PERBANDINGAN MASA PROTROMBIN SETELAH PEMBERIAN VITAMIN K DOSIS MULTIPEL ORAL DENGAN DOSIS TUNGGAL INTRAMUSKULER PADA BAYI ATERM TESIS

Transkripsi

1 PERBANDINGAN MASA PROTROMBIN SETELAH PEMBERIAN VITAMIN K DOSIS MULTIPEL ORAL DENGAN DOSIS TUNGGAL INTRAMUSKULER PADA BAYI ATERM TESIS NANCY ERVANI /IKA PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA M E D A N 2008 Nancy Ervani : Perbandingan Masa Protrombin Setelah Pemberian Vitamin K Dosis Multipel Oral, 2008 USU e-repository 2008

2 PERBANDINGAN MASA PROTROMBIN SETELAH PEMBERIAN VITAMIN K DOSIS MULTIPEL ORAL DENGAN DOSIS TUNGGAL INTRAMUSKULER PADA BAYI ATERM TESIS Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik (Anak) Dalam Program Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Kesehatan Anak Pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara NANCY ERVANI PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK-SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA M E D A N 2008

3 Judul Tesis : Perbandingan Masa Protrombin setelah Pemberian Vitamin K Dosis Multipel Oral dengan Dosis Tunggal Intramuskuler pada Bayi Aterm Nama Mahasiswa : Nancy Ervani Nomor Induk Mahasiswa : Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Kesehatan Anak Menyetujui Komisi Pembimbing : ( Prof. Dr. H. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K) ) Ketua ( Dr. Wisman Dalimunthe, SpA) Anggota Ketua Program Studi, Ketua TKP-PPDS, (Prof. Dr. H. Munar Lubis, SpA(K) ) ( Dr. Zainuddin Amir, SpP(K) ) Tanggal Lulus : 15 September 2008

4 PERNYATAAN PERBANDINGAN MASA PROTROMBIN SETELAH PEMBERIAN VITAMIN K DOSIS MULTIPEL ORAL DENGAN DOSIS TUNGGAL INTRAMUSKULER PADA BAYI ATERM TESIS Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka. Medan, 8 September 2008 (Nancy Ervani)

5 Telah diuji pada Tanggal : 15 September 2008 PANITIA PENGUJI TESIS Ketua : Prof. Dr. H. Guslihan D Tjipta, SpA(K)... Anggota: 1. Dr. Wisman Dalimunthe, SpA Prof. Dr. Hj. Bidasari Lubis, SpA(K) Dr. Sri Sofyani, SpA(K) Prof. Dr. H. Adi Koesoema... Aman SpPK. KH

6 UCAPAN TERIMA KASIH Assalamualaikum Wr. Wb. Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayahnya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini. Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak di masa yang akan datang. Pada kesempatan ini perkenankan penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Pembimbing Prof. Dr. H. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K) dan Dr. Wisman Dalimunthe, SpA, yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesain tesis ini. 2. Prof. Dr. H. Munar Lubis, SpA(K), selaku Ketua Program Pendidikan Dokter Spesialis Anak FK- USU, Prof. Dr. Hj. Bidasari Lubis, SpA(K) dan Dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K), sebagai sekretaris program yang telah banyak membantu selama pendidikan, penelitian dan dalam menyelesaikan tesis ini. 3. Prof. Dr. H. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K), selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan periode , Dr. H. Ridwan M Daulay, SpA(K) Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak periode 2007 sampai sekarang, yang telah memberikan bantuan dalam penelitian dan penyelesaian tesis ini. 4. Seluruh staf pengajar di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini.

7 5. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. H. Chairuddin P Lubis, DTM&H, SpA(K) dan Dekan FK-USU yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti program pendidikan Dokter Spesialis Anak di FK- USU. 6. Pimpinan beserta karyawan Laboratorium Klinik Pramita yang telah membantu pemeriksaan darah pada penelitian ini. 7. Pimpinan beserta karyawan PT. Sari Husada Indonesia yang telah memberikan bantuan dana untuk pemeriksaan laboratorium. 8. Kepala Badan Layanan Umum Pirngadi Medan Dr. H. Syahrial Anas, MHA dan Kepala Bagian Ilmu Kesehatan Anak Badan Layanan Umum Pirngadi Medan Dr. H. Chairul Adillah, SpA yang telah memberikan izin dan fasilitas pada penelitian ini sehingga dapat terlaksana dengan baik. Teristimewa untuk suami tercinta Noveri Wandy, ST dan ananda tersayang Danish Orly Arshady, terima kasih atas doa, pengertian, dukungan dan pengobanan selama penulis menyelesaikan pendidikan ini. Kepada yang tercinta orangtua, Kamili Bakar dan Nurhayati serta mertua H. M. Zen, MA dan Hj. Nuraini Nadin, Bsc serta semua adik-adik teman-teman yang selalu mendoakan, memberikan dorongan, bantuan moril dan materil selama penulis mengikuti pendidikan ini. Semoga budi baik yang telah diberikan mendapat imbalan dari Allah SWT. Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini bermanfaat bagi kita semua, Amin. Wassalamualaikum Wr. Wb. Medan, September 2008 ( Penulis )

8 DAFTAR ISI Halaman Persetujuan iii Halaman Pernyataan iv Ucapan Terima Kasih vi Daftar Isi viii Daftar Tabel x Daftar Gambar xi Daftar Singkatan dan Lambang xii Abstrak xiii BAB 1. PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Perumusan Masalah Hipotesis Tujuan Penelitian Manfaat penelitian 3 Bab 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Hemostasis pada Neonatus Peran Vitamin K dalam Fisiologi Pembekuan Perdarahan Akibat Defisiensi Vitamin K Patofisiologi PDVK Klasifikasi dan Manifestasi Klinis Diagnosis PDVK Penatalaksanaan PDVK Pemberian Vitamin K Profilaksis Jenis Vitamin K Kontroversi Pemberian Vitamin K Profilaksis Kerangka Konseptual 16 BAB 3. METODOLOGI 3.1. Desain Penelitian Tempat dan Waktu Penelitian Alur Penelitian Populasi Penelitian Perkiraan Besar Sampel Kriteria Penelitian Persetujuan/Inform Consent Cara Kerja Penelitian Identifikasi Variabel Definisi Operasional Analisis Data 22 BAB 4. HASIL 23 BAB 5. PEMBAHASAN 26 BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN

9 5.1. Kesimpulan Saran 31 Ringkasan 32 Daftar Pustaka 34 Lampiran 1. Surat Pernyataan Kesediaan Lembar Kuesioner Hasil Pemeriksaan Laboratorium Riwayat Hidup 41

10 DAFTAR TABEL Tabel 4.1. Karakteristik ibu dan bayi 24 Tabel 4.2. Data hemogram bayi 24 Tabel 4.3. Hubungan antara nilai PT sebelum dan sesudah pemberian vitamin K 25 Tabel 4.4. Perbandingan perbaikan nilai PT pada kelompok oral dengan intramuskuler sesudah pemberian vitamin K 25

11 DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1. Proses karboksilasi faktor pembekuan yang tergantung vitamin K 5 Gambar 2.2. Struktur kimia vitamin K 14 Gambar 2.3. Kerangka konseptual 16 Gambar 3.1. Alur penelitian 17 Gambar 4.1. Profil penelitian 23

12 DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG VKDB PDVK AAP PT INR HDN PIVKA aptt HPLC FFP PRC PCCs CPS NHMRC HTA IM SPSS H 1 H 4 Ht SD Ca 2+ : Vitamin K Deficiency Bleeding : Perdarahan akibat Defisiensi Vitamin K : American Academy of Pediatric : Prothrombin Time : International Normalized Ratio : Hemorrhagic Disease of Newborn : Protein Induced by Vitamin K Antagonism or Absence : Activated Partial Thromboplastin Time : High Performance Liquid Chromatography : Fresh Frozen Plasma : Packed Red Cell : Prothrombin Complex-Concentrates : Canadian Pediatric Society : National Health and Medical Research Council : Health Technology Assesment : Intramuskuler : Statistical Package for Social Science : Hari ke-1 : Hari ke-4 : Hematokrit : Standar Deviasi : Calcium : Besar sampel n α : Kesalahan tipe 1 β : Kesalahan tipe 2

13 ABSTRAK Latar belakang. Perdarahan akibat defisiensi vitamin K (PDVK) dapat menyebabkan perdarahan pada bayi yang mendapat ASI eksklusif. Efikasi vitamin K profilaksis secara intramuskuler pada bayi baru lahir sudah terbukti dapat mencegah kelainan ini, tetapi prosedur ini bersifat infasif. Pemberian secara oral lebih efektif, murah, dan tidak menimbulkan trauma dibanding intramuskuler. Tujuan. Membandingkan masa protrombin setelah pemberian vitamin K dosis multipel oral dengan dosis tunggal intramuskuler Metode. Bayi aterm dibagi atas kelompok IM (diberikan vitamin K 1 1 mg intramuskuler) dan kelompok oral (diberikan 2 mg saat lahir dan 2 mg hari ketiga). Masa protrombin diperiksa sebelum dan sesudah pemberian vitamin K 1. Hasil. Tujuh puluh bayi diacak kedalam kelompok oral (36) dan kelompok IM (34). Rerata masa protrombin sebelum pemberian vitamin K adalah (SD 20.03) detik pada kelompok oral dan (SD 25.51) detik pada kelompok IM, setelah pemberian vitamin K rerata masa protrombin adalah (SD 7.35) detik pada kelompok oral dan (SD 3.4) detik pada kelompok IM. Masa protrombin setelah pemberian vitamin K tidak berbeda bermakna antara kedua kelompok (P= 0,857). Kesimpulan. Tidak terdapat perbedaan bermakna masa protrombin setelah pemberian vitamin K pada kelompok oral atau IM Kata Kunci. Masa protrombin, vitamin K 1, oral, intramuskuler, aterm

14 ABSTRACT Background. Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) can cause bleeding disorders on healthy breastfed infants. The efficacy of newborn intramuscular (IM) vitamin K prophylaxis for prevention of this bleeding problem has been well established, but this is an invasive procedure. Oral vitamin K prophylaxis is an effective, less expensive, and less traumatic than intramuscular administration. Objective. To compare prothrombin time after giving multiple oral dose vitamin K 1 with an intramuscular preparation Methods. Infants were randomised at birth to the IM group (1 mg vitamin K 1 ) or the oral group (2 mg given at birth and repeated at days 3). Prothrombin time were monitored before and after giving vitamin K 1. Results. Seventy infants were randomised to oral group and to IM group. Mean (SD) prothrombin times before vitamin K administration (20.03) second in oral group and (SD 25.51) second in IM group, after vitamin K administration prothrombin time were (SD 7.35) second in oral group and (SD 3.4) second in IM group. Prothrombin times did not differ between the two groups (p= 0,857). Conclusion. Prothrombin time did not differ significantly between oral and IM group Key Words. Prothrombin time, vitamin K 1, oral, intramuscular, term

15 BAB 1. PENDAHULUAN Latar Belakang Pemberian vitamin K 1 sudah merupakan standar penatalaksanaan bayi baru lahir sebagai profilaksis terhadap perdarahan yang disebabkan oleh defisiensi vitamin K (PDVK) atau disebut juga dengan hypoprothrombinemia. 1-3 Salah satu faktor risiko terjadinya kelainan ini adalah pemberian ASI eksklusif. 2 Program pemerintah tentang ASI eksklusif giat dipromosikan mengingat manfaatnya yang sangat besar, oleh sebab itu risiko terhadap kelainan ini harus diatasi dengan pemberian vitamin K profilaksis. Sampai saat ini cara paling efektif yang direkomendasikan adalah dosis tunggal intramuskuler. 1 Pemberian satu dosis intramuskuler dapat mencegah perdarahan onset dini, bentuk klasik, dan onset lambat. Pemberian satu dosis oral hanya mencegah onset dini dan klasik. 4 Pemberian secara tunggal intramuskuler efektif sampai 2 bulan sedangkan secara oral hanya 3-4 minggu. 5 Pemberian secara intramuskuler ini bersifat invasif dan juga biaya lebih mahal, 4,6 serta adanya laporan hubungan pemberian vitamin K intramuskuler dengan peningkatan risiko kanker pada anak, 7,8 sehingga pemberian secara oral lebih disukai. Pemberian secara oral dikatakan lebih murah, lebih aman, dan dapat diberikan oleh bidan. 2,9 American Academy of Pediatrics (AAP) menyatakan perlu dilakukan penelitian lebih lanjut tentang efikasi, keamanan, bioavailabilitas, dan dosis optimal

16 vitamin K oral untuk mencegah PDVK. 1 Belum ada bukti pengaruh perbedaan antara jalur pemberian secara oral maupun intramuskuler terhadap faktor koagulasi. 10 Kadar vitamin K plasma rendah setelah 2 minggu pemberian satu dosis oral atau intramuskuler dan lebih tinggi setelah pemberian tiga dosis oral dibanding satu dosis intramuskuler. 11 Tingkat kepatuhan pemberian tiga dosis oral ini rendah. 12, Perumusan Masalah Berdasarkan uraian dalam latar belakang tersebut diatas, maka dapat dirumuskan permasalahan sebagai berikut: apakah pemberian vitamin K dosis multipel oral sama efektifnya dengan dosis tunggal intramuskuler terhadap perbaikan masa protrombin (prothrombin time= PT) pada bayi aterm yang mendapatkan ASI eksklusif Hipotesis Pemberian vitamin K dosis multipel oral sama efeknya dengan dosis tunggal intramuskuler terhadap perbaikan masa protrombin pada bayi aterm dengan ASI eksklusif Tujuan Penelitian Tujuan umum adalah untuk mengetahui apakah pemberian vitamin K 1 dosis multipel oral sama efektifnya dengan dosis tunggal intramuskuler

17 dalam mencegah PDVK onset lambat pada bayi aterm yang mendapat ASI eksklusif Tujuan khusus adalah untuk mengetahui apakah pemberian vitamin K 1 dosis multipel oral sama efeknya dengan dosis tunggal intramuskuler terhadap perbaikan masa protrombin 1.5. Manfaat Penelitian 1. Di bidang akademik/ilmiah : meningkatkan pengetahuan peneliti di bidang perinatologi anak, khususnya dalam pencegahan terhadap PDVK 2. Di bidang pelayanan masyarakat : meningkatkan pelayanan kesehatan bayi, khususnya pelayanan bidang perinatologi 3. Di bidang pengembangan penelitian : memberikan masukan terhadap bidang perinatologi, khususnya profilaksis terhadap PDVK

18 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Hemostasis pada Neonatus Sistem hemostasis pada bayi tidak sama dengan anak dan dewasa Hal ini karena secara fisiologis sistem hemostasis pada bayi belum matur. Maturitas sistem ini terjadi pada 6 bulan pertama kehidupan. 14 Beberapa perbedaan itu diantaranya, pertama; protein yang dibutuhkan untuk pembentukan fibrin dan fibrinolisis jumlahnya sedikit dibandingkan dengan anak yang lebih besar, kedua; pada fase plasma dari pembekuan dan fibrinolisis neonatus kadar beberapa faktor pembekuan yang bergantung pada vitamin K rendah, ketiga; plasma neonatus resisten terhadap aktivator plasminogen eksogen, dan keempat; dalam 24 jam pertama neonatus mengalami reduksi mekanisme fibrinolisis karena kurangnya kadar proenzim plasminogen dan meningkatnya jumlah inhibitor. 9,16 Diantara beberapa perbedaan ini, kadar faktor pembekuan yang tergantung vitamin K yang rendah lebih menjadi perhatian karena bisa menyebabkan perdarahan hebat dan berakibat fatal tetapi dapat dicegah dengan pemberian vitamin K profilaksis Peran Vitamin K dalam Fisiologi Pembekuan Vitamin K diperlukan untuk sintesis enam faktor pembekuan yaitu; protrombin, faktor VII, IX, X, protein C dan S. 17 Molekul-molekul faktor II, VII, IX, dan X disintesis dalam sel hati dan disimpan dalam bentuk

19 prekursor tidak aktif. Molekul yang dikenal sebagai descarboxy proteins ini disebut PIVKA (proteins induced by vitamin K absence or antagonism). Vitamin K dibutuhkan untuk konversi prekursor tidak aktif menjadi faktor pembekuan yang aktif. 17,18 Peran vitamin K dalam proses biokimiawi tersebut adalah dalam reaksi karboksilasi atom C pada gamma-metilen senyawa asam glutamat tertentu yang terdapat pada bahan prekursor protein pembekuan. Sebagai hasil reaksi karboksilasi ini akan terbentuk senyawa gamakarboksiglutamat yang mampu mengikat Ca 2+. Faktor pembekuan (faktor II, VII, IX, X) yang memiliki kemampuan mengikat Ca 2+ memegang peranan dalam mekanisme hemostasis fase plasma. 9,19-21 Proses pembentukan senyawa gamakarboksiglutamat tersebut tergambar pada reaksi kimia berikut: 19 Gambar 2.1. Proses karboksilasi protein pembekuan yang tergantung vitamin K 19

20 2.2. Perdarahan akibat Defisiensi Vitamin K (PDVK) Perdarahan akibat defisiensi vitamin K atau Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) yang dulunya lazim dikenal dengan hemorrhagic disease of the newborn (HDN) didefinisikan sebagai perdarahan spontan atau akibat trauma pada bayi yang berhubungan dengan defisiensi vitamin K dan menurunnya aktifitas faktor pembekuan II, VII, IX, dan X dengan fibrinogen dan trombosit normal. 18,22 Kelainan ini dapat berakibat fatal dengan insiden diperkirakan 1:100 hingga 1:400 kelahiran. 2,9 Di Amerika defisiensi Vitamin K menyebabkan perdarahan 0,25% hingga 1,7% minggu pertama setelah lahir pada bayi yang tadinya terlihat sehat. 1 Sebanyak 91 % bayi yang didiagnosis dengan PDVK di Mexico merupakan bentuk late onset yang berat berupa perdarahan intrakranial. 23 Di Hanoi insidens late onset PDVK diperkirakan 116 per kelahiran pada bayi yang tidak mendapat vitamin K profilaksis. 24 Data PDVK secara nasional di Indonesia belum tersedia, namun berdasarkan data dari Bagian Ilmu Kesehatan Anak RSCM ( ), terdapat 21 kasus dengan 81% mengalami perdarahan otak Patofisiologi PDVK Bayi baru lahir mengalami defisiensi faktor pembekuan yang tergantung vitamin K (Vitamin K-dependent coagulation factor) secara bermakna, konsentrasi faktor pembekuan ini rendah dalam plasma beberapa hari

21 setelah lahir dan mencapai titik terendah pada hari ketiga. 15,17 Hal ini disebabkan karena bayi baru lahir mengalami defisiensi vitamin K dengan berbagai alasan antara lain rendahnya cadangan vitamin K pada saat lahir, kadar vitamin K yang rendah pada air susu ibu, prematuritas, bayi yang lahir dari ibu yang mendapat pengobatan luminal, hidantoin, salisilat, kumarin, rifampisin, dan isoniazid. 4,17,26 Faktor lain yang berhubungan dengan defisiensi vitamin K adalah terlambatnya kolonisasi bakteri usus disebabkan oleh terlambatnya pemberian diet, ASI eksklusif, diare hebat, pemberian antibiotik terutama jangka lama. 2,27 Vitamin K sangat sedikit yang dapat melewati sawar plasenta, dimana kadar pada plasma ibu 1-2 µg/l sedangkan kadar pada tali pusat kurang dari 0,05 µg/l. 15 Kadar vitamin K pada ASI 1,5-2,1 µg/l, kolostrum 2,3 µg/l sedang pada susu formula 6 µg/l. Kombinasi berbagai keadaan ini menimbulkan gangguan hemostasis pada bayi baru lahir yang menyebabkan PDVK. 15,28, Klasifikasi dan Manifestasi Klinis PDVK Ada tiga bentuk perdarahan akibat defisiensi vitamin K yaitu, onset dini (early onset), bentuk klasik (classic disease), serta onset lambat (late onset). 4,30 1. Onset dini (early onset) terjadi 24 jam pertama setelah lahir. Merupakan bentuk yang sangat jarang. Biasanya berhubungan dengan obat obat yang dikonsumsi ibu selama hamil yang

22 mempengaruhi produksi vitamin K pada bayi baru lahir seperti golongan barbiturat, fenitoin, rifampisin, isoniazid, warfarin. Manifestasi perdarahan yang sering dari umbilikus, saluran cerna, hematoma sefal. Juga dapat terjadi perdarahan intrakranial. 2. Bentuk klasik (classic disease) dapat terjadi pada hari ke 2 sampai ke 7, biasanya terlihat pada bayi bayi dengan asupan yang tidak adekuat atau hanya mendapat air susu ibu dan tidak mendapat vitamin K profilaksis pada waktu lahir. Perdarahanyang terjadi biasanya dari bekas suntikan, sirkumsisi, saluran cerna, umbilikus, THT, umbilikus dan juga perdarahan intrakranial. 3. Onset lambat (late onset) terjadi pada 2 minggu pertama kehidupan sampai usia 6 bulan, dengan insiden tertinggi pada usia 4-8 minggu. Merupakan sekunder terhadap tidak adekuatnya asupan vitamin K ( bayi dengan ASI eksklusif ) atau menderita penyakit hepatobilier. Manifestasi klinis biasanya berat berupa perdarahan intrakranial (50%) dengan kematian %, dan 40 % yang bertahan mengalami cacat neurologis. Lokasi perdarahan lain bisa juga dari saluran cerna, kulit, THT, bekas suntikan, saluran kemih dan intratorakal Diagnosis PDVK Sama halnya dengan pendekatan diagnosis pada umumnya, diagnosis PDVK melalui tahapan anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium. 9

23 Anamnesis difokuskan terhadap awitan perdarahan, lokasi perdarahan, pemberian ASI eksklusif atau formula, riwayat ibu minum obat-obatan terutama antikoagulan dan antikonvulsan, serta anamnesis untuk menyingkirkan kemungkinan lain. 9,22 Klinis berupa manifestasi perdarahan ringan sampai berat dengan berbagai komplikasinya. 4,10,14 Penting untuk diketahui adalah jika ditemukan bayi baru lahir dengan keadaan umum baik tetapi ada perdarahan segar dari mulut atau feses berdarah maka harus dibedakan apakah itu darah ibu yang tertelan saat persalinan atau dari saluran cerna bayi itu sendiri dengan melakukan uji Apt, warna merah muda menunjukkan darah bayi sedangkan warna coklat menunjukkan darah ibu. 29 Pemeriksaan laboratorium yang diperlukan untuk mendeteksi defisiensi vitamin K termasuk skrining perdarahan, pemeriksaan faktor pembekuan yang tergantung vitamin K, pemeriksaan kadar vitamin K secara direk atau indirek, dan pemeriksaan PIVKA II (protein induced by vitamin K antagonism or absence). 4 Pada skrining perdarahan dijumpai masa protrombin (PT) dan activated partial thromboplastin time (aptt) memanjang dengan kadar trombosit dan fibrinogen normal. 29 Pemeriksaan konsentrasi vitamin K dalam plasma dengan teknik Fluorometric Detection dimana kadar normal pada orang dewasa 0,55 μg/l. 31 Pemeriksaan status vitamin K total juga dapat dilakukan dengan pemeriksaan metabolit aglycone dalam urine dengan teknik HPLC (High Performance Liquid Chromatography). 32

24 Beberapa literatur mengemukakan bahwa pemeriksaan vitamin K secara langsung tidak bermanfaat dalam menentukan diagnosis PDVK karena kadar vitamin K plasma pada bayi baru lahir normal rendah, disamping pemeriksaan ini membutuhkan waktu lama dan biaya mahal. 15,29 Pemeriksaan yang lebih spesifik untuk mengetahui defisiensi vitamin K adalah kadar PIVKA II plasma dimana kadar PIVKA II meningkat pada PDVK. 4 Pemeriksaan ini dikatakan sensitif serta mampu mendeteksi defisiensi vitamin K bahkan setelah terapi vitamin K dan adanya perbaikan masa protrombin. Adanya respon yang baik setelah pemberian vitamin K serta perbaikan nilai PT dapat dijadikan konfirmasi diagnosis Penatalaksanaan PDVK Bayi dengan PDVK segera diberikan vitamin K 1 secara subkutan atau intravena dengan dosis 0,5-1 mg, untuk kasus yang berat dapat diberikan 2 mg dua atau tiga dosis dengan interval 4-8 jam. 17 Respons yang cepat terjadi dalam 4-6 jam dengan berhentinya perdarahan dan membaiknya masa protrombin. 29 Pemberian secara intramuskuler tidak dianjurkan untuk pengobatan PDVK karena menyebabkan hematom yang besar pada tempat suntikan. Pemberian intravena harus hati-hati dengan kecepatan kurang dari 1 mg/menit karena dapat terjadi reaksi anafilaksis walaupun kasus ini jarang. 4,14 Pemberian secara oral efektif tetapi

25 perbaikan masa protrombin lebih lambat dibanding pemberian secara parenteral. 3 Selain pemberian vitamin K, bayi yang mengalami perdarahan luas juga harus mendapatkan fresh frozen plasma (FFP) 10 sampai 15 ml/kg berat badan. 14 Pada perdarahan yang hebat yang menyebabkan Hb turun di bawah 12 mg/dl dapat diberikan packed red cells (PRC). 29 Jika terjadi perdarahan yang mengancam jiwa seperti perdarahan intrakranial, untuk memperbaiki hemostasis secara cepat adalah dengan memberikan prothrombin complex-concentrates (PCCs). 3,14 Penatalaksanaan terhadap PDVK lebih ditujukan kepada pencegahan daripada pengobatan Pemberian Vitamin K Profilaksis Pencegahan terhadap PDVK dapat dilakukan sejak antenatal dengan pemberian vitamin K pada ibu hamil trimester ketiga, tetapi ini tidak efektif karena vitamin K yang dapat melewati sawar plasenta sangat sedikit (hanya 10% dari kadar pada ibu) sehingga cara ini tidak direkomendasikan lagi. 4,10 Saat ini yang direkomendasikan berbagai negara adalah pemberian vitamin K segera setelah lahir. 4 American Academy of Pediatrics (AAP) merekomendasikan pemberian vitamin K 1 terhadap semua bayi baru lahir 0,5 sampai 1 mg dosis tunggal intramuskuler, disamping itu AAP juga merekomendasikan pemberian secara oral namun perlu penelitian lebih lanjut tentang efektifitas, keamanan, serta dosis optimal vitamin K oral. 1 Sedangkan

26 Canadian Paediatric Society (CPS) merekomendasikan pemberian vitamin K 1 intramuskuler 0,5 mg untuk berat lahir 1500 gram atau kurang dan 1 mg untuk lebih dari 1500 gram pada semua bayi dalam 6 jam pertama setelah lahir. 6 National Health and Medical Research Council (NHMRC) merekomendasikan pemberian vitamin K (Konakion MM) di Australia, untuk bayi sehat 1 mg intramuskuler pada saat lahir atau vitamin K oral 2 mg (Konakion MM) saat lahir, diulang pada hari ketiga sampai kelima, dosis ketiga diberikan usia 4 minggu dengan dosis yang sama. 22 Di Jerman pemberian vitamin K profilaksis untuk bayi sehat yaitu 1 mg intramuskular atau subkutan dan 3 dosis oral masing-masing 1 mg diberikan saat lahir, hari ke-4 sampai 10, dan minggu ke-4 sampai Kemudian rekomendasi ini berubah menjadi 2 mg dengan jadwal pemberian saat lahir, hari ke-3 sampai ke-10, dan dosis ketiga minggu ke- 2 sampai 6. 4 Di Swedia dosis oral yang dianjurkan 1-2 mg, Switzerland 1-3 mg dengan dosis intramuskuler sama yaitu 1 mg. 4 Di Inggris pemberian vitamin K profilaksis berbeda antara satu unit pelayanan dengan lainnya, variasi ini antara lain cara pemberian (oral, intramuskuler, intravena), dosis ataupun frekuensi pemberian hal ini disebabkan antara lain karena permintaan orangtua, obat yang tidak mendapat lisensi, dan penelitian baru tentang PDVK. 10 Di Indonesia rekomendasi pemberian vitamin K profilaksis ini diajukan Health Technology Assesment (HTA) Departemen Kesehatan

27 (Depkes) RI tahun Rekomendasi yang diajukan HTA sebagai berikut: Semua bayi baru lahir harus mendapat profilaksis vitamin K 1 2. Dosis yang diberikan 1 mg dosis tunggal IM atau oral 3 kali masingmasing 2 mg pada waktu lahir, umur 3-7 hari, dan saat bayi berumur 1-2 bulan 3. Untuk bayi yang lahir ditolong dukun diwajibkan pemberian vitamin K 1 secara oral 4. Ibu hamil yang mendapat pengobatan antikonvulsan harus mendapat vitamin K 5 mg sehari selama trimester ketiga atau 24 jam sebelum melahirkan diberikan vitamin K 10 mg/im, kepada bayinya diberikan vitamin K 1 mg IM dan diulang 24 jam kemudian. Masih terdapat kontroversi dari berbagai dosis dan cara pemberian vitamin K profilaksis ini Jenis Vitamin K Vitamin K bersifat larut dalam lemak, sehingga absorbsinya sangat tergantung pada garam empedu. 10 Diidentifikasi pertama kali oleh ahli biokimia Denmark tahun 1939, hal ini berawal dari penemuan adanya perdarahan yang terjadi pada ayam yang diberikan diet tanpa lemak. 14 Secara alamiah ada dua bentuk vitamin K: vitamin K 1 (phytonadione/phylloquinone) berasal dari diet sayuran berwarna hijau dan K 2 (menaquinone/menatetrenone) yang berasal dari sintesis flora

28 intestinal. Vitamin K 1 dan K 2 bersifat larut dalam lemak. Vitamin K 3 (menadione/ menadiol/ menadioldiacetate) yang dikonversi menjadi menaquinone di hati merupakan bentuk sintetis dari vitamin K yang bersifat larut dalam air, tetapi sudah tidak direkomendasikan lagi untuk diberikan karena menyebabkan anemia hemolitik dan ikterus. 10,28 Berikut ini struktur kimia dari vitamin K 1, K 2, dan K 3 : 33 Gambar 2.2. Struktur kimia vitamin K Kontroversi Pemberian Vitamin K Profilaksis Golding dkk pada penelitiannya di Royal Hospital for Sick Children, Bristol, tahun 1990 dan 1992 mendapatkan adanya hubungan antara pemberian vitamin K intramuskuler dengan peningkatan risiko kanker pada anak

29 dibandingkan dengan pemberian secara oral. 7,8 Hasil penelitian Golding ini banyak dibantah oleh peneliti lain. 4,10 Dari 10 penelitian case control, 7 diantaranya membantah adanya hubungan pemberian vitamin K profilaksis dengan peningkatan kejadian kanker pada anak, dan 3 lainnya menunjukkan hubungan yang lemah antara pemberian vitamin K intramuskuler dengan peningkatan risiko leukemia pada masa anak-anak. 4

30 2.4. KERANGKA KONSEPTUAL Riwayat ibu minum: - Antikonvulsan - Antikoagulan - Antituberkulosis ASI eksklusif Cukup bulan Risiko perdarahan (-) Risiko PDVK pada Bayi bayi Baru baru Lahir lahir -Diet tertunda -Diare -Antibiotik jangka lama -Kelainan hepatobilier Vitamin K profilaksis Prematur Risiko perdarahan (-) Gambar 2.3. Kerangka Konseptual

31 BAB 3. METODOLOGI 3.1. Desain Penelitian Penelitian ini adalah uji klinis terbuka. Sampel dibagi atas dua kelompok secara consecutive sampling, kelompok pertama mendapat vitamin K 1 oral dan kelompok kedua mendapat vitamin K 1 secara intramuskuler 3.2. Tempat dan Waktu Penelitian Tempat penelitian adalah di ruang perinatologi Badan Layanan Umum Pirngadi Medan. Penelitian berlangsung dari bulan Februari 2006 sampai Juli Alur Penelitian Kelompok Perbaikan Bayi Randomisasi Oral masa Aterm Kelompok protrombin Intramuskuler Gambar 3.1. Alur penelitian

32 3.4 Populasi Penelitian Populasi penelitian adalah semua bayi yang lahir selama periode penelitian di Badan Layanan Umum Pirngadi Medan dengan usia gestasi minggu. Pengambilan sampel secara consecutive sampling 3.5 Perkiraan Besar Sampel Besar sampel ditentukan dengan rumus rerata dua populasi independen 34 n 1 = n 2 = 2 (z α + zβ)s 2 (x 1 - x 2 ) S = simpang baku kedua kelompok = 5,8 4 x 1 - x 2 = perbedaan klinis yang diinginkan = 4,1 Bila ditetapkan α = 0,05 dengan tingkat kepercayaan 95%, maka: z α = deviat baku normal untuk α = 1,960 Bila β = 0,20 dan power = 0,80 maka: Zβ = deviat baku normal untuk β = 0,842 Sehingga diperoleh besar sampel 32 orang pada setiap kelompok 3.6. Kriteria Penelitian Kriteria inklusi 1. Usia gestasi minggu (skor New Ballad) 2. Berat badan lahir 2500 gram 3. Ibu merencanakan pemberian ASI eksklusif

33 4. Tidak ada asfiksia 5. Tidak dijumpai kelainan kongenital 6. Tidak ada riwayat pemberian antikoagulan atau antikonvulsan pada ibu Kriteria eksklusi 1. Mendapat antibiotika 2. Mendapat susu formula/makanan padat 3. Hiperbilirubinemia 3.7. Persetujuan / Inform Consent Semua subjek penelitian akan diminta persetujuan dari orang tua setelah dilakukan penjelasan terlebih dahulu mengenai kondisi penyakit yang dialami, pengobatan yang diberikan, dan efek samping pengobatan. formulir Persetujuan Setelah Penjelasan (PSP) dan draft penjelasan sebagaimana terlampir dalam tesis ini Cara Kerja Penelitian Data Maternal yang dicatat adalah identitas ibu, usia ibu, jumlah paritas, cara persalinan, berat badan ibu dan tekanan darah ibu. Berat badan bayi ditimbang dengan timbangan bayi merek TANITA dengan ketepatan sampai 0,05 kg, panjang badan diukur dengan stadiometer dengan ketepatan sampai 0,5 cm, suhu rektal dicatat dengan menggunakan termometer air raksa, dan dinilai skor Apgar bayi menit pertama dan

34 kelima. Kemudian diambil sampel darah sebanyak 3 ml dengan melakukan pungsi vena femoralis untuk dilakukan pemeriksaan darah rutin dan masa protrombin (PT). Pemeriksaan darah rutin dengan menggunakan automatic cell counter dari ABX Micros (France), sedangkan pemeriksaan masa protrombin dengan menggunakan Automated blood coagualation analyzer merek Sysmex Ca-50 (Japan). Diberikan vitamin K 1 (Phylloquinone=Phytonadione) 1 mg dosis tunggal intramuskular atau dua dosis oral vitamin K 1 (Kaywan, Eisai) masingmasing 2 mg bentuk pulvis yang diberikan melalui pipa nasogastrik bersamaan dengan pemberian ASI, 6-12 jam setelah bayi lahir. Dosis kedua oral diberikan jam setelah lahir. Pemeriksaan masa protrombin (PT) dilakukan sebelum pemberian vitamin K 1 dan diulang pemeriksaan PT pada hari ke empat. Bayi diamati sampai usia 6 bulan untuk melihat ada atau tidaknya manifestasi perdarahan Identifikasi Variabel Variabel Tidak Tergantung Pemberian vitamin K Variabel Tergantung Skala Nominal Skala - Usia kehamilan Numerik - Nilai PT Numerik - Manifestasi perdarahan Nominal - Diet bayi Nominal

35 Variabel Perancu Skala - Usia ibu Numerik - Riwayat ibu minum antikoagulan/antikonvulsan Nominal - Pemakaian antibiotik pada ibu/bayi Nominal Definisi Operasional - Masa protrombin adalah : waktu yang diperlukan untuk perubahan protrombin menjadi trombin - Bayi aterm adalah: bayi yang lahir dengan usia gestasi lebih atau sama dengan 37 minggu dan kurang atau sama dengan 42 minggu - Usia gestasi adalah : lamanya waktu sejak terjadinya konsepsi sampai saat kelahiran - ASI Eksklusif adalah : bayi hanya mendapatkan ASI sampai usia 6 bulan - Manifestasi perdarahan adalah : perdarahan yang terjadi pada sampel yang diamati sejak lahir sampai berusia 6 bulan berupa perdarahan dari talipusat, kulit, hidung, saluran pencernaan, perdarahan dari bekas suntikan, perdarahan otak dengan gejalanya seperti penurunan kesadaran, pucat dan setelah pemberian vitamin K terjadi perbaikan.

36 3.11. Pengolahan dan Analisis Data Data diolah dengan menggunakan program SPSS for WINDOWS 13 (SPSS Inc, Chicago). Perbedaan nilai rerata masa protrombin sebelum dan sesudah pemberian vitamin K 1 diuji dengan uji t dan jika distribusi data tidak normal digunakan Mann Whitney U test. Perbedaan dikatakan bermakna apabila nilai P<0.05 dengan tingkat kepercayaan 95%.

37 BAB 4. HASIL Selama periode penelitian didapatkan 70 bayi cukup bulan yang memenuhi kriteria yang dibagi kedalam kelompok oral dan intramuskuler. Sebanyak 36 bayi masuk kelompok IM dan sebanyak 34 bayi masuk kedalam kelompok oral. Dua bayi pada kelompok oral mengalami kuning 24 jam pertama dan didapatkan peninggian bilirubin darah, 4 bayi tidak diikutkan dalam analisis karena orangtua menolak diperiksa darah hari keempat. Tiga puluh dua bayi dari masing-masing kelompok dapat menyelesaikan penelitian (Gambar 4.1). n = 70 Oral 36 IM 34 Hiperbilirubinemia (2) Menolak diperiksa darah hari ke-4 (2) Menolak diperiksa darah hari ke-4 (2) n = 32 n = 32 Gambar 4.1. Profil penelitian

38 Data ibu dan bayi yang menjadi subyek penelitian terlihat pada tabel 4.1, dimana tidak terdapat perbedaan bermakna karakteristik ibu atau bayi pada kedua kelompok. Tabel 4.1. Karakteristik ibu dan bayi. Karakteristik Oral (n=32) ( x, SD) IM (n=32) ( x, SD) Ibu Umur (tahun) 30,91 (5,625) 31,13 (6,450) Berat badan (kg) 58,66 (5,090) 60,31 (6,453) Jumlah paritas 2,72 (1,764) 2,50 (1,566) Tekanan sistolik (mmhg) 125,00 (7,620) 128,28 (14,290) Tekanan diastolik (mmhg) 75,63 (6,189) 78,75 (6,720) Bayi Jenis Kelamin laki-laki(%) Berat badan (g) Panjang badan (cm) Suhu rektal ( 0 C) Apgar menit ke 1 Apgar menit ke 5 IM = intramuskuler 17 (53) 3303,13 (377,158) 50,44 (1,458) 36,72 (0,2615) 7,91 (0,734) 9,22 (0,608) 15 (47) 3281,25 (405,357) 49,75 (2,125) 36,55 (0,3852) 7,78 (1,807) 8,48 (1,338) Rerata kadar Hb, Ht, lekosit, trombosit, bayi terlihat pada tabel 4.2. Tidak terdapat perbedaan bermakna nilai Hb, Ht, lekosit, atau trombosit pada kedua kelompok yang diteliti. Tabel 4.2. Data hemogram bayi Hemogram Oral (n=32) ( x, SD) IM (n=32) ( x, SD) Hb (g/dl) 14,27 (2,11) 14,43 (1,98) Ht (%) 44,74 (6,90) 44,96 (6,71) Eritrosit (juta/mm 3 ) 4,14 (0,59) 4,17 (0,65) Lekosit (/mm 3 ) (6.72) (7.06) Trombosit (/mm 3 ) (74.50) (70.27) Hb = Hemoglobin Ht = hematokrit

39 Tabel 4.3. Hubungan antara nilai PT sebelum dan sesudah pemberian vitamin K 1 pada kelompok oral dan intramuskuler Oral (n=32) H 1 H 4 P IM (n=32) H 1 H 4 P ( x, SD) ( x, SD) ( x, SD) ( x, SD) PT(detik) 36,34 (20,03) 20,05 (7,35) ,96 (25,51) 19,38 (3,40) 0.01 PT = Prothrombin Time H 1 =Hari Pertama H 4 =Hari Keempat Rerata nilai PT sebelum dan sesudah pemberian vitamin K 1 pada kelompok oral dan intramuskuler ditunjukkan pada tabel 3. Rerata penurunan atau perbaikan nilai PT pada kelompok oral lebih besar dibanding kelompok intramuskuler, tetapi setelah diuji secara statistik tidak terdapat perbedaan bermakna penurunan nilai PT antara kedua kelompok (tabel 4.4.). Tabel 4.4. Perbandingan perbaikan nilai PT pada kelompok oral dengan intramuskuler sesudah pemberian vitamin K 1 Oral (n=32) ( x, SD) IM (n=32) ( x, SD) P PT (detik) 16,29 (7,35) 11,58 (10,62) 0,203 Setelah enam bulan pengamatan, tidak dijumpai manifestasi perdarahan baik onset dini, bentuk klasik, atau onset lambat pada kedua kelompok yang diteliti.

40 BAB 5. PEMBAHASAN Penggunaan vitamin K 1 oral untuk profilaksis PDVK semakin luas sejak dilaporkan adanya hubungan pemberian vitamin K 1 secara intramuskuler dengan peningkatan risiko kanker pada anak. 7,8,10 Walaupun laporan ini banyak dibantah dan sudah dibuktikan dengan sampel penelitian yang lebih besar oleh peneliti lain Rekomendasi AAP masih tetap pemberian vitamin K profilaksis secara intramuskuler dengan alasan belum ada vitamin K oral untuk profilaksis yang mendapat lisensi di Amerika. 1 Di Indonesia pemberian vitamin K 1 sebagai profilaksis terhadap risiko PDVK baru secara resmi direkomendasikan oleh Depkes RI melalui HTA tahun 2003 dengan merujuk kepada rekomendasi AAP dan bagaimana implementasi di lapangan belum ada laporan secara resmi apakah sudah diikuti oleh seluruh instansi terkait yang ada di Indonesia. 25 Pada penelitian ini dibandingkan pemberian dua dosis oral vitamin K 1 (masing-masing 2 mg) dengan pemberian vitamin K 1 dosis tunggal intramuskuler (1 mg) yang menjadi standar pemberian vitamin K profilaksis pada bayi baru lahir. Greer FR sudah membuktikan bahwa pemberian vitamin K 1 oral 2 mg tiga dosis dengan jadwal pemberian segera setelah lahir, hari ke tujuh dan hari ke 30 setelah lahir memberikan efektifitas yang sama atau lebih baik dibandingkan dengan pemberian profilaksis vitamin K 1 intramuskular 1 mg dosis tunggal. Greer dkk mendapatkan konsentrasi vitamin K 1 plasma

41 pada hari ke 56 lebih tinggi secara bermakna pada kelompok oral dibandingkan dengan kelompok IM. Tetapi tidak didapatkan perbedaan nilai PT pada kedua kelompok. 11 Pada penelitian ini hanya diberikan dua dosis oral vitamin K 1 (keduanya diberikan selama bayi masih berada di rumah sakit) dengan alasan tingkat kepatuhan terhadap pemberian tiga dosis oral sangat rendah. Ansell dkk pada suatu survey di Inggris menyimpulkan salah satu penyebab rendahnya kepatuhan terhadap pemberian secara oral adalah orangtua enggan untuk membawa anaknya kembali ke dokter atau bidan untuk mendapatkan dosis kedua atau ketiga. Sedangkan Croucher menyimpulkan kegagalan pemberian vitamin K 1 oral dosis kedua dan ketiga adalah karena tidak adanya lisensi terhadap preparat oral. 12,39 Pada penelitian ini tidak satupun dari sampel yang mengalami perdarahan baik onset dini, bentuk klasik ataupun onset lambat walaupun nilai PT pada saat lahir dua sampai tiga kali nilai normal pada orang dewasa dimana pada kelompok yang diteliti rerata nilai PT 36,34 (SD 20,03) detik pada kelompok oral dan 31,96 (SD 25,51) detik pada kelompok intramuskuler. Dikatakan bahwa nilai PT normal pada orang dewasa 12,4 (SD 1,55) detik. 4 Wariyar dkk pada observasinya terhadap pemberian vitamin K 1 profilaksis oral 1 mg dosis tunggal di Inggris mendapatkan 4 kasus PDVK onset lambat dari bayi yang diteliti, dari 4 kasus ini 2 tidak mendapatkan vitamin K 1 profilaksis dan 2 kasus menderita defisiensi α 1 antitrypsin. 40 Pereira dkk menyimpulkan bahwa

42 kegagalan pemberian vitamin K profilaksis oral adalah kelainan hepatobilier seperti kolestasis. Pereira dkk mendapatkan kadar vitamin K plasma lebih tinggi setelah pemberian vitamin K oral dibanding dengan suntikan pada bayi sehat. Dosis yang sama diberikan pada bayi dengan gangguan hepatobilier tidak mampu meningkatkan kadar vitamin K dalam plasma. 41 Hal ini juga dilaporkan oleh van Hasselt dkk pada penelitian di Belanda dan Denmark, dimana didapatkan perdarahan pada bayi-bayi dengan ASI eksklusif yang mendapatkan profilaksis vitamin K 1 oral 25 μg/hari pada bayi yang terdiagnosis sebagai atresia bilier, tidak dengan pemberian vitamin K 1 intramuskuler 2 mg saat lahir atau dosis oral vitamin K 1 1 mg/minggu. 42 Penelitian ini menitik beratkan risiko perdarahan oleh PDVK ini terhadap bayi yang mendapat ASI sejalan dengan program pemerintah tentang promosi ASI eksklusif. Walaupun data tentang kelainan ini belum ada secara pasti, beberapa peneliti memperkirakan risiko PDVK jauh lebih tinggi di negara berkembang dibanding negara maju karena hampir semua laporan tentang PDVK onset lambat berasal dari negara berkembang. 23,24,43 Masa protrombin diperiksa untuk menilai efek pemberian vitamin K terhadap faktor koagulasi, dimana pada penelitian ini didapatkan perubahan nilai PT pada kedua kelompok setelah pemberian vitamin K baik secara oral ataupun intramuskuler. Dikatakan bahwa nilai PT pada bayi baru lahir lebih rendah dibandingkan dengan anak dan dewasa. Hal ini sama dengan yang didapatkan oleh Greer dkk. 11 Pada penelitian ini

43 tidak diperiksa kadar PIVKA II atau konsentrasi vitamin K plasma karena tidak tersedianya pemeriksaan ini. Beberapa literatur menyatakan bahwa pemeriksaan PIVKA II sangat spesifik dan sensitif dalam mendiagnosis PDVK subklinik. 4,14 PIVKA II tidak terdeteksi pada bayi yang mendapat susu formula dan orang dewasa, tetapi sering ditemukan pada pada bayi yang mendapat ASI eksklusif dan tidak mendapatkan vitamin K profilaksis. 44,45 Walaupun pemeriksaan PIVKA II atau pemeriksaan kadar vitamin K plasma sangat bermanfaat untuk mendiagnosis PDVK, tetapi hanya nilai PT yang dikatakan berkorelasi dengan risiko terjadinya perdarahan. 14 Berbagai cara untuk mencegah terjadinya PDVK pada bayi pernah dilakukan seperti pemberian suplementasi pada ibu hamil dan menyusui, tetapi cara ini masih kontroversi. Pemerian pada ibu hamil tidak efektif karena sedikitnya vitamin K yang akan melewati sawar plasenta. 4 Pemberian suplementasi vitamin K pada ibu menyusui 5 mg/hari dapat meningkatkan kadar vitamin K plasma bayi sampai usia 12 minggu yang mendapatkan ASI eksklusif dengan catatan sudah mendapatkan profilaksis vitamin K 1 1 mg/im saat lahir. 46 Preparat oral yang digunakan pada penelitian ini adalah tablet vitamin K 1 (Kaywan, Eisai) yang dijadikan pulvis dan diberikan melalui pipa nasogastrik dan dilarutkan dengan ASI. Von Kries dkk mendapatkan bahwa pemberian oral mixed micellar vitamin K (preparat baru) tidak lebih baik dari pemberian oral old cremophor vitamin K (preparat lama) dengan

44 dosis 3 X 2 mg untuk mencegah VKDB onset lambat. 47 Penelitian di Inggris menyimpulkan bahwa tidak ada kesamaan cara atau dosis pemberian vitamin K pada klinik bersalin atau rumah sakit terhadap implementasi kebijakan pemberian vitamin K profilaksis pada bayi baru lahir. Alasan adanya perbedaan tersebut antara lain adalah penolakan dari orangtua bayi, preparat yang akan diberikan tidak mendapat lisensi, serta penemuan terbaru tentang profilaksis terhadap PDVK. 39,48 Pada penelitian ini perubahan nilai PT pada kelompok oral lebih baik dibanding kelompok intramuskuler namun setelah diuji secara statistik tidak didapatkan perbedaan secara bermakna pada kedua kelompok. Sama dengan yang disimpulkan oleh Greer dkk dimana dibuktikan bahwa konsentrasi vitamin K plasma setelah pemberian oral lebih tinggi dibanding dengan pemberian secara intramuskuler dan demikian pula dengan perbaikan terhadap faal hemostasis. 11 Crowther dkk yang membandingkan nilai PT dengan menggunakan INR (International Normalized Ratio) setelah pemberian vitamin K 1 secara oral dengan subkutan dosis yang sama menyimpulkan bahwa penurunan nilai INR lebih cepat pada kelompok oral dibandingkan subkutan. 49

45 BAB 5. KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan Dari penelitian ini dapat kami simpulkan bahwa pemberian vitamin K 1 oral dosis multipel sama efeknya dengan dosis tunggal intramuskuler terhadap perbaikan masa protrombin pada bayi aterm dan pemberian vitamin K 1 oral dosis multipel sama efektifnya dengan dosis tunggal intramuskuler dalam mencegah PDVK onset lambat 5.2 Saran Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk melihat efektifitas pemberian vitamin K profilaksis secara oral sehingga dapat dijadikan alternatif profilaksis terhadap PDVK pada bayi baru lahir. Diperlukan sosialisasi pemberian vitamin K lebih luas dan rekomendasi yang tegas sehingga dapat diikuti oleh seluruh institusi yang ada di Indonesia.

46 RINGKASAN Bayi baru lahir mengalami defisiensi faktor pembekuan yang tergantung vitamin K, hal ini disebabkan berbagai alasan antara lain rendahnya cadangan vitamin K pada saat lahir, kadar vitamin K yang rendah pada air susu ibu, prematuritas, bayi yang lahir dari ibu yang mendapat antikonvulsi atau antikoagulan, terlambatnya kolonisasi bakteri usus disebabkan oleh terlambatnya pemberian diet, ASI eksklusif, diare hebat, serta pemberian antibiotik terutama jangka lama. Manifestasi klinis berupa perdarahan ringan hingga berat. Penatalaksanaan lebih ditujukan kepada profilaksis. Profilaksis terhadap kelainan ini adalah berdasarkan rekomendasi AAP yaitu pemberian vitamin K 1 1 mg intramuskuler, tetapi cara ini bersifat invasif. Pemberian profilaksis secara oral lebih aman, murah, dan tidak invasif. Pemberian tiga dosis oral vitamin K sama efektifnya dengan dosis tunggal intramuskuler dalam mencegah semua bentuk PDVK. Kepatuhan terhadap tiga dosis ini rendah. Penelitian ini membandingkan dua dosis oral vitamin K 1 (Kaywan, Eisai) dengan dosis tunggal intramuskuler (phylloquinone). Tidak terdapat perbedaan bermakna perubahan masa protrombin antara dua kelompok. Tidak dijumpai manifestasi perdarahan pada kedua kelompok yang diteliti. Kepatuhan terhadap dua dosis ini lebih baik dan mencegah semua onset PDVK.

47 SUMMARY Newborn baby is born with low level of vitamin K dependent coagulation factors, this drop is caused by low body stores vitamin K at birth, low level in human milk, prematurity, maternal anticoagulants and anticonvulsants, delay the colonization of the gut, breastfeeding, severe diarrhea, and antibiotics. Clinical manifestation from mild to severe bleeding. Management is prophylactic rather than therapeutic. Prophylaxis to this bleeding problem is recommended by AAP with 1 mg vitamin K 1 intramuscular at birth, but this is an invasive procedure. Oral administration of vitamin K is effective, less expensive, and less traumatic than intramuscular. Three dose oral prophylaxis were as efective as single dose intramuscular in preventing all onset of VKDB. Compliance with such regimen is poor. This study compare two dose oral vitamin K 1 (Kaywan,Eisai) with single dose intramuscular (Phylloquinone).No significant differences prothrombin time changes between the two regimen. We did not find any kind of bleeding in two study groups. We suggest that compliance with two oral dose higher than three oral and can prevent all onset of VKDB.

48 DAFTAR PUSTAKA 1. American Academy of Pediatric, Committee on Fetus and Newborn. Controversies concerning vitamin K and the newborn. Pediatrics 2003; 112: Rennie JM, Roberton NR. Coagulation disorders. Dalam: Rennie JM, Roberton NR, penyunting. Textbook of neonatology. Edisi ke-3. Edinburgh: Churchill, h Lubis B. Therapy and prophylaxis of vitamin K. Dalam: Garna H, Nataprawira HMD, editor. Proceedings book KONIKA XIII. Bandung: Kongres Ilmu Kesehatan Anak XIII, 2005: Andrew M. Developmental hemostasis: relevans to newborn and infants. Dalam: Nathan GD, Orkin SH, penyunting. Nathan and Oski s hematology of infancy and childhood. Edisi ke-5. Philadelphia: WB Saunders, h McNinch AW, Upton C, Samuels M, Shearer MJ, McCarthy P, Tripp JH, dkk. Plasma concentrations after oral or intramuscular vitamin K 1 in neonates. Arch Dis Child. 1985; 60: Canadian Paediatrics Society. Routine administration of vitamin K to newborns. J Paediatr Child Health. 1997; 6: Golding J, Paterson M, Kinlen LJ. Factors associated with childhood cancer in national cohort study. Br J Cancer.1990; 62: Golding J, Greenwood R, Birmingham K, Mott M. Childhood cancer, intramuscular vitamin K, and pethidin giving labour. BMJ. 1992; 305: Raspati H, Reniarti L, Susanah S. Hemorrhagic disease of the newborn. Dalam: Permono B, Sutaryo, Windiastuti E, Abdulsalam M, penyunting. Buku ajar hematologi-onkologi anak. Jakarta: IDAI, h Puckett RM, Offringa M. Prophylactic vitamin K for vitamin K deficiency bleeding in neonates (Rev). Dalam: The Cochrane Library. Chichester UK: John Wiley & Sons, Greer FR, Marshall SP, Severson RR, Smith DA, Shearer MJ, Pace DG, dkk. A new mixed micellar preparation for oral vitamin K prophylaxis: randomized controlled comparison with an intramuscular formulation in breast fed infants. Arch Dis Child. 1998; 79: Croucher C, Azzopardi D. Compliance with recommendations for giving vitamin K to newborn infants. BMJ. 1994; 308: von Kries R, Hachmeister A, Gobel U. Repeated oral vitamin K prophylaxis in West Germany: acceptance and efficacy. BMJ. 1995; 310: Chalmers EA, Gibson BE. Acquired disorders of hemostasis during childhood. Dalam: Lilleyman JS, Hann IM, Blanchette VS,

49 penyunting. Pediatric hematology, edisi ke-2. London: Churchill; h Lanzkowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology. Edisi ke-2. New York: Churchill Livingstone, h Manco-Johnson MJ. Hemostasis in the neonate. NeoReviews. 2008; 9(3): Bithell TC. Acquired coagulation disorder. Dalam: Lee GR, Bithell TC, Foerster J, Athens JW, Lukens JN. Wintrobe s clinical hematology, penyunting. Edisi ke-9. Philadelphia: Lea & Febiger; h Avery ME, Taeusch HW. Bleeding disorders in the newborn infant. Dalam: Schaffer s diseases of the newborn, penyunting. Edisi ke-5. Philadelphia: Saunders,1984. h Sugiura I, Furie B, Walsh CT, Furie BC. Propeptide and glutamatecontaining substrates bound to the vitamin K-dependent carboxylase convert its vitamin K epoxidase function from an inactive to an active state. Proc Natl Acad Sci. 1997; 94: Furie B, Bouchard BA, Furie BC. Vitamin K-dependent biosynthesis of γ-carboxyglutamic acid (rev). Blood. 1999; 93: Suttie JW. Sintesis of vitamin K-dependent proteins. FASEB J. 1993; 7: National Health and Medical Research Council, Joint statement and recommendations on vitamin K administration to newborn infants to prevent vitamin K deficiency bleeding in infancy. Aust Paediatr J. 2001; 117: Newton-Sanchez OA, Basurto-Celaya G, Richardson V, Gerson JB. Hemorrhagic disease of the newborn, a resurgent disease implications for prevention. Salud publica de mexico. 2002; 44: Danielsson N, Hoa DP, Thang NV, Vos T, Loughman PM. Intracranial haemorrhage due to late onset vitamin K deficiency bleeding in Hanoi province, Vietnam. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004; 89: Health Technology Assesment Indonesia. Pemberian profilaksis vitamin K pada bayi. Konvensi Perdana HTA. Depkes RI: Jakarta, Hey E. Effect of maternal anticonvulsant treatment on neonatal blood coagulation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999; 81: Canfield LM, Hopkinson JM, Lima AF, Silva B, Cutberto G. Vitamin K in colostrum and mature human milk over the lactation period-a cross sectional study. Am J Clin Nutr. 1991; 53: Haroon Y, Shearer MJ, Rahim S, Gunn WG, McEnery G, Barkhan P. The content of phylloquinone (vitamin K 1 ) in human milk, cows milk and infant formula foods determined by high-performance liquid chromatography. J Nutr. 1982; 112: