DIAJUKAN UNTUK UJIAN TERBUKA DISERTASI DISERTASI

Transkripsi

1 DISERTASI DIAJUKAN UNTUK UJIAN TERBUKA DISERTASI KADAR IL-10 PLASMA RENDAH, MMP-9 DAN RASIO KADAR IL-6 /IL-10 PLASMA TINGGI MERUPAKAN FAKTOR RISIKO KEJADIAN KARDIOVASKULER PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT KETUT SURYANA NIM PROGRAM STUDI DOKTOR PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN ROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA 2013 i

2 KADAR IL-10 PLASMA RENDAH, MMP-9 DAN RASIO KADAR IL-6 /IL-10 PLASMA TINGGI MERUPAKAN FAKTOR RISIKO KEJADIAN KARDIOVASKULER PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT Disertasi untuk memperoleh Gelar Doktor pada Program Doktor, Program Ilmu Kedokteram Program Pascasarjana Universitas Udayana KETUT SURYANA NIM PROGRAM STUDI DOKTOR PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN ROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA 2013 ii

3 Lembar Pengesahan DISERTASI INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL.. Promotor Prof. Dr. dr. Wayan Wita, SpJP, FIHA NIP Kopromotor I, Kopromotor II, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD NIP Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, MSi NIP Mengetahui, Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Ketua Program Studi Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. AA Raka Sudewi, SpS(K) NIP Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, MSi NIP iii

4 Disertasi ini Telah Diuji pada Ujian Tertutup Pada Tanggal : 14 Juni 2013 Panitia Penguji Disertasi berdaarkan SK Rektor Universitas Udayana No: No:0641/UN14.4/HK/2013 Tanggal : 16 Mei 2013 Ketua : Prof. Dr.dr N Adiputra, MOH Anggota : 1. Prof. Dr.dr. I Wayan Wita, SpJP (K) 2. Prof. Dr. dr. Ketut Suastika SpPD KEMD 3. Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, MSi 4. Prof. Dr dr Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP (K) 5. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana SpPD-KGH 6. Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, SpS(K) 7. Dr. dr. I Dewa Made Sukrama, MSi, SpMK (K) iv

5 UCAPAN TERIMA KASIH Puji syukur kehadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa atas segala karunia dan tuntunan-nya sehingga disertasi ini dapat terselesaikan. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof. Dr. dr. Wayan Wita, SpJP(K), FIHA, selaku promotor yang dengan penuh kesabaran dan perhatian telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran selama penulis mengikuti program doktor, khususnya dalam penyelesaian disertasi ini. Terima kasih yang sebesarbesarnya pula penulis sampaikan kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD- KEMD, sebagai kopromotor I dan Dr. dr.i Wayan Putu Sutirta Yasa, MSi, sebagai kopromotor II yang penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan saran. Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana, Prof.Dr.dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Doktor di Universitas Udayana. Ucapan terima kasih pula ditujukan kepada Prof. Dr. dr. AA Raka Sudewi, SpS (K) selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana dan Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, Msi selaku Ketua Program Studi Doktor, Program Pascasarjana Universitas Udayana, atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Doktor pada Program Pascasarjana Universitas Udayana. Tidak lupa v

6 juga penulis ucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD- KEMD selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan program Doktor. Juga terima kasih penulis sampaikan kepada dr. Wayan Sutarga, MPHM selaku Direktur Utama RSUP Sanglah Denpasar, dan dr. Setiawati Hartawan, M.Kes, selaku direktur Rumah Sakit Umum Daerah Wangaya serta Prof. Dr. dr. Tjok Raka Putra, SpPD-KR, Kepala Bagian / SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Udayan / RSUP Sanglah Denpasar atas kesempatan yang diberikan untuk mengikuti program Doktor ini. Kepada yang terhomat dr. IGN Putra Gunadhi, SpJP, FIHA selaku Kepala Bagian / SMF Kardiologi FK Unud / RSUP Sanglah Denpasar atas ijin yang diberikan sebagai tempat penelitian. Kepada yang terhormat dr. IA Putri Wirawati, SpPK selaku Kepala Instalasi Patologi Klinik RSUP Sanglah Denpasar dan dr. AA Wiradewi Lestari, SpPK yang telah banyak membantu dalam hal pemeriksaan laboratorium.. Semua penderita, keluarga penderita dan rekan-rekan yang dilibatkan dalam penelitian ini, atas kesediaan dan kerelaan untuk berpartisipasi selama penelitian ini berlangsung, saya sampaikan rasa hormat dan penghargaan setinggitingginya. Penulis juga menyampaikan terima kasih kepada para penilai atau penguji lainnya dari disertasi ini, yaitu Prof. Dr.dr. I Wayan Wita, SpJP (K), Prof. Dr. dr. Ketut Suastika SpPD KEMD, Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, MSi, Prof. Dr.dr N Adiputra, MOH, Prof. Dr dr Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP (K), Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana SpPD-KGH, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, vi

7 SpS(K) dan Dr. dr. I Dewa Made Sukrama, MSi, SpMK (K) yang telah memberi masukan, sanggahan dan koreksi sehingga disertasi ini dapat terwujud. Melalui kesempatan ini pula penulis tidak lupa mengucapkan terima kasih yang tulus dan rasa hormat yang tidak terhingga kepada seluruh Dosen Program Pasca Sarjana yang terlah bersusah payah mengorbankan waktu untuk menempa penulis selama ini sehingga disertasi ini dapat diselesaikan. Kepada yang terhormat, Prof. Dr.dr. I Gde Raka Widiana, SpPD-KGH yang telah banyak memberikan masukan dalam hal metodologi dan analisis statistik dalam penulisan disertasi ini. Semua teman sejawat di Bagian Ilmu Penyakit Dalam dan Divisi Remato- Alergi Imunologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana RSUP Sanglah Denpasar, Bagian / SMF Penyakit Dalam RSUD Wangaya atas kerjasama, kerelaan hati dan dukungannya dalam hal mengambil alih tugas saya selama mengikuti pendidikan sehingga saya mendapat kesempatan untuk melakukan penelitian ini. Semua rekan paramedik dan tenaga sekretariat di Bagian Ilmu Penyakit Dalam dan Divisi Remato-Alergi Imunologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana RSUP Sanglah Denpasar, serta teman-teman Tim Klinik VCT Merpati RSUD Wangaya atas kerjasama dan bantuannya sehingga penelitian ini dapat terselesaikan. Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih dan penghargaan yang tulus kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis, mulai dari sekolah dasar sampai peguruan tinggi. Juga penulis ucapkan vii

8 terima kasih dan doa yang tulus kepada Ayahanda Nyoman Payu (alm) dan kepada Ibunda Ni Wayan Karji (alm) yang terkasih dan telah mengasuh serta membesarkan penulis, serta telah memberikan warisan semangat intelektualitas yang tak ternilai harganya. Akhirnya penulis sampaikan terima kasih kepada Isteri tercinta Ni Ketut Ariada, SE serta anak-anakku dr. Ni Luh Putri Primasari, Made Dwi Surya Wibawa, S.Ked dan Luh Nyoman Arya Wisma Ariani, S.Ked yang dengan penuh pengorbanan telah mengikhlaskan perhatian dan waktu bapaknya untuk lebih berkonsentrasi menyelesaikan disertasi ini. Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan karunia-nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian disertasi ini. Denpasar, Juli 2013 Penulis viii

9 ABSTRAK KADAR IL-10 PLASMA RENDAH, MMP-9 DAN RASIO KADAR IL-6 /IL-10 PLASMA TINGGI MERUPAKAN FAKTOR RISIKO KEJADIAN KARDIOVASKULER PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT Sindroma Koroner Akut (SKA) merupakan manifestasi klinik dari aterosklerosis koroner.progresivitas aterosklerosis tergantung pada inflammatory forces. Inflammatory forces merupakan rasio sitokin pro inflamasi (IL-6) dengan sitokin anti inflamasi (IL-10) dan aktivitas enzim degradasi (MMP-9). Ada yang melaporkan bahwa IL-10 dapat berperan sebagai sitokin pro inflamasi pada SKA. Untuk membuktikan peranan inflamasi pada patogenesis dari SKA, yaitu apakah kadar IL-10 plasma rendah, kadar MMP-9 dan rasio kadar IL-6 / IL-10 plasma merupakan faktor risiko Kejadian Kardiovaskuler(KKV) pada penderita SKA. Penelitian ini adalah studi kohort prospektif, mulai saat penderita masuk RS, setelah keluar RS sampai timbul KKV atau sampai pengamatan 6 bulan / 180 hari. Subyek penelitian adalah semua penderita SKA yang di rawat di Unit Perawatan Intensif Jantung RSUP Sanglah Denpasar yang dipilih secara konsekutif, terdiri dari 73 penderita SKA, yaitu : 12 (16,4%) orang penderita APTS, 11 (15,1%) orang penderita NSTEMI dan 50 (68,5%) orang penderita STEMI. Dalam pengamatan selama 6 bulan didapatkan sebanyak 14 (19,2%) penderita yang mengalami KKV; 10 (13,7 %) penderita dengan Kematian vaskuler, 3 (4,1%) penderita dengan IMA dan 1 (1,4%) penderita dengan Recurrent Cardiac Ischemia. Hasil uji Chi Square pada sub-kelompok APTS dan STEMI didapatkan bahwa kadar MMP-9 plasma tinggi (median 23,4 pg/ml) merupakan faktor risikokkv pada penderita SKA dengan nilai p= 0,03. Meskipun tidak terbukti adanya hubungan bermakna antara kadar IL-10 plasma dengan KKV, tetapi kadar IL-10 plasma lebih rendah pada penderita SKA yang mengalami KKV. Demikian juga walaupun tidak terbukti adanya hubungan yang bermakna antara rasio kadar IL-6/IL-10 plasma dengan KKV, tetapi rasio kadar IL-6/IL-10 plasma lebih tinggi pada penderita yang mengalami KKV. Pada Kurve survival Kapplan-Meier tampak bahwa : kelompok dengan kadar MMP-9 plasma tinggi menunjukkan cumulative survival lebih rendah dibandingkan dengan kelompok dengan kadar MMP-9 plasma rendah. Kelompok dengan kadar IL-10 plasma rendah menunjukkan cumulative survival lebih rendah dibandingkan kelompok dengan kadar IL-10 plasma tinggi. Kelompok dengan rasio kadar IL-6/IL-10 plasma tinggi menunjukkan cumulative survival lebih rendah dibandingkan dengan kelompok dengan rasio kadar IL-6/IL-10 plasma rendah. Cox proportional model ; kadar MMP-9 plasma tinggi (median 23,4 pg/ml ) mempunyai nilai p = 0,00 (<0,05) artinya terbukti memberi risiko KKV pada SKA dengan kekuatan hubungan RR = 6,6. Sementara variabel dislipidemia dan hipertensi mempunyai nilai ix

10 significancy berturut-turut p=0,00; 0,04 (<0,05) artinya terbukti memberikan risiko KKV pada SKA dengan kekuatan hubungan RR = 0,2 dan 4,1. Dari path analysis didapatkan bahwa IL-10 berpengaruh terhadap KKV melalui MMP-9. Dari hasil penelitian ini dapat dibuat kesimpulan bahwa: kadar MMP-9 plasma tinggi memberi risiko KKV pada SKA lebih besar hampir 7 kali. Pada penderita SKA dengan KKV didapatkan kadar IL-10 plasma rendah dan rasio kadar IL-6/IL-10 plasma tinggi. Pada kurve survival Kaplan-Meier didapatkan kelompok SKA dengan faktor risiko KKV mempunyai survival rate lebih pendek dibandingkan dengan kelompok SKA tanpa faktor risiko KKV. Kadar MMP-9 plasma tinggi memiliki survival rate lebih pendek hampir 1 bulan (27 hari) dibandingkan dengan kadar MMP-9 plasma rendah. Efek IL-10 terhadap KKV melalui interaksi dengan MMP-9. Kata kunci : Sindroma Koroner Akut, Inflammatory forces, Kejadian Kardiovaskuler. x

11 ABSTRACT LOW IL-10 PLASMA LEVELS, HIGH MMP-9 AND IL-6 / IL-10 PLASMA RATIO AS CARDIOVASCULAR EVENTS RISK FACTORS IN ACUTE CORONARY SYNDROME PATIENTS Acute Coronary Syndrome(ACS) is a clinical manifestation of coronary atherosclerosis. Progression of atherosclerosis depend on the inflammatory forces. Inflammatory forces are the ratio of proinflammatory cytokines (IL-6) to antiinflammatory cytokines (IL-10) and the inflammatory activity of the degradation enzyme (MMP-9). It was also reported that IL-10 may act as pro-inflammatory cytokines in the ACS. The aim of this study was to investigate the association between low IL-10 plasma levels, high MMP-9, IL-6 / IL-10 plasma ratio and high risk of Cardiovascular events (CVE) in ACS patients. A prospective cohort study was started at admission, after leaving the hospital until CVE arise or observation for 6 months / 180 days. The study subjects were all patients with ACS that treated in the Intensive Cardiac Care Unit of Sanglah Hospital in Denpasar. The subjects were selected consecutively, consisting of 73 ACS patients: 12 (16.4%) UAP patients, 11 (15.1%) NSTEMI patients and 50 (68.5%) STEMI patients. During the 6 months follow-up period, 14 (19.2%) patients had CVE; 10 (13.7%) patients with vascular deaths, 3 (4.1%) patients with IMA and 1 (1.4%) with recurrent cardiac ischemia. The Chi - Square test in the subgroup of UAP and STEMI obtained that high MMP-9 plasma levels (median 23.4 pg / ml) was investigated as CVE risk factor in ACS patients with p value 0.03 (<0.05). Although we did not find any significant relationship between IL-10 plasma levels and CVE, IL-10 plasma levels were lower in patients who had events. Moreover, we also did not find any significant relationship between IL-6/L-10 plasma ratio and CVE, IL-6/ IL- 10 plasma ratio were higher in patients who had events. In Kaplan-Meier survival curve, we found that the group of high MMP-9 plasma levels (median 23.4 pg/ml), high ratio of IL-6/IL-10 plasma levels (median 0.95) and low IL- 10 plasma levels (median < pg/ml) showed lower cumulative survival than group with low MMP-9 plasma levels (median < 23.4 pg/ml), low ratio IL-6/IL- 10 plasma levels (median < 0.95) and high IL-10 plasma levels (median pg/ml). Cox proportional model showed that high of MMP-9 plasma levels (median 23.4 pg / ml) had a value of significance 0.00 (p <0.05), was investigated that MMP-9 as a CVE risk factors in ACS with the power of relationships RR = 6.6. While dyslipidemia and hypertension had a value of significance 0.00; 0.04 (p <0.05) consecutively were investigated that dyslipidemia and hypertension as a CVE risk factors in ACS with power of relationship RR = 0.2 and 4.1. Using path analysis, we found the effect of IL-10 to CVE via MMP-9. xi

12 Conclusions; high MMP-9 plasma levels give a risk of CVE in ACS is almost 7 times larger. In the Kaplan-Meier survival curve obtained that ACS group with CVE risk factors have a shorter cumulative survival than the ACS group without CVE risk factors. High MMP-9 plasma levels has a shorter cumulative survival almost 1 month (27 days) than low MMP-9 plasma levels. IL-10 effects on CVE through MMP-9 interaction. Keywords: Acute Coronary Syndrome, Inflammatory forces, Cardiovascular events. xii

13 DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL... LEMBAR PENGESAHAN... UCAPAN TERIMA KASIH... ABSTRAK... ABSTRACT... DAFTAR ISI... DAFTAR TABEL... DAFTAR GAMBAR... DAFTAR SINGKATAN... DAFTAR LAMPIRAN... ii iii iv vii ix xi xviii xx xxii xxiv BAB I. PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Masalah Rumusan Masalah Tujuan Penelitian Tujuan umum Tujuan khusus Manfaat Penelitian Manfaat akademik / ilmiah Manfaat praktis xiii

14 BAB II. KAJIAN PUSTAKA 2.1 Sindroma koroner akut (SKA) Epidemiologi sindroma koroner akut Gambaran klinis pada SKA Diagnosis sindroma koroner akut Nyeri dada / specific chest pain / cardiac chest pain Elektrokardiogram / EKG Petanda biokimia / cardiac markers Pemeriksaan cardiac markers A. Cardiac troponin B. Creatinin kinase Pemeriksaan ensim jantung yang lain Patogenesis sindroma koroner akut Faktor risiko klasik Hyperlipidemia (Ox-LDL cholesterol) Merokok Diabetes mellitus Hipertensi Obesitas Hemodinamik lokal / shear stress Infeksi Disfungsi endotel / lesi primer Adesi, internalisasi monosit / makrofag pada xiv

15 perkembangan plak Athroma / plak aterosklerotik Trombosis pada patogenesis vulnerabilitas dan ruptur plak Inflamasi pada sindroma koroner akut Sel T teraktivasi dan inflamasi plak Kaskade sitokin Petanda inflamasi pada SKA Interleukin Interleukin-10 pada SKA A IL-10 sebagai sitokin anti-inflamasi pada SKA B IL-10 sebagai sitokin pro-inflamasi pada SKA Matrix metaloproteinase (MMPs) A Aktivasi dan aktifitas MMPs B MMPs pada ateroskelrosis C Hubungan MMPs dengan SKA Ruptur plak aterosklerotik BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KERANGKA KONSEP DAN KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir xv

16 3.2 Kerangka Konsep Hipotesis Penelitian BAB IV. METODE PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian Populasi dan Sampel Populasi penelitian Populasi target Populasi terjangkau Sample (intended sample) Penentuan sampel Kriteria Inklusi Kriteria Ekslusi Besar Sampel Variabel penelitian Variabel bebas Variabel tergantung Variabel kendali Hubungan antar variabel Definisi operasional variabel penelitian Bahan Penelitian Prosedur Pemeriksaan Alur Penelitian xvi

17 4.8 Tempat dan waktu penelitian Analisa Statistik Uji Hipotesis BAB V HASIL PENELITIAN 5.1 Karakteristik data Penentuan titik potong (cut of point) dari kadar IL-10, MMP-9 dan rasio IL-6/IL-10 plasma Gambaran klinis penderita SKA dan KKV Risiko kadar IL-10 plasma rendah, kadar MMP-9 dan rasio IL-6/IL-10 plasma tinggi terhadap tingginya KKV (luaran/outcome) pada penderita SKA Risiko kadar IL-10 plasma rendah, MMP-9 dan rasio IL-6/Il-10 plasma tinggi terhadap KKV pada penderita SKA (total populasi : APTS, NSTEMI dan STEMI) Risiko kadar IL-10 plasma yang rendah, MMP-9 dan rasio IL-6/Il-10 plasma yang tinggi terhadap KKV pada sub-populasi / sub-kelompok SKA (APTS dan STEMI) Kurva survival Kapplan-Meier Kurva survival Kaplan-Meier penderita SKA sub-populasi/ sub- kelompok (APTS dan STEMI) pada sub-kelompok kadar IL-10 plasma rendah (median < 14,10 pg/ml) dengan subkelompok kadar IL-10 plasma tinggi (median 14,10 pg/ml) xvii

18 terhadap KKV dan waktu pemantuan Kurva survival Kaplan-Meier penderita SKA pada subkelompok (APTS dan STEMI) kadar MMP-9 plasma tinggi (median 23,40 pg/ml) dengan kadar MMP-9 plasma rendah (median < 23,40 pg/ml) terhadap KKV dan waktu pemantuan Kurva survival Kaplan-Meier penderita SKA sub-kelompok (APTS dan STEMI) rasio kadar IL-6/IL-10 plasma tinggi (median 0,95) dengan kelompok rasio kadar IL-6 / IL-10 plasma rendah (median < 0,95) terhadap KKV dan waktu pemantuan Cox Proporsional model Analisis Jalur ( Path analysis) BAB VI PEMBAHASAN 6.1 Normalitas data Karakteristik data Inflamasi pada Sindroma Koroner Akut Faktor Risiko Kejadian KV IL-10 sebagai faktor risiko Kejadian KV pada SKA MMP-9 sebagai faktor risiko Kejadian KV pada SKA Rasio IL-6 / IL-10 sebagai faktor risiko Kejadian KV pada SKA xviii

19 6.3.2 Hubungan faktor risiko KKV (kadar IL-10 plasma rendah, kadar MMP-9 dan rasio kadar IL-6/IL-10 plasma tinggi) dengan cumulative survival dan waktu pemantauan Pengaruh Variabel Kendali (faktor risiko klasik) terhadap hubungan variabel bebas dengan Kejadian KV Analisis efek kadar IL-10 plasma rendah, MMP-9 dan rasio kadar IL-6 / IL-10 plasma tinggi terhadap KKV Kejadian Kardiovaskuler Nilai Baru / Novelty Keterbatasan Penelitian BAB VII SIMPULAN DAN SARAN 7.1 Simpulan Penelitian Saran-saran DAFTAR PUSTAKA Lampiran xix

20 DAFTAR TABEL Halaman 4.1 Klasifikasi tekanan darah berdasarkan JNC VII Karakteristik demografik, jenis SKA, faktor risiko klasik, petanda biokimia jantung, jenis SKA dan Kejadian KV Median (titik potong/cut off point) IL-10, MMP-9 dan rasio IL-6/IL Gambaran klinis SKA dan kejadian KV Kematian Vaskuler pada penderita SKA Kematian vaskuler pada penderita SKA di RS dan perawatan RS Kematian vaskuler pada SKA dan waktu kematian Risiko kadar IL-10 plasma rendah, MMP-9 dan rasio IL-6/Il-10 plasma tinggi terhadap tingginya KKV pada penderita SKA (total populasi: APTS, NSTEMI dan STEMI) Risiko kadar IL-10 plasma rendah, kadar MMP-9 dan rasio kadar IL-6/IL-10 plasma tinggi terhadap tingginya KKV pada sub-populasi / sub-kelompok SKA (APTS dan STEMI) Risiko kadar IL-10 plasma rendah, kadar MMP-9 dan rasio kadar IL-6 / Il-10 plasma tinggi terhadap xx

21 tingginya KKV pada penderita SKA (APTS, NSTEMI dan STEMI) dengan mengendalikan variabel perancu (dislipidemia, DM, hipertensi, obesitas, merokok dan umur) Pengaruh IL-10, rasio kadar IL-6 / IL-10 terhadap MMP-9 dan KKV xxi

22 DAFTAR GAMBAR Halaman 2.1 Gambaran klinis pada SKA Gambaran petanda biokimia Diagram perkembangan plak aterosklerotik / Atheroma Infiltrasi kolesterol LDL pada inflamasi vaskuler Shear stress Peranan makrofag pada Inflamasi vaskuler Athroma / plak aterosklerotik Patogenesis vulnerabilitas dan ruptur plak Sel T teraktivasi pada Inflamasi plak Kaskade Sitokin Petanda inflamasi pada SKA Peranan inflamasi pada SKA The involvement of interleukin-6 in the pathogenesis of ACS Peranan IL-10 pada mekanisme patofisilogi aterosklerosis Schematic summary of MMP activation and activity Vulnerable plaques risiko tinggi Hubungan keseimbangan antara sitokin pro dengan sitokin anti inflamasi dan kadar MMP-9 dengan KKV Kerangka konsep penelitian Rancangan penelitian xxii

23 4.2 Hubungan antar variabel Bagan pengamatan penderita SKA Alur Penelitian Analisis jalur (Path analysis) Kurva survival Kapplan-Meier (IL-10 dengan Cumulative survival) Kurva survival Kapplan-Meier (MMP-9 dengan Cumulative survival) Kurva survival Kapplan-Meier (Rasio IL-6 / IL-10 dengan Cumulative survival) Analisis jalur efek variabel bebas (IL-10, MMP-9, rasio IL-6/IL-10) terhadap variabel tergantung Pengaruh langsung variabel bebas (eksogen) terhadap variabel tergantung (endogen) Pengaruh tidak langsung variabel bebas (eksogen) terhadap variabel tergantung (endogen) Total pengaruh (pengaruh langsung + pengaruh tidak langsung) variabel bebas (eksogen) terhadap variabel tergantung (endogen) 79 xxiii

24 DAFTAR SINGKATAN AACE ACE ADA ACS AHA APTS APS ATP III BACHORT CCU CI CKMB CR CRP DM ELISA GRACE HR HSP ICAM-1 IL : American Association of Clinical Endocrinologist : American College of Endocrinology : American Diabetic Association : Acute Coronaruy Syndrome : American Heart Association : Angina Pektoris Tidak Stabil : Angina Pektoris Stabil : Adult Treatment Panel III : Bali ACS Cohort Study : Coronary Care Unit : Confidence Interval : Creatin Kinase Myocardial Band : Critical Ratio : C Reactive Protein : Diabetes Mellitus : Enzyme Lincked Immunosorbent Assay : Global Registry of Acute Coronary Events : Hazard Ratio : Heart Shock Protein : Intercellular Adhesion Molecule-1 : Interleukin xxiv

25 IL-1 Ra IMA JNC KRS KTP KV LDH LDL MCP MMP MPh MRS NCEP NF- B NO NSTEMI PERKI PLATO RR SGOT SGPT SKA STEMI : Interleukin-1 Receptor antagonist : Infark Myocard Acute : Joint National Committee : Keluar Rumah Sakit : Kartu Tanda Penduduk : Kardiovaskuler : Lactic Dihydrogenase : Low Density Lipoprotein : Monocyte Chemotactic Protein : Matrix Metalloproteinase : Macrophage : Masuk Rumah Sakit : National Cholesterol Education Program : Nuclear Factor kappa B : Nitric Oxide : Non-ST Elevation- Myocardial Infarction : Perkumpulan Kardiologi Indonesia : Platelet Inhibition and Platelet Outcomes : Relative Risk : Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase : Serum Glutamic Pyruvic Transaminase : Sindroma Koroner Akut : ST Elevation Myocardial Infarction xxv

26 TGF TNF VCAM-1 UPIJ : Transforming Growth Factor : Tumor Necrosing Factor : Vascular Cell Adhesion Molecule-1 : Unit Perawatan Intensif Jantung xxvi

27 DAFTAR LAMPIRAN Halaman 1. Cara pemeriksaan laboratorium untuk penunjang Disertasi Informasi pasien dan formulir persetujuan Formulir penelitian Ethical clearance Surat Ijin Penelitian Data Dasar Analisis Data xxvii

28 DISERTASI DIAJUKAN UNTUK UJIAN TERBUKA DISERTASI KADAR IL-10 PLASMA RENDAH, MMP-9 DAN RASIO KADAR IL-6 /IL-10 PLASMA TINGGI MERUPAKAN FAKTOR RISIKO KEJADIAN KARDIOVASKULER PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT KETUT SURYANA PROGRAM STUDI DOKTOR PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN ROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA 2013 xxviii