ONCOBIOME, INTERAKSI ANTARA MIKROBIOME YANG MEMICU PERKEMBANGAN KANKER PADA INANGNYA LAILA KAROMAH NRP. G

Transkripsi

1 ONCOBIOME, INTERAKSI ANTARA MIKROBIOME YANG MEMICU PERKEMBANGAN KANKER PADA INANGNYA LAILA KAROMAH NRP. G SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2015

2 MENGENAL ONCOBIOME, INTERAKSI ANTARA MIKROBIOME YANG MEMICU PERKEMBANGAN KANKER PADA INANGNYA Seluruh makhluk hidup multiseluler, termasuk manusia merupakan habitat bagi beberapa komunitas mikrobiota seperi bakteri, cendawan, protozoa dan beberapa jenis virus (Mueller dan Sachs 2015). Mikrob-mikrob tersebut mampu tumbuh dan berkembang secara baik pada jaringan-jaringan yang dapat diakses oleh mereka dan melakukan hubungan timbal balik baik antar komunitas maupun dengan inangnya, hingga mikroorganisme asosiat, materi genetik dan senyawa yang mereka sekresikan, membentuk bioma yang disebut mikrobioma dengan lingkungan tempat mereka hidup (Thomas dan Jobin 2015). Gambar 1 Konsep dan pengertian microbiome dihasilkan dari profiling mikrobiota dalam tubuh inang, identifikasi gen-gen tertentu, dan senyawa yang dihasilkan oleh mikrobiota tersebut dan apa dampaknya pada tubuh makhluk hidup Mikrobioma dalam tubuh manusia dapat berinteraksi membentuk hubungan komensalisme, mutualisme, dan pathobion. Mikrobioma juga memiliki aktivitas krusial dalam kegiatan biologis manusia seperti berperan dalam perkembangan organ manusia, fisiologi, sistem pertahanan dan produksi beberapa jenis toksin yang mampu menyebabkan penyakit (Dickson dan Huffnagle 2015). Beberapa mikrobiota anggota mikrobioma tubuh manusia yang bersifat patogen (pathobion) seperti beberapa jenis virus dan bakteri dicurigai mampu memicu perkembangan kanker dalam jaringan sehat via mutasi genetik (Thomas dan Jobin 2015), contohnya adalah beberapa jenis virus seperi Human Papiloma Virus yang memicu kanker serviks. Sedangkan beberapa bakteri, seperi yang

3 dipostulatkan oleh Virchow, mampu memicu kanker dengan memproduksi beberapa toksin yang mampu memicu inflamasi, kerusakan sel bahkan stress oksidatif (Schwabe dan Jobin 2013). Stress oksidatif ini, seperti yang dijelaskan oleh Hardbower et al. (2013), mampu mengakibatkan kerusakan DNA yang memicu perkembangan jaringan kanker atau karsinogenesis. Keterlibatan mikrobioma manusia dengan perkembangan kanker ini banyak menarik perhatian ilmuwan dewasa ini disebut Oncobiome. Selain keterlibatan mikrobioma dalam perkembangan kanker, perubahan kesetimbangan profil mikrobiota dalam tubuh saat kanker menyerang juga menjadi fokus kajian dari interaksi antara mikrobioma manusia dengan jaringan kanker. Efek Modulasi Kanker Oleh Mikrobiota Dalam Tubuh Mikrobiota normal dan inangnya bersama-sama mengalami evolusi menjadi organisme super yang salung menguntungkan satu sama lain dengan banyak cara, misalnya melalui saling membantu dalam memperoleh dan memetabolsme nutrisi atau membantu perkembangan beberapa sistem organ. Hubungan antara keduanya yang sangat dekat ternyata juga beresiko memicu berkembangnya penyakit dan jaringan kanker dalam tubuh (Schwabe dan Jobin, 2013). Karena statusnya yang belum jelas, ilmuwan berusaha mencari bukti dengan mengamati interaksi antara jaringan inang dengan mikrobiome pada proses perkembangan kanker (Schwabe dan Jobin, 2015). Jenis kanker yang dijadikan model untuk mempelajari bagaimana mikrobiome dalam tubuh mampu menginduksi kanker adalah kanker pada saluran pencernaan seperti kolorektal yang menyerang kolon (usus besar), dengan alasan kolon memiliki jumlah dan diversitas mikroorganisme terbesar dalam tubuh manusia, yakni sekitar sel/g (Walter dan Ley, 2011). Proses perkembangan kanker termodulasi mikrobiome unumnya didahului oleh inflamasi yang diakibatkan senyawa pro-inflamator dan imunosupresan dipicu oleh keberadaan mikroorganisme tertentu (Thomas dan Jobin, 2015). Pada kasus kanker lambung yang disebabkan oleh bakteri Heliobacter pylori, karsinogenesis dipicu oleh aktivasi beberapa faktor virulen yakni CagA (gen

4 terasosiasi sitotoksin), VacA (vacuolating cytotoxin A), enzim urease, dan NapA (protein aktivatot neutrofil A) yang mengakibatkan stress oksidatif, inflamasi jaringan kronis dan kerusakan DNA pada jaringan lambung yang parah (Hardbower et al. 2013). Proses perkembangan kanker (karsinogenesis) kolorektal yang juga disebabkan oleh inflamasi jaringan inang, yakni jaringan epitelium kolon yang dipicu oleh dikenalinya molekul marker pada perrmukaan sel bakteri Gram negatif yakni microorganism-associated molecular patterns (MAMPs). Kompleks antara MAMPs dan reseptor permukaan sel inang diantaranya kelompok resepto rtlr (Toll-like receptors) dan NLR pada sel khusus yakni akan memicu serangkaian transduksi sinyal yang mengaktifkan karsinogenesis dengan mengaktifkan ekspresi gen yang bertanggung jawab dalam produksi proinflamator, proliferasi sel, memicu kerusakan sel dan menghambat proses apoptosis sel yang rusak tersebut (Mogensen 2009; Thomas dan Jobin 2015). Dari kedua mekanisme modulasi kanker oleh mikrobiome diatas, karsinogenesis kanker kolorektal adalah jenis modulasi yang disebabkan oleh disbiosis atau perubahan keseimbangan komunitas mikrobiota dalam saluran pencernaan, sedangkan pada proses karsinogenesis kanker lambung, dipicu oleh serangan bakteri patogen yakni H.pylori (Naomi et al. 2001; Weber 2015). Disbiosis pada usus dapat menyebabkan karsinogenesis pada jaringan lain yang saling terhubung. Contohnya adalah proses perkembangan kanker liver yang dipicu oleh lepasnya molekul MAPS yang memicu reaksi imun berupa kerusakan sel dan inflamasi serta metabolit karsinogen seperti sitotoksin CDT dari bakteri usus yang mencapai liver melalui vena porta hepatica yang langsung menyalurkan darah dari usus ke liver (Weber 2015). Selain kanker liver, kanker pankreas juga disebabkan oleh MAPs berlebihan dari usus akibat disbiosis yang terbawa peredaran darah pada organ tersebut (Ochi et al. 2012). Mekanisme Modulasi Karsinogenesis Oleh Mikrobiome Dari pembahasan diatas, dapat disimpulkan bahwa mikrobiome dalam tubuh dapat menstimulasi karsinogenesis dengan tiga mekanisme. Mekanisme pertama adalah karsinogenesis yang dipicu oleh disbiosis, karsinogenesis yang

5 dipicu pembentukan toksin oleh mikrobiome dan jalur metabolisme tertentu pada mikrobiome tubuh yang metabolitnya mampu mengaktifkan genotoksin penyebab kerusakan DNA (Gambar 2). Gambar 2 Tiga mekanisme modulasi karsinogenesis oleh mikrobiota penyusun mikrobiome tubuh manusia Mekanisme pertama (Gambar 2.a) adalah mekanisme modulasi karsinogenesis akibat perubahan keseimbangan jumlah mikrobiota penyusun microbiome atau disbiosis. Permukaan sel bakteri yang memiliki partikel pengenalan yakni MAPs, akan mengaktivasi reseptor pada permukaan beberapa sel tertentu seperti makrofag, myofibroblas, sel epitel dan, sel tumor yakni TLRs. Respon dari sel penerima sinyal tersebut berbeda-beda, misalnya pada sel makrofag, kompleks MAPs dan TLRs akan memicu produksi oksigen dan nitrogen reaktif yang memicu stress oksidatif, kerusakan DNA serta karsinogenesis (Hardbower et al. 2013; Naomi et al. 2001). Pada mekanisme ini juga diaktifkan beberapa ekspresi senyawa pemicu proliferasi kanker oleh sel myofibroblas yakni ERK. ERK akan menyebabkan sel kanker terus tumbuh dan menekan pertumbuhan sel normal. Selain itu, apabila MAPs berinteraksi dengan reseptor NF-κB pada permukaan sel tumor atau

6 kanker, akan memicu ekspresi gen yang menekan proses apoptosis pada sel-sel abnormal tersebut. Mekanisme kedua yang melibatkan senyawa genotoksin yang mengakibatkan kerusakan DNA seperti produksi colibaktin dan CDT (Gambar 2.b). Dua genotoksin tersebut, apabila terpapar pada suatu jaringan dan mencapai inti sel, akan mengakibatkan kerusakan DNA parah yang memicu karsinogenesis. Senyawa genotoksin lain yang dikenal adalah senyawa oksogen dan nitrogen reaktif serta H 2 S yang sama-sama mampu menyebabkan kerusakan pada DNA (Schwabe dan Jobin 2013; Theriot dan Young 2015; Thomas dan Jobin 2015). Mekanisme modulasi karsinogenesis oleh mikrobiome terakhir adalah dengan produksi metabolit tertentu yang mampu mengaktivasi senyawa karsinogen. Contoh dari mekanisme ini adalah produksi asetaldehid dari etanol. Asetaldehid merupakan senyawa sitotoksin dan karsinogen yang mampu merusak sel serta mengakibatkan jaringan kanker berkembang (Hardbower et al. 2013; Schwabe dan Jobin 2013). KESIMPULAN Mikrobiome dalam manusia sebagai inang berevolusi bersama membentuk superorganisme yang saling menguntungkan satu sama lain, namun hubungan erat keduanya juga dapat memicu berbagai macam penyakit, termasuk kanker. Microbiome dalam tubuh manusia dapat memodulasi perkembangan sel kanker dari jaringan yang rusak atau tumor saat terjadi disbiosis, produksi genotoksin dan metabolisme tertentu yang menghasilkan senyawa karsinogen. Ketiga faktor tersebut dapat memodulasi perkembangan kanker dengan memicu inflamasi, stress oksidatif yang merusak DNA pada sel dan mencegah sel yang abnormal atau rusak seperti tumor untuk melakukan apoptosis.

7 DAFTAR PUSTAKA Dickson, Robert P., and Gary B. Huffnagle The Lung Microbiome: New Principles for Respiratory Bacteriology in Health and Disease. PLOS Pathogens 11(7): e Hardbower, Dana M, Thibaut de Sablet, Rupesh Chaturvedi, and Keith T Wilson Chronic Inflammation and Oxidative Stress. Gut Microbes 4(6): Mogensen, Trine H Pathogen Recognition and Inflammatory Signaling in Innate Immune Defenses. Clinical Microbiology Reviews 22(2): Mueller, U G, and J L Sachs Engineering Microbiomes to Improve Plant and Animal Health. Trends in Microbiology 23(10): Naomi, Uemura et al Helicobacter Pylori Infection and The Development of Gastric Cancer. The New England Journal of Medicine 345(11): Ochi, Atsuo et al MyD88 Inhibition Amplifies Dendritic Cell Capacity to Promote Pancreatic Carcinogenesis via Th2 Cells. The Journal of experimental medicine 209(9): Schwabe, Robert F., and Christian Jobin The Microbiome and Cancer. Nature Reviews Cancer 13(11): Theriot, Casey M, and Vincent B Young Interactions Between the Gastrointestinal Microbiome and Clostridium Difficile. Annual Review of Microbiology 69: Thomas, Ryan M, and Christian Jobin The Microbiome and Cancer: Is the Oncobiome Mirage Real? Trends in Cancer 1(1): Walter, Jens, and Ruth Ley The Human Gut Microbiome: Ecology and Recent Evolutionary Changes. Annual Review of Microbiology 65(1): Weber, Christine Diet Change Alters Microbiota and Might Affect Cancer Risk. Nature Publishing Group 6342(May):