BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA. penyakit yang endemis menjadi suatu penyakit yang epidemis di seluruh dunia.

Transkripsi

1 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Epidemiologi Terjadinya peningkatan infeksi HIV telah menimbulkan perubahan dalam epidemiologi tuberkulosis. HIV telah merubah penyakit tuberkulosis dari suatu penyakit yang endemis menjadi suatu penyakit yang epidemis di seluruh dunia. Saat ini HIV diyakini menjadi salah satu faktor resiko yang paling penting untuk terjadimya seseorang yang terinfeksi kuman M. Tuberculosis menjadi seorang penderita tuberkulosis yang aktif. Sekitar 5-10% penderita TB laten sepanjang hidupnya akan berlanjut dan berkembang menjadi tuberkulosis yang aktif, sementara pada individu yang mengalami gabungan infeksi dengan HIV, sekitar 5-15% akan berlanjut menjadi tuberkulosis yang aktif dalam satu tahun. 18,19 World Health Organization (WHO) memperkirakan sekitar sepertiga sampai setengah dari individu yang terinfeksi virus HIV akan menderita tuberkuosis yang aktif. Pada tahun 2002 saja, lebih dari kasus baru TB dengan HIV dilaporkan di seluruh dunia dan sekitar kematian dinyatakan infeksi TB/HIV sebagai penyebabnya. 20 Di India, menurut data WHO, pada penghujung tahun 2007 disebutkan bahwa penduduk yang hidup dengan HIV/AIDS sekitar 2,5 juta jiwa dengan insidensi tuberkulosis sekitar 1,8 juta pertahun. 19,21

2 Di Afrika, sebelumnya HIV/AIDS merupakan masalah epidemi dengan koinsiden TB dikawasan Sub Sahara dengan proporsi 200/ penduduk pertahun. Namun pada tahun 2002, angka tersebut mengalami peningkatan menjadi 259 per penduduk pertahun. Berdasarkan satu laporan yang dikeluarkan oleh WHO, Afrika merupakan kawasan yang memiliki angka gabungan infeksi TB/HIV paling tinggi. Pada tahun 1999 WHO memperkirakan penduduk dunia yang hidup dengan TB/HIV sekitar 11,8 juta dan kebanyakan berada dikawasan Afrika. 19,20 Pada tahun 2000, prevalensi TB/HIV terus meningkat di seluruh dunia. Saat itu WHO memperkirakan prevalensi infeksi HIV pada orang dewasa dan anak-anak sekitar 36,1 juta. Pada saat yang sama sekitar 2 miliar orang mengalami infeksi laten oleh kuman TB dan sekitar 11,8 juta orang mengalami infeksi gabungan. 19, Etiologi Limfadenitis TB disebabkan oleh Micobacterium tuberculosis yang merupakan basil tahan asam dan dapat dilihat dengan pewarnaan Ziehl - Neelsen (karbol fuksin). Basil M. Tuberculosis ditemukan pertama kali oleh Robert Koch pada tahun Kuman Mycobacterium ini berbentuk batang dan berukuran panjang antara 2-4 mikron dan lebar antara 0,2-0,5. Kuman M. Tuberculosis tumbuh dengan energi yang diperoleh dari oksidasi senyawa karbon yang sederhana. CO 2 dapat

3 merangsang pertumbuhan. Pertumbuhan terjadi dengan suhu 30 o - 40 o C dan suhu optimum 37 o - 38 o C Kuman akan mati pada suhu 60 o C selama menit. Pada suhu 30 o C atau 40 o - 45 o C sukar tumbuh atau bahkan tidak dapat tumbuh. Pengurangan oksigen akan menurunkan metabolisme kuman. 22 B Daya tahan kuman M. Tuberculosis lebih besar dibandingkan dengan kuman lainnya karena sifat hidrofobik pada permukaan selnya. Kuman ini tahan terhadap asam, alkali dan zat warna malakit. Pada sputum kering yang melekat pada debu dapat tahan hidup selama 8-10 hari. Proses pasteurisasi dan penggunaan fenol 5% selama 24 jam dapat membunuh kuman M. Tuberculosis. Penggunaan eter dapat menyebabkan sifat tahan asam kuman ini hilang. 22 M. Tuberculosis hominis merupakan penyebab terbesar kasus TB dengan resevoir infeksi biasanya ditemukan pada manusia dengan penyakit paru aktif. Penularan biasanya secara langsung, melalui inhalasi organisme di udara atau melalui sekret penderita. Basil ini pertumbuhannya terhambat oleh ph<6,5 dan asam lemak rantai panjang. Oleh karena itu basil ini ditemukan pada bagian tengah nekrosis perkijuan karena terdapat anaerobiosis, ph rendah dan kadar asam yang meningkat. Mycobacterium lain, terutama M. Avium-intracellulare, jauh kurang virulen dibandingkan dengan M. Tuberculosis serta jarang menyebabkan penyakit pada individu yang mengalami immunosupresi. Namun pada penderita HIV/AIDS, strain ini sering ditemukan dan dapat mengenai 10% hingga 30% penderita Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) disebabkan oleh Human Immunodeficiency Virus (HIV) suatu retrovirus pada manusia yang termasuk ke

4 dalam keluarga lentivirus. Sejak dikemukakan pertama kali pada tahun 1980 telah dapat diisolasi 2 tipe HIV dari penderita AIDS, yaitu HIV-1 yang terdapat di seluruh dunia sedangkan HIV-2 ditemukan terutama di Afrika Barat. Dua tipe HIV ini berbeda secara genetik, tetapi berhubungan secara antigen Seperti sebagian besar retrovirus, virion HIV-1 berbentuk sferis dan mengandung inti berbentuk kerucut yang padat elektron dan dikelilingi oleh selubung lipid yang berasal dari membran sel pejamu. Inti virus tersebut mengandung: 1. Kapsid utama protein p24 2. Nukleokapsid protein p7/p9 3. Dua salinan RNA genom, dan 4. Ketiga enzim virus (protease, reverse transcriptase dan integrase). p24 adalah antigen virus yang paling mudah dideteksi sehingga menjadi sasaran antibodi yang digunakan untuk mendiagnosa infeksi HIV. 27,30 Inti virus dikelilingi oleh matriks protein yang disebut dengan p17, yang terletak di bawah selubung virion. Selubung virus itu sendiri tersusun atas dua glikoprotein virus (gp120 dan gp41) yang sangat penting untuk infeksi HIV pada sel. Genom provirus HIV-1 mengandung gen gag, pol dan env, yang mengkode berbagai protein virus. Produk gen gag dan pol mula-mula ditranslasikan menjadi protein prekursor besar yang harus dipecah oleh protease virus untuk menghasilkan protein matur. Oleh karena itu, obat penghambat protease anti HIV- 1 yang sangat efektif akan mencegah perakitan virus dengan menghambat pembentukan protein virus yang matur. 27,30

5 2.3. Patogenesa Penularan TB terjadi karena menghirup udara dengan partikel-partikel yang mengandung M. Tuberculosis dan mencapai alveolus. M. Tuberculosis akan difagositosis oleh makrofag alveolus dan dibunuh. Tetapi kalau M. Tuberculosis yang dihirup virulen dan makrofag alveoli lemah, maka M. Tuberculosis akan berkembang biak dan menghancurkan makrofag. Monosit dan makrofag dari darah akan ditarik secara kamostaksis ke arah M. Tuberculosis berada, kemudian memfagositosis basil TB tetapi tidak membunuhnya. Makrofag dan basil TB membentuk tuberkel yang juga mengandung sel sel epiteloid, makrofag yang menyatu (sel datia Langhans) dan limfosit T. 1,2,4,5 Tuberkel akan menjadi tuberkuloma dengan nekrosis dan fibrosis di dalamnya dan mungkin juga terjadi kalsifikasi. M. Tuberculosis atau basil TB menyebar ke kelenjar limfe hilus. Lesi pertama di alveolus, infeksi kelenjar limfe dan limfadenitis yang bersangkutan membentuk kompleks primer. Basil TB setelah dari limfe dapat menyebar melalui saluran limfe dan saluran darah ke organ-organ lain seperti hepar, lien, ginjal, tulang, otak dan lain-lainya. 1,2,4 Basil TB dapat langsung menyebabkan penyakit di organ-organ atau hidup dorman di dalam makrofag jaringan dan dapat menyebabkan TB aktif bertahuntahun kemudian. Tuberkel juga dapat hilang dengan resolusi, berkalsifikasi membentuk kompleks Ghon, atau terjadi nekrosis dengan material kiju yang dibentuk dari makrofag. Kalau masa kiju mencair maka basil dapat berkembang biak ekstraseluler sehingga dapat meluas di jaringan paru dan dapat menyebar

6 secara bertahap menyebabkan lesi di organ-organ lainnya atau disebut sebagai TB milier. 1,2,4 Inhalasi basil Alveolus Fagositosis oleh makrofag Basil TB berkembang biak Destruksi basil Destruksi makrofag Resolusi Pembentukan tuberkel Kelenjar Limfe Kalsifikasi Perkijuan Penyebaran Kompleks Ghon Pecah Lesi sekunder paru Lesi di hepar, lien, ginjal, tulang dan otak Gambar.1. Patogenesis Tuberkulosis. 7 Respon imun terdiri dari delayed type hypersensitivity (DTH) dan cellmediated immunity (CMI) yang akan terjadi dalam 4 sampai 6 minggu setelah infeksi primer. Antigen memproses antigen presenting cell (APC) untuk memproduksi major histocompability complex (MHC). Terdapat 2 kelas MHC

7 yaitu sel T yang membantu fungsi imun/t-helper yang dikenal sebagai CD4 masuk ke dalam MHC kelas II dan sel T yang berfungsi sebagai supressor atau sitotoksik dikenal sebagai CD8 berhubungan dengan MHC kelas I. Daya tahan tubuh terhadap TB tergantung fungsi CD4, dimana bila terjadi defisiensi CD4 maka individu tersebut akan rentan terhadap infeksi TB. 27,30,33 Limfadenitis biasanya merupakan komplikasi awal TB primer, umumnya terjadi pada 6 bulan pertama setelah infeksi. Penyebaran infeksi pada kelenjar superfisial tersering adalah melaui pembuluh limfe dan pembuluh darah. Masuknya basil TB ke dalam aliran limfe selama fase awal TB primer paru dapat tertahan pada satu atau lebih kelenjar superfisial. Dalam beberapa bulan, penyebaran secara hematogen dapat diketahui jika ditemukan pembesaran seluruh kelenjar limfe yang bersifat sementara. 1,2,4 Pada sebagian besar kasus, infeksi pada kelenjar limfe ini regresi dan sembuh sempurna, sedangkan pada sebagian kecil basil berkembang biak dalam kelenjar limfe atau membentuk fokus TB yang tidak aktif, tetapi basil tetap hidup di dalamnya. Fokus laten ini akan menjadi aktif beberapa bulan atau tahun kemudian tergantung dari basil yang masuk, faktor imunitas bawaan maupun didapat, faktor hipersensitivitas dan suseptibilitas kelenjar limfe yang terkena. 1,2,4 Limfadenitis TB juga bisa disebabkan oleh penyebaran limfatik langsung dari fokus primer TB di luar paru. Bila kelenjar limfe merupakan bagian dari kompleks primer, pembesaran akan timbul pertama kali di dekat tempat masuk basil TB. Limfadenitis TB inguinal atau femoral yang unilateral merupakan penyebaran dari fokus primer di kulit atau subkutan paha. Limfadenitis TB di

8 leher pada beberapa kasus dapat disebabkan oleh infeksi primer di tonsil, akan tetapi kasus ini jarang terjadi kecuali di beberapa negara yang mempunyai prevalensi TB oleh M.bovine yang tinggi. 1,2,4 Masalah utama pada penderita HIV/AIDS adalah infeksi oportunistik yang terjadi karena penurunan yang progresif fungsi imun. Infeksi oportunistik yang lebih spesifik terjadi pada penderita HIV/AIDS dapat dilihat pada gambar berikut: 33 Kondisi yang berhubungan dengan infeksi HIV STADIUM: AWAL LANJUT AKHIR Asimtomatik Asimtomatik Kaposi Sarkoma Efek Langsung Limfadenopati Asimtomatik Limfoma HIV Neuropati Demensia awal Demensia Penyakit kulit Leukoplakia Myelopati Meningitis aseptik ITP, demam Dispnea CD4 sel/mm 3 > <200 <50 Waktu (tahun) <8 Post infeksi Mucocutaneus CMV, EBV P.carinii T. Gondii Infeksi Kandida & HSV Clamidia Histoplasma M. ac VZV (deartomal) T. pallidum Tuberculosis PML Isospora Salmonela Mikrosporadia Leishmania Infeksi HIV Criptosporadi T. Gondii Gambar. 2. Skema kondisi yang berhubungan dengan infeksi HIV. 29 Infeksi awal HIV dimulai setelah transfer cairan tubuh dari orang yang terinfeksi kepada orang yang tidak terinfeksi. Stadium awal disebut juga stadium akut atau primer, adalah periode dari replikasi virus secara cepat yang diikuti dengan meningkatnya virus pada darah perifer dengan jumlah hingga jutaan virus per milimeternya. Respon ini berhubungan dengan turunnya jumlah CD4. 29,32,33

9 Pada fase akut (sekitar 2 sampai 4 minggu setelah terpapar) sebagian besar penderita akan mengalami influensa atau mononucleus-like illness yang merupakan manifestasi dari infeksi HIV akut, dengan gejala terdiri dari demam, limfadenopati, faringitis, rash, mialgia, malaise, nyeri kepala, mual dan muntah, pembesaran hepar/lien, penurunan berat badan, dan kelainan neurologis. 29,32,33 Durasi gejala bervariasi, rata-rata 28 hari. Pertahanan tubuh yang kuat akan mengurangi jumlah virus dalam aliran darah, dan dimulainya fase klinis laten yang terjadi bervariasi antara 2 minggu hingga 20 tahun. Selama fase ini virus aktif di dalam organ limfoid, sementara sejumlah virus terperangkap di dalam jaringan sel folikular dendritik. Ketika jumlah CD4 menurun di bawah 200 sel/mm 3, respon CMI menghilang, dan infeksi oportunistik dengan berbagai mikroba segera terjadi. Secara umum infeksi oportunistik dikontrol oleh CD4. Infeksi oportunistik paling sering diderita penderita HIV/AIDS adalah infeksi TB dan candida. 29,31,32 Waktu rata-rata paparan viral akut dengan terjadinya respon imun diperkirakan sekitar 2 bulan. Resiko progresif hingga terjadinya AIDS digambarkan dengan menurunnya jumlah CD4. Lebih dari 50% pada penderita HIV/AIDS dengan jumlah CD4 di bawah 150 sel/mm 3 akan berkembang menjadi AIDS dalam waktu 18 bulan. 29,32,33 Pada penderita HIV/AIDS terjadi gangguan pada sel T yang akan mempengaruhi produksi limfokin dan merusak fungsi makrofag. Kerusakan makrofag akan mempengaruhi molekul antigen CD4 pada permukaannya. Sel ini

10 adalah bagian dari sel T yang memegang peranan penting terhadap respon imun. 29,32,33 Kerusakan makrofag akan berpengaruh pada pertahanan tubuh terhadap TB. HIV menginfeksi sel yang memiliki molekul antigen CD4 pada permukaannya. Sel ini adalah bagian dari sel limfosit T yang memegang peranan penting terhadap respon CMI. Pada HIV yang lanjut, CD4 akan berkurang dalam jumlah dan fungsinya. Kerusakan sistem imun pada penderita HIV/AIDS akan menyebabkan tidak aktifnya imunitas seluler yang ditandai dengan tes Mantoux yang negatif, tidak terbentuknya granulomatosa, adanya nekrosis kaseosa dan kavitas, tetapi jarang ditemukan BTA pada dahak. 3,4,24,30 Molekul CD4 merupakan suatu reseptor untuk HIV yang berafinitas tinggi. Hal ini menjelaskan mengenai kecendrungan selektif virus terhadap sel T CD4 dan kemampuannya menginfeksi CD4 lain terutama makrofag dan sel dendrit. Namun, dengan berikatan pada CD4 tidak cukup untuk menimbulkan infeksi; selubung gp120 HIV juga harus berikatan pada molekul permukaan sel lainnya (coreceptor) untuk memudahkan masuknya sel. Peranan ini dimainkan oleh dua molekul reseptor kemokin permukaan sel, yaitu CCR5 dan CXCR4. 27,30,34,35

11 Gambar. 3. Patogenesis Infeksi HIV M. Tuberculosis dan HIV-1 merupakan dua patogen intraseluler yang berinteraksi baik pada tingkat populasi, klinik dan seluler. HIV meningkatkan kemudahan seseorang terkena infeksi M. Tuberculosis. Pada seseorang yang terinfeksi M. Tuberculosis, HIV merupakan penyebab kuat infeksi TB menjadi penyakit. Dibandingkan dengan seseorang yang tidak terinfeksi HIV, seseorang yang terinfeksi HIV mempunyai resiko 10 kali menderita TB. Menurut GArdi c bahkan dapat 30 kali. 27,30,34,35

12 Pada seseorang yang terinfeksi HIV, terjadi penurunan CD4 dalam jumlah dan fungsi. Kemampuan sistem imun untuk mencegah pertumbuhan dan penyebaran M. Tuberculosis berkurang. TB paru terkadang merupakan tanda pertama infeksi HIV. Bila TB mengenai penderita yang terinfeksi HIV, prognosis umumnya buruk walaupun itu tergantung kepada derajat imunosupresi dan respon terhadap terapi anti-tb. 27,30,34,35 Infeksi HIV dapat mengubah epidemiologi TB melalui 3 cara: 1. Reaktifasi endogen M. Tuberculosis pada seorang yang kemudian terinfeksi HIV. 2. Berlanjutnya infeksi M. Tuberculosis menjadi TB pada seseorang yang sebelumnya terinfeksi HIV. 3. Penyebaran kuman TB pada populasi umum dari penderita TB yang menderita TB akibat infeksi HIV. 27,30,34,35 Respon imun pejamu terhadap infeksi TB adalah aktivasi makrofag, imunitas seluler dan pembentukan granuloma. Akibat hubungan virulensi kuman, hipersensivitas individu dan imunitas terhadap infeksi, maka akan menyebabkan perbedaan lesi. Awal pembesaran kelenjar terutama disebabkan oleh hiperplasia limfosit dan pembentukan tuberkel, selanjutnya terjadi lesi granuloma dan seringkali diikuti nekrosis dan perkijuan. Granuloma TB ditunjukan dengan daerah konsentrik yang terdiri dari sel datia Langhans, sel epiteloid dan limfosit, yang ditengahnya terdapat daerah nekrosis. Nekrosis perkijuan ciri khas pada TB adalah koagulatif, nekrosis total tanpa meninggalkan sisa sel atau debris. 27,30,34,35

13 Kelenjar limfe bisa menjadi berlekatan satu sama lain dan menembus kulit akibat reaksi inflamasi. Bila patogenesis TB penyebab pembesaran kelenjar tidak diketahui dan tidak diobati, maka daerah yang terlibat bisa berpindah ke dalam masa perkijuan yang berdekatan, akhirnya terbentuk abses yang menembus kulit dan membentuk sinus. Setelah perkijuan keluar dan kelenjar menyembuh, akan terjadi fibrosis, hialinisasi dan kalsifikasi, baik total maupun parsial, meskipun basil laten dapat bertahan untuk beberapa tahun dalam lesi ini. 27,30,34, Diagnosa Diagnosa pasti limfadenitis TB ditentukan melalui biopsi kelenjar atau aspirasi dengan pemeriksaan histopatologi, serta dilakukan pewarnaan basil tahan asam (BTA) langsung dan dibiakkan. Pemeriksaan langsung BTA ditemukan pada 25% sampai 50% dari spesimen biopsi, dan M. Tuberculosis berhasil diisolasi sekitar 70% dari yang dibiakkan. Uji tuberkulin yang dilakukan pada penderita TB paru mungkin terjadi negatif palsu pada lebih dari 20-25% kasus. Kemungkinan negatif pada penderita limfadenitis TB kurang dari 10%, sehingga hasil uji kulit yang positif akan mendukung diagnosa dan hasil negatif tidak secara substansial menyingkirkan kemungkinan TB. 1,2 Untuk menyingkirkan penyakit intratoraks lain dan mendukung diagnosa TB, foto toraks perlu dilakukan pada semua yang terbukti dan dicurigai menderita limfadenitis TB. Pada kasus-kasus yang masih meragukan (biopsi sesuai tapi biakan negatif) gambaran foto toraks yang menunjukan TB aktif atau bekas TB akan mendukung bukti etiologi TB. Teknik khusus dengan Polymerase Chain

14 Reaction (PCR) terhadap jaringan limfe untuk mengidentifikasi basil TB bisa dilakukan untuk memperkuat diagnosa. 1,2 Dalam mengevaluasi perkembangan infeksi HIV, perlu dilakukan pemeriksaan klinis dan pemeriksaan darah. Kadar normal CD4 dalam darah adalah sel/mm 3. Pada individu yang terinfeksi virus HIV akan terjadi penurunan kadar CD4 sekitar sel/mm 3 dalam satu tahun. Kebanyakan individu tidak menunjukkan gejala sampai kadar CD4 di bawah 500 sel/mm 3, diagnosa AIDS ditegakkan bila kadar CD4 penderita <200 sel/mm 3. Disamping itu perlu dilakukan pemeriksaan darah karena pada umumnya akan terjadi penurunan yang cukup besar komponen darah lainnya sebelum gejala HIV/AIDS muncul, dimana akan dapat ditemui leukopenia, trombositopenia dan perubahan kadar serum transaminase dan polyclonal activation dari sel-sel imun. 36 Dalam menegakkan diagnosa HIV, dilakukan beberapa pemeriksaan antara lain: a. Antibodi anti-hiv Pada pemeriksaan ini metode yang dilakukan adalah Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), yang akan mengukur antibodi terhadap virus HIV (anti-hiv). Hal ini memerlukan waktu sekitar 2-3 bulan untuk dapat mendeteksi serum dalam darah. Pemeriksaan serologi saat ini dapat dilakukan untuk mendeteksi virus HIV-1 dan HIV-2 dan sekarang pemeriksaan ini memiliki nilai sensitivitas dan spesivitas yang tinggi.

15 b. Status imunologi Pada pemeriksaan status imunologi ini yang dilakukan adalah menghitung kadar CD4 dalam darah. Penilaian kadar CD4 ini sangat penting untuk menilai derajat beratnya infeksi HIV dan untuk memprediksi onset terjadinya infeksi oportunistik. Pemeriksaan kadar CD4 ini harus diulang setiap 3 bulan untuk menilai perkembangan penyakit dan dasar pertimbangan untuk tindakan profilaksis dan pengobatan. Berikut ini adalah tabel hubungan antara jumlah limfosit T, kadar CD4 dan tingkat gejala klinis penyakit. Tabel 1. Hubungan Kondisi Klinis, Jumlah Limfosit T dan CD4. 38 KONDISI KLINIS JUMLAH JUMLAH CD4 LIMFOSIT T (/mm 3 ) (/mm 3 ) Tanpa gejala > Gejala minor Gejala mayor dan infeksi oportunistik AIDS < 500 < 200 c. Deteksi virus Pemeriksaan viral load (VL) memberikan gambaran yang lebih akurat dalam hal fluktuasi jumlah virus dalam hal respon penderita HIV/AIDS terhadap pengobatan anti retroviral (ARV). Kadar viremia dalam plasma diukur dengan mendeteksi RNA HIV dengan teknik PCR dan hal ini menggambarkan aktvitas replikasi virus. 31,36,37,38

16 Gambaran Klinis Limfadenitis TB superfisial paling sering ditemukan di daerah servikal (91,5%), sedangkan di daerah aksila 12,7% di daerah inguinal 7,0% dan di daerah siku 1,4%. Berdasarkan lokasinya Yew dan Lee di Taiwan menganalisis 111 penderita limfadenitis TB servikal didapatkan 45% berada di sebelah kanan, 28% di sebelah kiri dan 27% bilateral, sedangkan 78% multiple dan 20% soliter. Frekuensi limfadenitis TB bersamaan dengan TB paru bervariasi antara 5% sampai 70%. 1,2 Timbulnya limfadenitis TB sering kali tidak disadari sampai penderita atau orang tua penderita mengeluh ada benjolan. Keluhan umum jarang ditemui kecuali terdapat penyakit TB di tempat lain. Limfadenitis TB biasanya tampak berupa benjolan yang tidak nyeri pada satu atau beberapa kelenjar. Pada awalnya kelenjar berbatas tegas, tidak melekat pada kulit. Selanjutnya sesuai perjalanan penyakit, kelenjar menjadi satu atau melekat dengan kulit kemudian melunak dan menjadi abses yang selanjutnya akan pecah menembus kulit. Pecahnya kelenjar akan membentuk sinus yang akan memperlambat penyembuhan. 23,26,30,31 Perjalanan alamiah infeksi HIV adalah sebagai berikut: a. Infeksi akut HIV Antibodi terhadap antigen HIV timbul umumnya 6 minggu tetapi bisa sampai 3 bulan setelah infeksi. Pada saat ini terjadi uji HIV (seropositif) untuk pertama kali sejak infeksi. Penderita menderita demam bercak kemerahan, antralgia dan limfadenopati. 7 b. Infeksi HIV asimptomatik

17 Pada orang dewasa terdapat periode laten yang lama sejak infeksi HIV hingga timbulnya HIV-related disease dan AIDS. Masa ini dapat berlangsung hingga 10 tahun atau lebih. 7 c. HIV-related disease dan AIDS Untuk keperluan surveilans epidemiologi seorang dewasa (>12 tahun) dianggap menderita AIDS apabila menunjukan uji HIV positif dengan strategi pemeriksaan yang sesuai dan sekurang-kurangnya didapatkan 2 gejala-gejala ini dan bukan disebabkan kadaan-keadaan lain yang tidak berkaitan dengan infeksi HIV: Gejala mayor Berat badan menurun lebih dari 10% dalam 1 bulan Diare kronik yang berlangsung lebih dari 1bulan Demam berkepanjangan lebih dari 1 bulan Penurunan kesadaran dan gangguan neorologik Dementia/HIV ensefalopati 7 Gejala minor Bentuk menetap lebih dari 1 bulan Dermatitis generalisata yang gatal Ada herpes zoster multisegmental dan atau berulang Kandidiasis orofaringeal Herpes simpleks kronik progresif Limfadenopati generalisata Infeksi jamur berulang pada alat kelamin perempuan 7

18 Ditemukannya sarkoma kaposi atau pneumonia yang mengancam jiwa dan rekuren (pneumonia pnemocystis carinii) sudah cukup untuk menegakkan diagnosa AIDS untuk keperluan surveilans. 1, Gambaran Sitopatologi Diagnostik limfadenitis TB dapat ditegakkan apabila memenuhi kreteria yaitu adanya histiosit dari tipe epiteloid yang membentuk kelompokan yang kohesif dan juga ditemukannya multinucleated giant cell tipe foreign body atau tipe Langhans. 10,11 Sel-sel epiteloid merupakan tanda yang khas dari sediaan biopsi aspirasi. Sel epiteloid dengan inti berbentuk elongated, yang dideskripsikan sebagai bentuk seperti tapak sepatu. Kromatin inti bergranul halus dan sitoplasma pucat dengan pinggir sel yang tidak jelas. 10,11 Sel-sel epiteloid pada limfadenitis TB membentuk gumpalan kohesif, berukuran kecil maupun berukuran besar yang dapat mirip granuloma yang terdapat pada sediaan histopatologi. Dijumpai nekrosis sentral pada kelompokan yang berukuran besar, adanya fibrinoid atau kaseosa. Materi keseosa bergranul dan eosinofilik dapat dijumpai pada sediaan aspirat. 10,11 Limfadenitis TB secara sitologi tidak sulit didiagnosa bila aspirat menunjukkan sel-sel epiteloid dan multinucleated giant cell tipe Langhans. Tetapi jika kedua jenis sel ini tidak tampak pada aspirat, maka akan sulit mendiagnosa apakah ini merupakan limfadenitis akut supuratif atau limfadenitis TB supuratif. 12

19 Gambar 4. Granuloma-loose aggregates dari histiosit epiteloid. 10 Lubis et al, pada studi diagnostik menemukan adanya gambaran lain dari aspirat limfadenopati dan non limfoid (servikal, axillary, inguinal, breast, skin/soft tisssue, intraabdominal dan testis) yaitu berupa bercak-bercak gelap (dark specks) pada latar belakang material nekrotik granular eosinofilik. 12 A B Gambar 5. Perbandingan tampilan dark specks (tanda panah) pada limfadenitis supuratif TB (A) dengan limfadenitis akut supuratif( B). 12 Iyengar dan Basu melaporkan adanya 5 kasus limfadenitis TB pada penderita AIDS dimana dengan pewarnaan rutin May Grunwald Giemsa (MGG) dapat melihat mycobacterium berupa struktur berbentuk batang yang tidak terwarnai dengan latar belakang histiosit. Dan ini dapat dikonfirmasi dengan pewarnaan Ziehl-Neelsen. 39

20 Imunositokimia Gambaran klinis dan histologi terkadang dapat memberikan gambaran yang kurang spesifik. Saat ini dengan pemeriksaan imunohistokimia mikobakterial antigen MPT64 dapat mendeteksi keberadaan M. Tuberculosis dengan pasti dalam waktu yang lebih singkat. Selain itu karena spesivitas dan sensitivitas yang tinggi dapat menyingkirkan dugaan apabila ada keraguan dan kecurigaan disertai dengan adanya infeksi M. bovis. M. africanum atau M. microti, atau bakteri lain yang memberikan gambaran menyerupai TB, terutama pada kasus TB ekstra pulmoner atau penderita disertai dengan HIV positif. 14 Penelitian yang dilakukan oleh Purohit et al, yang bertujuan untuk melihat potensiasi diagnostik dengan pewarnaan imunohistokimia untuk mendeteksi MPT64 dengan sampel yang besar dari populasi yang berbeda dari berbagai tempat. Sediaan difiksasi dengan menggunakan formalin dan dan dilakukan blok parafin dari hasil biopsi TB abdomen dan limfadenitis TB servikalis. Kemudian dilakukan pemeriksaan dengan melihat tampilan antibodi MPT64 yang dibandingkan dengan antibodi BCG. 13 Purohit et al, menyimpulkan bahwa teknik ini memiliki spesivitas dan sensitivitas yang tinggi untuk mendiagnosa TB ekstra pulmoner dengan hasil sensitivitas 92%, spesivitas 97% dan positive dan negative predictive values 98% dan 85%. Hasil ini lebih baik dibandingkan dengan menggunakan antibodi BCG yaitu sentivitas 88%, spesivitas 85% dan positive dan negative predictive values 92% dan 78%. 13

21 Goel dan Budhwar melakukan penelitian dengan menggunakan imunositokimia MTSS (Mycobacterium Tuberculosis Species-Specific) sebagai diagnostik tambahan dibandingkan dengan pewarnaan konvensional Ziehl-Neelsen (ZN) pada sediaan Fine Needle Aspiration Biopsy (FNAB) dari penderita limfadenitis tuberkulosis. Goel menyimpulkan bahwa MTSS dapat digunakan sebagai diagnostik tambahan yang spesifik untuk mendeteksi limfadenitis tuberkulosis dengan hasil negatif palsu hingga 0% Mycobacterium Tuberculosis Antibody (ab905) Infeksi primer M. Tuberculosis dimulai dengan inhalasi 1 sampai 10 basil aerosol. Patogenisitas organisme ditentukan oleh kemampuannya untuk menghindari respon imun host serta menimbulkan delayed hypersensitivity. Makrofag alveolar menelan sel penyerang namun tidak mampu untuk membangun pertahanan yang efektif. Beberapa faktor virulensi bertanggung jawab atas kegagalan ini, terutama pada dinding sel mycobakterium seperti cord factor, lipoarabinomannan, dan 65 kd heat shock protein (HSP65). 17 Heat-shock protein (HSP) merupakan sekelompok protein dimana ekspresinya meningkat bila sel-sel terpapar dengan temperatur tinggi. Berbagai keluarga HSPs seperti HSP90, HSP70, HSP65 dan HSP10 diketahui telah membangkitkan respon imun yang kuat tanggapan pada host selama infeksi TB. Diantara HSP ini, satu antigen tertentu yakni HSP 65Kd (Rv0440) ditemukan dalam berbagai spesies M. Tuberculosis dan immunodominant yang memunculkan respon imun selular dan humoral. Protein dihasilkan sebagai respon terhadap

22 reaksi host selama infeksi, istilah yang lebih umum adalah stres protein, telah diaplikasikan untuk kelas protein ini. HSP 65 kd memainkan peran ganda dalam sel, terutama sebagai molecular chaperones dan juga sebagai antigen immunodominant pada infeksi host. 17 Satu penelitian menunjukkan bahwa kadar protein M. Tuberculosis ini meningkat hingga 1%-10% di bawah kondisi stres yang kemungkinan akan terjadi selama infeksi TB. Penelitian lain yang dilakukan oleh Dan McWilliam et al, menyimpulkan bahwa ab905 muncul untuk mengikat antigen manusia pada sinovium yang meradang, dengan hipotesisnya bahwa ab905 merupakan heatshock protein Penatalaksanaan Penatalaksanaan limfadenitis TB, prinsip dan regimen obatnya sama dengan tuberkulosis paru. Kemoterapi adalah dasar penatalaksanaan. Pada kasuskasus yang terbukti atau sangat condong sutu limfadenitis TB, pengobatan harus tepat dan sedini mungkin. Perlu diperhatikan bahwa kita tidak benar-benar tahu apa yang akan terjadi pada kelenjar limfe ketika kita mengobatinya. 1 Sekitar 25% penderita kelenjarnya makin membesar selama pengobatan, bahkan bisa timbul kelenjar baru dan sekitar 20% timbul abses dan kadang-kadang membentuk sinus. Bila ini terjadi, janganlah mengubah pengobatan, karena kelenjar akan mengecil jika pengobatan masih kita lanjutkan. Sekitar 5-10% penderita masih akan teraba kelenjarnya pada akhir pengobatan, tetapi biasanya tidak membuat masalah lebih lanjut. Tidak perlu pemberian kortikosteroid, tetapi

23 bila terjadi fluktuasi abses yang luas, kortikosteroid dapat mencegah timbulnya sinus dan membantu memperkecil abses tanpa memerlukan tindakan bedah. 1 Berdasarkan beberapa pedoman pengobatan TB, terdapat perbedaan pemberian regimen. Pedoman internasional dan nasional menurut WHO memasukan limfadenitis TB dalam kategori III dan merekomendasikan pengobatan selama 6 bulan dengan regimen 2HRZ/4RH atau 2HRZ/4H3R3 atau 2HRZ/6HE. American Thoracic society (ATS) merekomendasikan pengobatan selama 6 bulan sampai 9 bulan sedangkan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) mengklasifikasikan limfadenitis TB ke dalam TB diluar paru dengan paduan obat 2RHZE/10RH. British Thoracic Society Research Committee and Compbell (BTSRCC) merekomendasikan pengobatan selama 9 bulan dalam regimen 2RHE/7RH. 1,5,31,41 Menurut WHO pengobatan TB dengan HIV positif sama saja dengan pengobatan TB pada umumnya, penderita dengan HIV positif kecuali tidak boleh diberikan thiacetazon pada penderita TB dengan HIV positif. Sejumlah peneliti menganjurkan terapi yang lebih lama, yaitu 9 bulan, pada penderita dengan HIV walaupun respon pengobatan awal baik. Communicable Disease Control (CDC) dan ATS menganjurkan pengobatan 6 bulan untuk TB dengan HIV, namun pengobatan lebih lama pada penderita dengan respon klinik dan bakteriologik yang lambat. Untuk pengobatan diluar paru selama 12 bulan. Bila pirazinamid tidak dapat diberikan, maka terapi dengan INH, Rifampisin, Ethambutol diberikan selama 9 bulan. Resistensi terhadap OAT merupakan hal yang perlu dipertimbangkan pada penderita TB dengan HIV. Resiko resistensi OAT lebih

24 tinggi pada penderita dengan HIV baik tunggal maupun ganda (Multidrug Resistance=MDR). 1,2,5,31,41 Penelitian di Zaire menunjukkan angka relaps pada penderita TB dengan infeksi HIV dua kali lebih banyak dibandingkan penderita TB tanpa HIV. Perriens et al, menganjurkan perpanjangan terapi dari 6 bulan menjadi 12 bulan karena dapat mengurangi angka kekambuhan walau tak memperbaiki lamanya ketahanan hidup penderita. Namun penelitian Sterling et al, menunjukan tak ada perbedaan yang bermakna antara relaps pada penderita TB dengan HIV seropositif dan HIV seronegatif oleh karena itu Sterling menganjurkan bahwa terapi pada penderita TB dengan HIV positif sama dengan HIV negatif dalam menyelesaikan pengobatan. Bila infeksi TB timbul kembali maka ada 2 kemungkinan yaitu kambuh atau infeksi baru. 1 Van Loenhout-Rooyackers et al, membandingkan beberapa penelitian yang menggunakan paduan obat yang berbeda, yang diambil dari database Medline sejak tahun dan mendapatkan bukti bahwa tidak ada perbedaan yang bermakna diantara beberapa paduan obat tersebut. 1 Hal yang perlu dipertimbangkan adalah bahwa kesembuhan penderita dipengaruhi oleh kepatuhan, dana, edukasi dan kesabaran dalam mengkonsumsi obat, serta dengan pengobatan yang efektifpun respon penyakit ini lebih lambat daripada TB paru. 1 Obat anti retroviral yang banyak dipakai sampai saat ini ialah protease inhibitors seperti saquinavir, indiavir, ritonavir dan nelfinafir dan dari jenis nonnucleoside reverse transcriptase inhibuitors (NNRTIs) seperti neviravine,

25 delavirdine dan efavirenz. Telah diketahui protease inhibitors dan NNRTIs berinteraksi dengan rifamycin seperti rifampin, rifabutin dan rifapentine yang biasanya dipakai sebagai tuberkulostatika. 2 Interaksi ini disebabkan oleh karena terjadi perubahan metabolisme dari anti retroviral dan rifamycin karena yang dikenal sebagai CYP450. Rifamycin akan meningatkan CYP450 sehingga obat-obatan yang metabolismenya dilakukan oleh CYP450 akan menurun kadarnya dalam plasma darah. Dan anti retroviral golongan protease inhibitor termasuk yang dimetabolisme oleh CYP450, akibatnya kadar anti retroviral ini akan menurun dalam plasma, sehingga aktivitasnya sebagai anti retroviral akan berkurang. 2 Sebaliknya bila ritonavir yang merupakan inhibitor kuat CYP450 diberikan bersamaan dengan rifabutin, maka kadar rifabutin dalam darah akan meningkat tinggi, akibatnya kemungkinan akan terjadinya keracunan terhadap rifabutin akan meningkat pula. Diantara golongan rifamycin, rifampin adalah perangsang yang paling kuat dari CYP450, sedangkan rifabutin yang paling lemah dan rifapentine berada diantaranya. 2 Protease inhibitor merupakan penghambat CYP450, dimana ritonavir yang paling kuat dan saquinavir yang paling lemah, yang lain berada diantaranya. 2 Dari tiga obat golongan NNRTIs yang sudah disetujui mempunyai efek yang berbeda-beda terhadap CYP450, dimana nevirapine adalah perangsang CYP450, delavirdine merupakan penghambat dan efavirenz merupakan gabungan sebagai penghambat dan perangsang CYP450. 2

26 Golongan anti retroviral lainnya yang disebut nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) seperti zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine dan lamivudine dimetabolisme tidak melalui sistem CYP450, karena itu golongan NRTIs ini dapat diberikan bersama dengan rifamycin. 2 Tuberkulostatika lainnya seperti INH, pyrazinamide, ethambutol, streptomycin dimetabolisme juga tidak melalui sistem CYP450, karena itu dapat diberikan bersamaan dengan obat anti retoviral. 2 Penggunaan rifampin untuk pengobatan standard TB tidak dianjurkan pada penderita yang terinfeksi HIV dan sedang dalam pengobatan dengan anti retroviral golongan protease inhibitors dan atau NNRTIs. Sebagai gantinya untuk penderita tersebut dapat dipakai ributin atau tuberkulostatika yang tanpa rifamycin. Rifampin dapat digunakan pada penderita menggunakan anti retroviral yang tidak memakai golongan protease inhibitors maupun NNRTIs, yaitu memakai NRTIs saja. 2 Pembedahan pada limfadenitis TB saat ini tidak perlu lagi, karena dengan kemoterapi bisa mengobati penyakit ini. Satu-satunya alasan untuk melakukan pembedahan adalah bila diagnosanya sangat meragukan. Untuk alasan kosmetik, pembedahan bisa dipertimbangkan, tetapi dilakukan minimal setelah 1 atau 2 minggu dimulainya pengobatan. 2 Walaupun pengobatan penderita TB aktif merupakan prioritas utama dalam pemberantasan penyait TB, pencegahan TB pada penderita HIV juga perlu dilakukan, terutama penderita HIV yang juga mengidap infeksi laten dengan

27 kuman TB. Untuk itu biasanya digunakan INH setiap hari selama 9-12 bulan dengan dosis minimal 270 dosis Kerangka Konsepsional HIV/AIDS Penurunan Kadar CD4: Kadar CD4 < 200 Kadar CD Kadar CD Infeksi Oportunistik Limfadenitis Tuberkulosis dengan HIV/AIDS Sitologi: - Sel epiteloid - Giant Cell - Material Nekrotik - Limfosit Bercak-bercak gelap (dark specks) pada latar belakang material nekrotik granular eosinofilik Gambar. 6. Skema Kerangka Konsepsional