2 Q 2 ) 2 ( P 1 P 2 ) 2 n1 = jumlah subyek yang masuk dalam kelompok I n2 = jumlah subyek yang masuk dalam kelompok II P1 = proporsi sembuh untuk kelompok I P2 = proporsi sembuh untuk kelompok II P = proporsi = ½ (P1+P2) Q= 1-P Pada penelitian ini ditetapkan α = 0,05 (interval kepercayaan 95%) dan β = 0,2 (power 80%). Perbedaan sembuh yang diharapkan adalah 0,08 maka: P1 = 0,88 dan P2 = 0,98 P = ½ (0,88+0,98) = 0,93 Q = 1-0,93 = 0,07 Dengan memakai rumus di atas maka diperoleh jumlah sampel untuk masing-masing kelompok adalah 123 orang Kriteria Penelitian

35 Kriteria Inklusi 1. Penderita malaria berusia antara 5 sampai 18 tahun yang bersedia mengikuti penelitian, dibuktikan dengan mengisi surat persetujuan dari orang tua 2. Dijumpai P. falciparum pada pemeriksaan apusan darah tepi 3. Tidak mendapat obat anti malaria dalam satu bulan terakhir 4. Subjek penelitian tinggal di lokasi penelitian Kriteria eksklusi 1. Tidak dapat mengikuti penelitian sampai akhir 2. Penderita malaria berat 3. Tidak teratur atau menolak minum obat 4. Dijumpai infeksi gabungan (mixed infection) dengan Plasmodium lainnya Persetujuan/Informed Consent Semua subyek penelitian akan diminta persetujuan dari orang tua setelah dilakukan penjelasan terlebih dahulu mengenai kondisi penyakit yang dialami, pengobatan yang diberikan dan efek samping pengobatan. Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan (PSP) dan lembar penjelasan sebagaimana terlampir dalam tesis ini Etika Penelitian

36 Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Cara Kerja dan Alur Penelitian Pemeriksaan apusan darah tepi tipis dan tebal dilakukan pada siswa yang berusia 5 sampai 18 tahun yang diduga menderita malaria, yang sebelumnya telah dilakukan pengisian lembar PSP, melakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik. Pemeriksaan apusan darah tepi diwarnai dengan pewarnaan giemsa sesuai prosedur dan dibaca oleh tenaga laboratorium yang terlatih. Bila ditemukan P. falciparum pada pemeriksaan apusan darah tepi maka anak tersebut dimasukkan dalam sampel kemudian dihitung jumlah parasitnya. Parasit aseksual dihitung dalam 200 sel darah putih. Sampel yang memenuhi kriteria kemudian dibagi menjadi dua kelompok secara acak sederhana. Kedua kelompok sampel diberikan pengobatan dengan dosis sesuai yang tertera dalam Tabel 3.1. Semua obat anti malaria diberikan sesudah makan. Jika anak muntah dalam 15 menit setelah pemberian obat, dosis yang sama diberikan kembali. Tabel 3.1. Dosis obat pada kedua kelompok sampel penelitian

37 Kelompok I. KA II. KK Jenis Obat Hari Kinin 10 mg/kgbb/hari 5 mg/kgbb/ hari terbagi 3 dosis terbagi 3 dosis Azitromisin 10 mg/kgbb/hari sekali sehari Kinin 10 mg/kgbb/hari 5 mg/kgbb/ hari terbagi 3 dosis terbagi 3 dosis Klindamisin 10 mg/kgbb/hari terbagi 2 dosis Selama penelitian dilakukan pencatatan rutin terhadap tanda dan gejala malaria, riwayat obat-obatan yang pernah dikonsumsi dan efek samping pengobatan. Pemeriksaan fisik dan apusan darah tepi ulangan dilakukan pada hari ke-2,7 dan 28. Sampel ditimbang dan dinilai berat badan dengan menggunakan timbangan merek Camry (sensitivitas 0,1 kg) dan tinggi badan diukur dengan pengukur tinggi merek stature metre 2M (sensitivitas 0,5 cm). Status nutrisi dihitung dengan teknik antropometri standar berdasarkan CDC NCHS-WHO Identifikasi Variabel

38 Variabel bebas Jenis obat Variabel tergantung Parasitemia Pusing Tinitus Muntah Skala nominal Skala ordinal nominal nominal nominal Definisi Operasional 1. Infeksi malaria falsiparum ditetapkan apabila di dalam pemeriksaan apusan darah tepi dijumpai P. falciparum. 2. Dikatakan sembuh bila dalam pemeriksaan apusan darah tepi penderita tidak ditemukan lagi parasit malaria. 3. Malaria falsiparum tanpa komplikasi adalah malaria yang tidak disertai dengan komplikasi apapun, seperti malaria serebral dengan kesadaran menurun, anemia berat (hemoglobin 5 g/dl), dehidrasi, gangguan asam basa (asidosis metabolik) dan gangguan elektrolit, hipoglikemia berat, gagal ginjal, edema paru akut, kegagalan sirkulasi, kecenderungan terjadinya perdarahan, hiperpireksia, hemoglobinuria, ikterus dan hiperparasitemia. 4. Efikasi adalah sejauh mana intervensi tertentu (obat) memberikan hasil yang menguntungkan pada keadaan ideal Pengolahan dan Analisis Data

39 Data diolah dengan SPSS for WINDOWS 14 (SPSS Inc, Chicago). Analisis data untuk mengetahui perubahan hasil terapi pada kelompok sebelum dan sesudah pengobatan dengan uji Wilcoxon signed-rank. Data karakteristik dan efek samping pengobatan dengan kai kuadrat. Uji dinyatakan bermakna bila P < 0,05. BAB 4. HASIL

40 Ada 246 orang anak yang memenuhi kriteria inklusi dan dibagi menjadi 2 kelompok secara randomisasi; kelompok pertama terdiri 123 anak yang mendapatkan kombinasi KA dan kelompok kedua mendapatkan kombinasi KK. Setelah pemberian obat, hanya 244 anak yang menyelesaikan penelitian sampai akhir (Gambar 4.1). Sampel masuk ke dalam penelitian (n=246) Kinin-Azitromisin (n=123) Kinin-Klindamisin (n=123) Dieksklusikan : tidak teratur meminum obat (n=1) hilang dalam pengamatan (n=1) Dianalisis lengkap (n=121) Dianalisis lengkap (n=123) Gambar 4.1. Profil penelitian 26

41 Distribusi dan karakteristik sampel ditunjukkan pada Tabel 4.1. Tidak ada perbedaan bermakna dalam hal jenis kelamin dan pendidikan orang tua pada kedua kelompok. Pemeriksaan fisik awal dilakukan pada kedua kelompok untuk mencari gejala klinis, seperti demam, pucat, hepatomegali, splenomegali dan parasitemia. Pucat dijumpai pada 11 orang anak (9,1%) pada kelompok kombinasi KA. Demam dan splenomegali dijumpai pada 3 orang anak (2,5%) pada kelompok kombinasi KA. Namun, gejala dan tanda klinis sedikit dijumpai pada kelompok kombinasi KK (Gambar 4.2). Setelah diberikan pengobatan, dilakukan penilaian efek samping obat pada kedua kelompok (Tabel 4.2).

42 Tabel 4.1. Karakteristik sampel penelitian Karakteristik Umur (tahun) 5-10 > > 15 Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan Pendidikan Orang Tua SD SLTP SLTA Sarjana Status Gizi Gizi Kurang Gizi Sedang Gizi Normal Gizi Lebih Kinin-Azitromisin n (%) 73 (60.3) 36 (29.8) 12 (9.9) 47 (38.8) 74 (61.2) 79 (65.3) 11 (9.1) 28 (23.1) 3 (2.5) 8 (6.6) 18 (14.9) 74 (61.2) 21 (17.4) Kinin-Klindamisin n (%) 100 (81.3) 20 (16.3) 3 (2.4) 54 (43.9) 69 (56.1) 88 (71.5) 18(14.6) 15 (12.2) 2 (1.6) 0 19 (15.4) 100 (81.3) 4 (3.3)

43 Gejala dan tanda klinis sebelum pengobatan Persentase Demam Pucat Hepatomegali Splenomegali KA KK Parasitemia sebelum pengobatan Persentase < KA KK Gambar 4.2. Diagram stacked column gejala dan tanda klinis sebelum pengobatan

44 Tabel 4.2. Efek samping pemberian obat Efek Samping Kepala pusing Tinnitus Muntah *P < 0,05 Kinin-Azitromisin n (%) 21 (17,4) 6 (5,0) 6 (5,0) Kinin-Klindamisin n (%) 4 (3,3) 1 (0,8) 0 P 0,0001* ,012* Terdapat perbedaan bermakna pada pengamatan efek samping obat pada kedua kelompok (P < 0,05). Pada kelompok yang mendapat kombinasi KA, ada 21 anak (17,4%) mengeluhkan kepala pusing, 6 anak (5%) muntah dan 6 anak (5%) tinitus Jumlah apusan darah positif KA KK 0 H0 H2 H7 H28 Pemeriksaan Parasitemia Gambar 4.3. Hasil uji Wilcoxon signed rank pada H0 dan H2 : P = 0,0001

45 Setelah pengamatan selama 28 hari, terdapat perbedaan yang bermakna pada hari ke-2 dimana parasitemia pada kedua kelompok menjadi negatif. Artinya, angka kesembuhan mencapai 100% pada kedua kelompok. Sedangkan pada pengamatan hari ke-7 dan 28, parasitemia masih tetap negatif (Gambar 4.3). Hal ini menunjukkan tidak dijumpainya rekrudensi pada kedua kelompok.

46 BAB 5. PEMBAHASAN Parasit malaria yang resisten terhadap banyak obat merupakan tantangan terapeutik terbesar di bidang pelayanan kesehatan di hampir seluruh daerah endemik malaria. 8 Saat ini, P.falciparum sangat resisten terhadap klorokuin dijumpai pada kebanyakan daerah endemik malaria. Resistensi terhadap sulfadoksin-pirimetamin juga telah luas dijumpai dan bertambah dengan cepat. Resistensi terhadap meflokuin ditemukan di beberapa negara yang menggunakan terapi ini (seperti Thailand, Kamboja dan Vietnam) dan penyebarannya telah meningkat dalam 6 tahun terakhir ini. 32 Konsekuensi terjadinya resistensi terhadap obat antimalaria sangat memprihatinkan. Dimana, saat obat antimalaria yang murah tidak lagi bekerja, namun terapi alternatif lain tersedia dengan harga mahal. Jika obat yang tersedia tidak lagi dapat menyembuhkan, maka morbiditas meningkat, bahkan di awal kasus malaria tanpa komplikasi sekalipun. Oleh karena itu, kombinasi obat antimalaria yang baru sangat dibutuhkan dikarenakan resistensi banyak obat yang telah meningkat ini, dimana obat tersebut dapat menyembuhkan penderita tanpa memakan waktu lebih lama dari terapi standar yang ada. 8 Pada studi ini, peneliti berkeinginan menemukan terapi alternatif kombinasi antimalaria jika terapi standar tidak tersedia. Alasan sederhana mengkombinasikan antimalaria adalah untuk meningkatkan efikasi obat. Tambahannya, kombinasi obat dapat 32

47 mempersingkat lama pengobatan, meningkatkan kepatuhan dan menurunkan resistensi parasit yang meningkat akibat mutasi selama pengobatan. 8 Pada penelitian ini, peneliti ingin melihat angka kesembuhan terhadap penyakit malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak dengan menggunakan obat kombinasi KA dan KK. Alkaloid kinkona telah digunakan sebagai antimalaria selama lebih dari 350 tahun. Kinin, merupakan alkaloid kinkona, masih efektif sebagai pengobatan malaria falsiparum yang resisten dan digunakan secara luas. Berkembangnya resistensi P.falciparum terhadap kinin terus terjadi walaupun lambat dan tidak lengkap dibandingkan antimalaria lainnya, seperti klorokuin, meflokuin dan sulfadoksin-pirimetamin. 33 Di daerah yang dapat dijumpai strain resisten banyak obat, pemberian terapi kinin dan tetrasiklin selama 7 hari, angka kesembuhan masih mencapai lebih dari 90% pada penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi. 34,35 Azitromisin, digunakan secara luas, merupakan bentuk turunan dari antimikroba makrolida, telah menunjukkan aktivitas intrinsik membunuh P.falciparum secara in vitro 25 baik sebagai pengobatan maupun profilaksis. 36,37 Secara umum, azitromisin bekerja lambat dalam pengobatan malaria falsiparum, dan karena itu perlu dikombinasikan dengan obat dengan waktu kerja cepat sehingga menimbulkan efek yang menguntungkan. Terapi kombinasi ini diterima secara luas sebagai pendekatan penanganan malaria

48 falsiparum terbaik karena menimbulkan respon klinis yang sangat baik dan memperlambat timbulnya resistensi terhadap antimalaria. 38 Studi mengenai profilaksis menemukan bahwa azitromisin juga memiliki efikasi yang tinggi dalam mencegah terjadinya malaria vivax. 39 Untuk anak dengan malaria tanpa komplikasi, WHO merekomendasikan penggunaan oral kinin dengan dosis 8 mg/kgbb/3 dosis selama 7 hari. 40 Azitromisin menunjukkan sinergisme dengan kinin dalam pengobatan P.falciparum invitro. 6 Pada studi yang menggunakan kombinasi dengan KA menunjukkan efikasi yang tinggi dalam pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi. Kombinasi KA ditoleransi dengan baik, kinin (30 mg /kg terbagi 3 dosis per hari) dan azitromisin ( 1 gram /hari) selama 3 hari, efektif bagi pengobatan malaria falsiparum resisten multi obat. 5 Studi di Thailand, pada orang dewasa penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi dengan pemberian kombinasi KA sebanyak 3 kali sehari, menunjukkan kombinasi ini aman dan manjur. 41 Pada studi ini, peneliti mengkombinasikan kinin oral dengan dosis 10 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 4 hari pertama dan dilanjutkan selama 3 hari dengan dosis 5 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis dikombinasikan dengan azitromisin menggunakan dosis 10 mg/kgbb/hari sekali sehari selama 3 hari pertama pada anak penderita malaria tanpa komplikasi. Hasilnya, angka kesembuhan mencapai 100% dan tidak dijumpai rekrudensi selama pemantauan 28 hari.

49 Efek samping berupa kulit kemerahan setelah penggunaan azitromisin selama 4 minggu dikeluhkan pada 0,67% kasus. 37 Efek samping yang lebih sering ditemukan dari penggunaan kombinasi KA adalah kinkonisme dan perubahan gelombang elektrokardiografi (EKG) dimana didapati perpanjangan interval QT. 41 Kinkonisme, diartikan sebagai gejala yang berupa telinga berdenging (tinnitus) dan/atau pusing, dikeluhkan oleh 97% sukarelawan. Pemberian kombinasi KA berhubungan dengan singkatnya lama terjadinya kinkonisme. 5 Pada studi ini, kami menemukan perbedaan efek samping yang bermakna pada kedua kelompok, dimana pusing merupakan efek samping yang paling sering dikeluhkan oleh 21 anak (P=0.0001) pada kelompok KA. Dan hanya 6 anak (P =0.012) yang muntah dan 6 anak (P =0.052) yang mengeluhkan tinnitus pada kelompok KA. Pada kelompok kinin-klindamisin, ada 4 anak (3.3%, P =0.0001) mengeluhkan pusing dan 1 anak (0.8 %, P = 0.052) mengalami tinnitus. Tidak ada anak yang muntah setelah meminum obat kombinasi kinin-klindamisin selama 28 hari pemantauan. Klindamisin adalah antibiotik golongan linkomisin yang bersifat antiplasmodia dan aman diberikan pada anak. Klindamisin, biasanya dikombinasikan dengan kinin, telah digunakan secara luas di Amerika Selatan dan telah terbukti efektif pada dewasa dan anak penderita malaria akut di Afrika Untuk mengatasi malaria falsiparum tanpa komplikasi,

50 beberapa penelitian mengenai pemberian kombinasi KK jangka pendek telah dilakukan di beberapa daerah endemik. 42,44 Di Gabon, 88% anak-anak penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi telah berhasil diterapi dengan kombinasi KK jangka pendek. 42 Studi lain yang dilakukan di Gabon mendapati 92% orang dewasa sembuh setelah pemberian kombinasi tersebut. 43 Penelitian lainnya mendapati angka kesembuhan mencapai lebih dari 97% pada 20 hari setelah pemberian KK selama 3 hari pada anak di Gabon bagian barat. 45 Pada studi ini, pemberian kinin selama 7 hari yang dikombinasikan dengan klindamisin selama 3 hari, didapati angka kesembuhan mencapai 100%, dan tidak didapati rekrudensi pada pengamatan selama 28 hari. BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN

51 6.1. Kesimpulan Hasil penelitian ini menunjukkan tidak ada perbedaan angka kesembuhan pada pada anak yang menerima kombinasi KA maupun kombinasi KK pada pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi, sehingga kombinasi kedua obat ini dapat dijadikan terapi alternatif. Kelompok yang menerima KK mendapat efek samping yang lebih ringan dibandingkan yang menerima kombinasi KA Saran Bagi pemerintah Kabupaten Mandailing Natal khususnya Dinas Kesehatan setempat, hasil penelitian ini dapat dijadikan bahan pertimbangan sebagai terapi alternatif jika terdapat kendala dalam penggunaan terapi standar pada anak penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi. Dan perlu diadakannya sosialisasi kepada petugas-petugas kesehatan di kecamatan setempat mengenai manfaat pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak dikarenakan masih tingginya resistensi terhadap klorokuin. Pemerintah setempat juga diharapkan dapat bekerjasama dengan masyarakat untuk memutus rantai penularan nyamuk oleh karena tingginya angka kejadian malaria di Kabupaten Mandailing Natal. RINGKASAN 37 Malaria masih merupakan masalah kesehatan yang besar bagi anak di negara tropis di seluruh dunia. Malaria yang didapat dari daerah yang

52 diketahui P.falciparum resisten terhadap klorokuin ataupun daerah yang sensitivitas terhadap klorokuinnya diragukan harus diterapi dengan obat selain klorokuin. Sehingga, pada akhir tahun 2004 Departemen Kesehatan Republik Indonesia telah melakukan perubahan standar pengobatan malaria falsiparum dengan menggunakan kombinasi artesunate-amodiakuin. Selain terapi standar ini, ada juga kombinasi obat lain yang bisa digunakan sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falsiparum antara lain kombinasi KA atau kombinasi KK. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan kesembuhan antara kombinasi KA dengan kombinasi KK sebagai alternatif dalam pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak. Uji klinis acak terbuka dilakukan di Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum di Kecamatan Gunung Baringin, Tanjung Julu, Purba, Adian Jior, Gunung Manaon, Pagarantonga, Panyabungan Jae, Kabupaten Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara pada bulan Juli hingga Agustus Sampel penelitian adalah penderita malaria falsiparum yang berusia antara 5 sampai 18 tahun yang ditetapkan dengan pemeriksaan apusan darah tepi dengan pewarnaan Giemsa sesuai prosedur dan dibaca oleh tenaga laboratorium yang terlatih, dengan terlebih dahulu mengisi lembar PSP, melakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik pada sampel. Bila

53 ditemukan P. falciparum maka anak tersebut dimasukkan dalam penelitian. Parasit aseksual dihitung dalam 200 sel darah putih. Sampel yang memenuhi kriteria kemudian dibagi menjadi dua kelompok secara acak sederhana, yaitu: kelompok pertama mendapat pengobatan kinin per oral selama 7 hari dengan dosis 10 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 4 hari pertama dilanjutkan 5 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 3 hari dan diberikan azitromisin per oral selama 3 hari pertama dengan dosis 10 mg/kgbb/hari sekali sehari, sedangkan kelompok kedua mendapat pengobatan kinin per oral selama 7 hari dengan dosis selama 4 hari pertama dilanjutkan 10 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis 5 mg/kgbb/hari terbagi 3 dosis selama 3 hari diberikan klindamisin per oral selama 3 hari pertama dengan dosis 10 mg/kgbb/hari terbagi 2 dosis. Semua obat antimalaria diberikan sesudah makan. Jika anak muntah dalam 15 menit setelah pemberian obat, dosis yang sama diberikan kembali. Selama penelitian dilakukan pencatatan rutin terhadap tanda dan gejala malaria, riwayat obat-obatan yang pernah dikonsumsi dan efek samping pengobatan. Pemeriksaan fisik dan apusan darah tepi ulangan dilakukan pada hari ke-2, 7 dan 28. Dapat disimpulkan bahwa penggunaan kombinasi kinin-azitromisin dan kombinasi kinin-klindamisin dapat digunakan sebagai pilihan alternatif untuk pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi pada anak, namun