KATA PENGANTAR. Jakarta, November Penulis

Transkripsi

1 KATA PENGANTAR puji syukur kehadirat Allah SWT karena berkat segala limpahan rahmat, berkah, dan nikmat yang diberikannya kepada kita semua khususnya kepada penulis, apa yang menjadi tugas penulis sebagai mahasiswa dapat terlaksana dengan baik walaupun tidak sempurna seperti yang diharapkan. Shalawat dan salam tak lupa pula kita haturkan kepada Nabi Muhammad SAW yang telah berjuang menyampaikan risalah islam kepada seluruh umat manusia. Makalah yang berjudul Drug Delivery System Intraocular ini dibuat untuk memenuhi tugas mata kuliah Biofarmasi. Selanjutnya, penulis mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada seluruh pihak-pihak yang terlibat dalam penyusunan makalah ini. Terkhusus kepada orang tua penulis yang senantiasa mendukung segala bentuk aktifitas penulis dengan doa. Penulis haturkan pula terima kasih kepada dosen pengasuh mata kuliah Biofarmasi yang senantiasa setia membimbing penulis dalam proses pembelajaran ini. Akhir kata, kritik dan saran dari para pembaca sangat penulis harapkan. Jakarta, November 2015 Penulis 1

2 DAFTAR ISI Kata pengantar...1 Daftar isi...2 Bab.1 Pendahuluan 1.1 Latar Belakang Tujuan...3 Bab.II Tinjauan Pustaka 2.1 Struktur dan Fisiologi Mata Rute Pemberian Obat Mata...9 Bab.III Pembahasan 3.1 Penghantaran Obat Topikal Penghantaran Obat Intraocular Injeksi Intravitreal Intraocular Implant Iontophoresis...26 Bab.IV Penutup Kesimpulan...27 Daftar Pustaka

3 BAB. I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Obat-obatan tertentu (termasuk peptida, protein dan asam nukleat) tidak cocok untuk pemberian oral dan harus diberikan secara intravena. Penelitian baru-baru ini diarahkan pada pengembangan alternatif rute parenteral, seperti transdermal, nasal dan rute lainnya. Sistem penghantaran obat okular membutuhkan serangkaian karakteristik tertentu sesuai dengan struktur fisiologis mata, karena mata manusia merupakan organ yang sangat sensitif terhadap zat-zat eksogen seperti mikroorganisme dan obat-obatan. Untuk mengobati mata secara lokal, bentuk sediaan tetes mata adalah bentuk sediaan yang paling diinginkan karena kemudahan administrasi dan pertimbangan kepatuhan klinis dari pasien. Namun, tetes mata konvensional sebagian besar tersedia dalam bentuk larutan yang memiliki efisiensi terapi terbatas karena memiliki bioavailabilitas yang rendah disebabkan oleh eliminasi yang cepat di daerah permukaan mata, dimana setelah pemakaian secara cepat larutan obat diencerkan oleh air mata dan dikeringkan ke dalam nasolacrimal duct. Mata adalah organ sensorik, rentan terhadap berbagai penyakit yang berasal dari sistemik, seperti diabetes atau hipertensi, atau glaukoma, katarak dan degenerasi makula. Selain itu, karena mata terletak pada permukaan tubuh, juga mudah terluka dan terinfeksi. 1.2 Tujuan Dalam pembuatan makalah ini bertujuan : Untuk mengetahui system penghantaran obat melalui mata Untuk mengenal anatomi mata pada manusia 3

4 BAB. II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Struktur dan Fisiologi Mata bagian terdepan dari mata adalah kornea yang merupakan suatu lapisan transparan dengan tujuan agar dapat membiarkan berkas cahaya masuk ke dalam mata. Di sebelah dalam sclera adalah koroid, suatu lapisan berpigmen yang mengandung banyak pembuluh draah yang memberikan makanan pada bentukan-bentukan dalam bola mata. Lensa adalah struktur transparan yang berbentuk bulat dan agak gepeng pada daerah equatornya yang terpaut oleh serabut-serabut zonulu zinnia yang menguntungkan lensa pada korpus siliaris. Lensa mata otomatis lebih mencembung akibat kontraksi muskulus siliaris yang mengakibatkan pengenduran zonula zinii.(sastradiwira,1998). Pada daerah depan lensa terdapat iris yang berpigmen dengan lubang pupil ditengahnya. Iris mengandung serabut otot siskuler yang menyempitkan pupil dan serabut membujut (radial) yang melebarkan pupil.perubahan diameter pupik mata berguna untuk mengatur banyaknya cahaya yang masuk ke mata(ilyas,2004). Ruang antara lensa dan retina berisi masa cair kental yaitu korpus vitreum dan cairan akuos humor. Akuos humor yang dihasilkan oleh korpus siliaris terutama mengisi bilik depan mata. (Vaughan et all,2000) a. Kornea Jaringan bening, avaskular, membentuk 1/6 bagian depan bola mata, diameter 11 mm. Merupakan kelanjutan sklera. Pertemuan kornea sklera: limbus Pemberian nutrisi: melalui humor akuos & air mata. Susunan: 5 lapisan (epitel, membrane Bowman, stroma, membrana Descemet, &endothelium). Mengandung banyak serabut saraf. 4

5 Epithelium Epitel dibangun dari beberapa lapisan sel dan sekitar 10% dari total ketebalan kornea pada manusia, dan proporsi yang sama di banyak spesies mamalia lainnya. Ada 5 lapisan dalam pria dengan ketebalan mm, yang mirip dengan kelinci, namun jumlah lapisan meningkat di kornea paling tebal sampai 10, seperti pada kornea sapi. Ini merupakan jaringan hidrofobik dan memberikan kontribusi 90% dari penghalang terhadap obat hidrofilik dan 10% untuk obat hidrofobik. Membran Bowman Pada manusia sebagai lembaran tipis homogen dengan ketebalan 8-14 mm. Mata kelinci tidak memiliki lapisan ini. Ini bukan membran elastis dan tidak beregenerasi ketika hancur. Lapisan ini tidak dianggap sebagai penghalang untuk penyerapan obat di kornea. Stroma Mewakili sekitar 90% dari ketebalan kornea pada mamalia dan terdiri dari jaringan ikat yang dimodifikasi; 70-80% dari berat basah air, dan 20-25% dari berat kering kolagen, protein dan mucopolysaccharides lainnya. Stroma adalah penghalang utama untuk obat yang sangat lipofilik. Membran Descemet Ini adalah membran yang kuat, homogen dan sangat tahan. Tebalnya sekitar 6 µm. Membran ini dapat meregenerasi ketika rusak. Endothelium Merupakan satu lapisan sel epitel seperti saling bertautan dengan bergantian, permukaan berputar, yang benar-benar meliputi permukaan posterior kornea. Persimpangan kesenjangan ada di antara sel-sel yang berdekatan memungkinkan perembesan berbagai zat. Endotelium tidak memiliki nilai penentu sebagai permeabilitas adalah 200 kali atau lebih lebih besar dari epitel. Lapisan ini merumahkan pompa Na+ / K+ ATPase yang bergantung-bikarbonat, dan beroperasi pada tingkat yang konstan untuk mengontrol keseimbangan antara gerakan pasif air ke stroma dan gerakan aktif cairan itu, bertanggung jawab untuk menjaga transparansi kornea dan ketebalan kornea konstan. 5

6 Jika pompa aktif rusak atau kehabisan bikarbonat yang dilemahkan oleh inhibitor karbonat anhidrase, stroma akan menyerap air, membengkak dan menjadi buram, sehingga terjadi penebalan dan kekeruhan kornea. Perubahan ketebalan kornea mempengaruhi penyerapan obat. b. SKLERA Dikenal sebagai putih mata Merupakan 5/6 dinding luar bola mata. Ketebalan 1 mm. Struktur: jaringan fibrosa yg kuat & tidak elastis mempertahankan bentuk bola mata & proteksi bangunan-bangunan halus di bawahnya. Permukaan luar ditutup oleh jaringan vaskular longgar. Pada anak-anak, sklera mungkin berwarna biru karena sklera tipis & pigmen koroid di bawahnya dapat terlihat. Pada orang dewasa/orang tua timbunan lemak dpt memberikan warna kuning pada sklera. c. Traktus uvealis (uvea) Lapisan tengah bola mata terdiri atas 3 bagian, yaitu iris, badan siliar, & koroid. Iris: membran sirkuler yg berwarna, terletak di belakang kornea, tepat di depan lensa. Pada bagian pusatnya terdapat lubang yg disebut pupil. Iris membagi ruangan yg berisi humor akuos antara kornea & lensa menjadi 2, yaitu kamera anterior & kamera posterior. Iris terdiri dari jaringan halus yg mengandung sel-sel pigmen, otot polos, pembuluh darah & saraf. Warna iris tergantung pada susunan pigmen iris. d. Iris Otot pada iris adalah otot polos yg tersusun sirkuler & radier. Otot sirkuler bila kontraksi akan mengecilkan pupil, dirangsang oleh cahaya sehingga melindungi retina terhadap cahaya yg sangat kuat. Otot radier dari tepi pupil, bila kontraksi menyebabkan dilatasi pupil. Bila cahaya lemah, otot radier akan kontraksi, sehingga pupil dilatasi untuk memasukkan cahaya lebih banyak. Fungsi iris: mengatur jumlah cahaya yang masuk mata. Pengendalian oleh saraf otonom e. Badan siliar 6

7 Menghubungkan koroid dengan iris. Tersusun dalam lipatan-lipatan yang berjalan radier ke dalam, meyusun prosesus siliaris yang mengelilingi tepi lensa. Prosesus ini banyak mengandung pembuluh darah & saraf Menghasilkan humor akuos. f. Koroid adalah membran berwarna coklat, yg melapisi permukaan dalam sklera. Mengandung banyak pembuluh darah & sel-sel pigmen yg memberi warna gelap. Fungsi: memberi nutrisi ke retina dan badan kaca, & mencegah refleksi internal cahaya. g. Badan kaca & humor akuos Tekanan mata dipengaruhi tekanan badan kaca pada posterior mata & humor akuos yang mengisi kamera anterior (bilik depan). Normal: volume badan kaca tetap. Humor akuos bertanggung jawab mengatur tekanan intraokuler. Perubahan kecepatan masuknya humor akuos ke dalam mata dari prosesus siliaris atau kecepatan keluarnya humor akuos dari sudut filtrasi dan mempengaruhi tekanan intraokuler. Badan Kaca Merupakan jaringan albuminosa setengah cair yang bening, yang mengisi ruang antara lensa &retina. Mengisi 4/5 bagian belakang bola mata & mempertahankan bentuk bola mata & mempertahankan retina untuk mengadakan aposisi dengan koroid Badan kaca tidak mengandung pembuluh darah mendapat nutrisi dari jaringan sekitarnya. Humor akuos 7 Kekeruhan badan kaca dapat disebabkan oleh karena sisa-sisa pembuluh darah yang ada dalam bola mata selama perkembangan janin.

8 Adalah cairan yang diproduksi secara terus menerus oleh kapiler venosa dalam prosesus siliar. Humor akuos berjalan dari kamera posterior melewati pupil ke kamera anterior, meninggalkan mata melalui trabekula menuju kanalis Schlemm (suatu sinus yang berjalan melingkar, di perbatasan kornea & sklera) melewati sekeliling mata, kemudian melewati vasa-vasa kecil menuju vena di permukaan mata. h. Lensa Letak: di depan badan kaca & di belakang iris. Merupakan bangunan lunak, bening, & bikonveks (cembung), yang dilapisi oleh kapsul tipis yang homogen. Titik pusat permukan anterior & posterior disebut polus anterior & polus posterior, garis yang melewati kedua polus disebut sumbu (aksis). Lensa dibungkus suatu kapsul, yang merupakan membran bening yang menutup lensa dengan erat & tebal pada permukaan anterior. Fungsi kapsul: mengubah bentuk lensa & melindungi dari badan kaca & humor akuos, dan berperan pada proses akomodasi. Lensa dipertahankan pada posisinya karena dari depan ditekan oleh humor akuos & dari belakang di tekan oleh humor vitreus (badan kaca) & zonula (ligamentum suspensorium) yang merupakan membran tipis yang menutupi permukaan badan siliar, prosesus siliaris, & lensa. Sifat fisik lensa sesuai usia. Pada fetus:lensa hampir sferis & agak lunak. Pada dewasa, permukaan anterior kurang cembung dibandingkan permukaan posterior & lebih keras. Pada umur tahun, lensa bertambah besar & pipih, warna kekuningan, & lebih keras. i. Retina Lapisan paling dalam pada mata lapisan penerima cahaya. Membran lunak, rapuh, tipis. Tebal dari 0,4 mm dekat masuknya saraf optikus smpai 0,1 mm pada orra serata. Warna merah ungu karena adanya rodopsin. Mempunyai bintik kuning (makula lutea). 8

9 Elemen peka cahaya mengandung sel-sel batang & kerucut. Sel batang untuk intensitas cahaya rendah cara: mengubah rangsang cahaya menjadi impuls listrik yang berjalan sepanjang serabut saraf sensoris menuju pusat penglihatan di otak. Sel kerucut: untuk penglihatan cahaya terang & penglihatan warna. Letak di pusat retina. 2.2 Rute Pemberian Obat Mata Ada tiga jalur utama yang biasa digunakan untuk pemberian obat untuk mata: topikal, intraokuler dan sistemik. a. Rute topikal adalah metode yang paling umum untuk obat mata. Obat langsung ditempatkan ke kantung konjungtiva melokalisasi efek obat, memfasilitasi masuknya obat tidak sulit untuk mencapai target dengan penghantaran sistemik dan menghindari metabolisme lintas pertama. Faktor fisiologis yang mempengaruhi pemberian obat topikal dan pendekatan dalam pengembangan untuk mengoptimalkan jenis pengiriman. b. Pemberian obat intraokular lebih sulit dicapai. Penelitian, seperti yang dijelaskan di bawah ini, berkonsentrasi pada pengembangan suntikan intravitreal dan penggunaan implan intraokular untuk meningkatkan penghantaran ke daerah ini. c. Rute sistemik, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa beberapa obat dapat didistribusikan ke jaringan mata setelah pemberian sistemik. Oral inhibitor anhydrase karbonat (CAIs, untuk pengobatan glaukoma), termasuk acetazolamide, methazolamide dan dichlorphenamide, menunjukkan kapasitas obat sistemik untuk didistribusikan ke dalam proses silia mata dan memberikan konsentrasi yang cukup untuk menghambat karbonat anhidrase isoenzim II, yang mengakibatkan penurunan efektifitas sekresi aqueous humor. Pemberian sistemik CAIs telah digunakan dalam pengelolaan glaukoma. Hal ini juga menunjukkan bahwa steroid dan antibiotik dapat menembus ke dalam aqueous humor setelah pemberian sistemik. Terapi obat sistemik sering dianggap sebagai pilihan pertama untuk penyakit mata posterior melibatkan saraf optik, retina dan saluran uveal. Hal ini karena distribusi obat ke posterior jaringan mata sulit melalui rute topikal karena pembatasan anatomi yang ditimbulkan oleh mata. Namun, rute sistemik memiliki kelemahan yang signifikan bahwa semua organ tubuh yang mengalami aksi obat, ketika hanya volume yang sangat kecil jaringan mata perlu pengobatan. 9

10 BAB. III PEMBAHASAN 3.1 Penghantaran Obat topical 10

11 a. Physiological factors affecting topical drug delivery Faktor utama yang mempengaruhi penyerapan obat topikal di rongga kornea yang berasal fisiologis. Selain hambatan hidrofilik dan lipofilik yang disajikan oleh film air mata dan kornea yang dijelaskan di atas, berbagai faktor lain mempengaruhi penyerapan obat topical. Nasolacrimal drainage Nasolacrimal drainage adalah faktor utama yang berkontribusi terhadap kehilangan obat prekornea dan terkait dengan kurangnya bioavailbility mata. Dalam kondisi normal volume air mata manusia adalah sekitar 7-9 µl dan relatif konstan. Jumlah maksimum cairan yang dapat ditampung di kelopak mata bawah adalah µl, tetapi hanya 3 µl larutan dapat dimasukkan dalam film prekornea tanpa menyebabkan ketidakstabilan. Ketika obat tetes mata yang diberikan, volume air mata meningkat yang dapat menyebabkan refleks cepat berkedip. Sebagian besar eyedrop dipompa melalui sistem drainase lakrimal ke dalam saluran nasolakrimalis, dan beberapa yang tumpah. Tingkat drainase solusi berkaitan dengan volume disimpan; semakin kecil volume, lebih lambat laju drainase. Volume yang ditampung telah disarankan untuk memiliki volume yang optimal dari 8-15 µl. Namun, volume khas disampaikan oleh eyedroppers komersial di kisaran µl. Hanya sebagian kecil dari eyedrop dapat dipertahankan oleh mata. Formulasi sering menghilang dari cul-de-sac dalam 5 sampai 10 menit pada kelinci dan 1 sampai 2 menit pada manusia. Efek samping sistemik dari penyerapan beberapa obat melalui membran mukosa dari saluran nasolakrimalis. 11

12 ph ph air mata normal rata-rata 7,4, namun dapat bervariasi. Jika rendah karena akibat dari asam oleh-produk yang berhubungan dengan kondisi yang relatif anaerob dalam menutup kelopak secara berkepanjangan dan meningkat karena kehilangan karbon dioksida ketika mata terbuka. Air mata akan lebih asam pada pemakai kontak lensa karena hambatan dari penghabisan karbon dioksida, dan lebih basa dalam kasus penyakit seperti mata kering, rosacea okular parah dan stenosis lakrimal. Ketika larutan tetes mata diteteskan ke permukaan mata, bercampur dengan air mata dalam kantung konjungtiva dan dengan air mata lapisan prekornea. Air mata memiliki kapasitas buffer yang lemah dan karena itu ph campuran terutama ditentukan oleh ph larutan yang diteteskan. Pemaparan dari permukaan mata untuk cairan asam dapat menyebabkan kerusakan pada jaringan mata yang dihasilkan dari reaksi dengan protein seluler, membentuk kompleks yang larut. Alkalinisasi lapisan air mata cenderung menghasilkan interaksi ion hidroksil dengan membran sel. Pada ph tinggi lipid dalam membran sel akan disaponifikasi sehingga menyebabkan gangguan integritas struktural dari sel. Kerusakan tergantung pada konsentrasi ion hidrogen dan hidroksil pada waktu pemaparan. Refleks air mata dan drainase akan menghapus larutan iritan. Untuk menghindari reflex lachrimation dan memperpanjang retensi obat pada permukaan mata, diharapkan bahwa larutan tetes mata memiliki ph antara 7,0 dan 7,7. Beberapa obat yang tidak stabil dalam kisaran ph ini, perlu dirumuskan dengan nilai ph lain, tetapi lebih baik yang sedikit atau tidak ada buffer yang digunakan. Tegangan permukaan Tegangan permukaan cairan air mata pada suhu mata adalah 43,6-46,6 mnm -1 untuk mata normal dan 49,6 mnm -1 untuk pasien dengan mata kering. Tentang penerapan larutan yang mengandung obat-obatan atau adjuvant yang menurunkan tegangan permukaan dapat mengganggu lipid terluar dari lapisan air mata. Dampak perlindungan dari lapisan berminyak terhadap penguapan lapisan film berair air mata menghilang dan menyebabkan kondisi yang kering. kekeringan dan iritasi akan menimbulkan refleks berkedip untuk menghilangkan materi. Iritasi ini tidak selalu terjadi segera setelah berangsur-angsur. Dalam banyak kasus muncul 30 menit sampai 1 jam setelah aplikasi dan tergantung pada substansi dan konsentrasi. Lapisan air mata tidak stabil ketika tegangan permukaan larutan jauh lebih rendah dari tegangan permukaan cairan lakrimal. Osmolalitas Osmolalitas air mata sangat penting, karena integritas optik kornea sangat dipengaruhi oleh tonisitas dari air mata. Osmolalitas normal air mata bervariasi 12

13 mosmkg -1, yang hampir setara dengan larutan garam normal. Variasi tekanan osmotik antara mosmkg -1 dapat ditoleransi dengan baik oleh mata; jika melampaui nilai-nilai ini iritasi dapat terjadi, memunculkan refleks air mata dan refleks berkedip. Ketika permukaan mata ditutupi dengan larutan hipotonik, permeabilitas epitel meningkat jauh dan air mengalir ke kornea. Jaringan kornea membengkak, meningkatkan tekanan pada saraf dan menyebabkan anesthetizing pada kornea. Dalam kasus di mana permukaan mata ditutupi dengan larutan hipertonik, air mengalir dari lapisan air melalui kornea ke permukaan mata. Deskuamasi sel superfisial juga diamati setelah berangsur-angsur larutan hipertonik pada kelinci. Meskipun berangsur-angsur dari solusi non-isotonik akan menyebabkan perubahan osmolalitas air mata, ia akan kembali normal dalam 1 sampai 2 menit setelah dosis pemberian. Hal ini terutama disebabkan oleh derasnya arus air di kornea. Secara umum larutan hipotonik ditoleransi dengan baik di mata dan dapat menyebabkan penyerapan kornea yang lebih baik dari obat karena efek konsentrasi dan peningkatan permeabilitas kornea (baik berdasarkan penyerapan air dari formulasi oleh jaringan kornea). b. Absorbsi obat topikal Ada dua jalur untuk penyerapan mata, rute kornea dan konjungtiva /rute scleral. Penyerapan konjungtiva merupakan nonproduktif dan terdapat kerugian tambahan dari dosis topikal. Rute korneal Rute kornea sering dianggap sebagai jalur utama untuk penyerapan mata. Kebanyakan obat melintasi membran ini ke dalam jaringan intraokular baik oleh difusi antarselular atau transelular. Obat lipofilik diangkut melalui rute transelular, 13

14 dan obat-obatan hidrofilik menembus melalui jalur antarselular. Ada sedikit bukti bahwa obat tetes mata menembus ke kompartemen mata oleh transportasi aktif. Secara umum, penetrasi kornea terutama diatur oleh lipofilisitas obat tetapi juga dipengaruhi oleh faktor-faktor lain, termasuk kelarutan, ukuran molekul dan bentuk, biaya dan tingkat ionisasi. Rute nonkorneal Penyerapan rute noncorneal melibatkan penetrasi di konjungtiva dan sclera ke dalam jaringan intraokular. Ada tiga jalur untuk penetrasi obat di sclera: Melalui ruang perivaskular; Melalui media air dari mucopolysaccharides seperti gel; Melalui ruang-ruang kosong dalam jaringan kolagen. Rute noncorneal biasanya tidak produktif, obat menembus permukaan luar mata limbus cornealscleral diambil dari tempat kapiler lokal dan dipindahkan ke sirkulasi umum. Rute ini secara umum menghalangi masuknya obat ke dalam aqueous humor, yang akan berdampak pada pemberian obat mata. Absorbsi rute noncorneal penting untuk senyawa hidrofilik dengan berat molekul besar seperti timolol maleat dan gentamisin. Rute ini juga berpotensi memfasilitasi pengangkutan peptida dan protein, baik sebagai obat-obatan atau pembawa obat, ke situs target dalam mata. c. Pendekatan untuk mengoptimalkan penghantaran obat topical okular Penempatan eyedrop yang tepat Penempatan tetes mata yang akurat dan tepat dapat meningkatkan efektivitas dalam pemberian obat sebagai kapasitas kantung konjungtiva tergantung pada posisi kepala pasien dan teknik penerapan. Sejumlah kecil cairan terperangkap dalam kantung konjungtiva, di mana dapat dipertahankan hingga dua kali lebih lama bila hanya menjatuhkan diatas sclera superior. Drainase dari cul-de-sac lebih lanjut dapat dikurangi dengan oklusi waktu yang tepat atau penutupan kelopak mata, yang tidak hanya memaksimalkan kontak obat dengan jaringan periokular tetapi juga memperlambat laju penyerapan sistemik. Hal ini menunjukkan bahwa dosis di bawah tutup akan meningkatkan pengiriman: Namun, metode dosis akan sulit bagi pasien. 14

15 Pengurangan volume eyedrop Drainase nasolakrimalis adalah faktor utama yang berkontribusi terhadap kehilangan obat prekornea dan efek samping sistemik. Efek lokal / sistemik dapat ditingkatkan dengan mengurangi ukuran eyedrop dan mampu memberikan setetes 8-10 µl dengan memvariasikan hubungan antara diameter dalam dan luar. Penggunaan tetes mata yang lebih kecil menghasilkan penyerapan obat sistemik berkurang, namun penggunaannya dalam wadah komersial belum populer. Meskipun penurunan yang lebih kecil dapat dipertahankan lebih lama pada kantung konjungtiva, volume kurang dari 8 µl tidak dianjurkan karena kesulitan dalam membuat konsentrasi yang cocok untuk eyedrop tersebut. Factor formulasi yang mempengaruhi bioavailabilitas pada aplikasi topikal Kebanyakan membran, difusi pasif adalah mekanisme utama dimana obat melintasi membran hambatan. Proses difusi pasif awalnya melibatkan partisi dari obat antara cairan berair di lokasi aplikasi dan membran sel lipoidal. Larutan obat dalam membran kemudian berdifusi melintasi membran diikuti dengan partisi kedua obat antara membran dan cairan berair dalam situs penyerapan. Dua pendekatan yang dapat digunakan untuk meningkatkan permeabilitas obat di kornea: memodifikasi integritas epitel kornea secara sementara; memodifikasi struktur kimia obat. Pendekatan pertama dapat dicapai dengan tambahan senyawa seperti agen chelating dan surfaktan, tetapi hampir tidak pernah dieksplorasi karena sensitivitas jaringan tertentu. Pendekatan kedua umumnya berfokus pada perubahan sifat fisikokimia obat, seperti lipofilisitas, kelarutan dan pka. 15

16 Factor fisiko kimia yang berhubungan dengan obat Sifat fisikokimia molekul yang mempengaruhi penyerapan di kornea secara umum sama dengan yang mempengaruhi penyerapan trans epitelial di situs manapun. Faktor-faktor ini mempengaruhi mekanisme dan tingkat penyerapan obat melalui kornea. Hal ini juga digambarkan oleh upaya dalam mengembangkan topikal efektif anhydrase inhibitor karbonat seperti dorzolamide melalui pergantian yang signifikan dalam struktur kimia. Upaya lain telah didasarkan pada modifikasi kimia sederhana, yaitu pendekatan prodrug. Pendekatan prodrug Dalam penelitian mata, prodrug yang dirancang untuk menjadi aktif dengan beberapa derajat kelarutan biphasic seeperti kornea adalah jaringan biphasic. Ini akan berubah menjadi obat aktif dengan baik dengan enzimatik atau proses kimia dalam mata. Dipivefrin adalah prodrug epinefrin. Karena lipofilisitas peningkatan yang, dipivefrin menembus epitel kornea 10 kali lebih mudah daripada epinefrin. Penetrasi lebih tinggi dari hasil narkoba dalam dosis yang lebih kecil yang diperlukan, sehingga mengurangi efek samping sistemik. Untuk obat ampuh seperti timolol, yang memiliki potensi menyebabkan efek samping sistemik yang serius. d. Formulasi untuk meningkatkan retensi prekoneal Dalam pengiriman ophthalmic area kontak harus dibatasi sekitar 3 cm 2 dan dengan demikian gradien konsentrasi adalah penentu utama penyerapan obat. Dengan rute lainnya, hal ini dapat dicapai dengan mengikuti reservoir obat sebagai patch membran-kontrol atau pompa osmotik pada epitel. Namun, fungsi mata sebagai alat visual membatasi kemungkinan bentuk sediaan ini untuk kornea. Untuk mengoptimalkan bioavailabilitas obat mata dengan meningkatkan gradien konsentrasi obat, upaya besar telah dibuka untuk meminimalkan larutan drainase. Hal ini akan meningkatkan waktu tinggal obat di sclera dan kornea. Eksipien sederhana, seperti hidroksietilselulosa atau poli (vinil alkohol) (PVA), memberikan larutan kental, yang meningkatkan lokasi target. Teknik lainnya termasuk penggunaan formulasi baru yang memungkinkan obat yang akan disampaikan dengan cara yang terkontrol selama periode yang panjang. Penempatan yang sesuai dari eyedrop dan pengurangan volume diberikan juga berkontribusi terhadap peningkatan bioavailabilitas mata. System viskositas Sebuah pendekatan yang populer untuk meningkatkan bioavailabilitas obat mata adalah menggabungkan polimer larut dalam larutan berair untuk memperpanjang waktu tinggal obat di cul-de-sac. Hal ini beralasan bahwa viskositas larutan akan meningkat dan karenanya larutan drainase akan berkurang. Para agen viskositas lebih umum digunakan termasuk PVA dan turunannya dari 16

17 17 selulosa. Polimer selulosa, seperti metilselulosa, hidroksietilselulosa (HEC), hidroksipropil metilselulosa-(hpmc) dan hidroksipropilselulosa (HPC), yang banyak digunakan sebagai viskositas menunjukkan sifat Newtonian. Mereka memiliki sifat yang sama: agen viskositas yang luas (400 sampai cps); kompatibilitas dengan banyak obat topikal; peningkatan stabilitas film lakrimal. PVA dapat menurunkan tegangan permukaan air, mengurangi tegangan antarmuka air minyak dan meningkatkan stabilitas lapisan air mata. Mudah sterilisasi, kompatibilitas dengan berbagai obat tetes mata dan jelas kurangnya toksisitas epitel sehingga meluasnya penggunaan PVA sebagai peghantaran obat dan komponen persiapan air mata buatan. Bioadhesive Bioadhesion adalah fenomena antarmuka di mana polimer sintetik atau alami terikat pada substrat biologis dengan cara kekuatan antarmuka. Jika melibatkan musin atau selaput lendir. Bioadhesif digunakan untuk meningkatkan bioavailabilitas obat melalui berbagai rute lainnya termasuk oral, transmucosal dan vagina. Bioadhesif mungkin menawarkan beberapa fitur unik: lokalisasi bentuk sediaan dalam suatu wilayah tertentu, meningkatkan bioavailabilitas obat; mempromosikan kontak dengan absorbsi permukaan, memungkinkan modifikasi permeabilitas jaringan di wilayah terbatas; memperpanjang waktu tinggal dan mengurangi frekuensi dosis. Mengingat tantangan besar pemberian obat mata, yaitu waktu kontak yang singkat dan bioavailabilitas obat yang rendah, mucoadhesives merupakan eksipien yang menarik dalam formulasi obat tetes mata. Kehadiran musin di mata memungkinkan polimer bioadhesive untuk mengentalkan lapisan air mata. Kelompok-kelompok hidrofilik polimer mukoadhesif dan sejumlah besar air yang terkait dengan musin ada dua kemungkinan mekanisme adhesi: (i) ikatan hidrogen dan (ii) interpenetrasi jaringan gel dengan musin terhidrasi. Banyak metode telah digunakan untuk penilaian sifat bioadhesive, termasuk teknik fluorescent dan tes tarik. Dengan menggunakan metode ini, sejumlah polimer alami dan sintetis ditemukan memiliki sifat mukoadhesif. Polimer alam Sodium hyaluronate merupakan polimer dengan berat molekul tinggi diekstraksi dengan proses dipatenkan dari sumber ayam coxcombs. Ini terdiri dari linier, bercabang, non-sulfat, glikosaminoglikan polyanionic, terdiri dari satu unit pengulangan disakarida dari D-glukuronat natrium dan N-asetil-D-glucosamine. Produk berdasarkan hyaluronates banyak digunakan dalam operasi intraokular sebagai pengganti humor vitreous dan sebagai ajuvan untuk perbaikan jaringan. Hyaluronates menunjukkan efek perlindungan topikal pada endothelium kornea dan jaringan halus lainnya dari kerusakan mekanis melalui penyediaan hidrogel

18 18 yang stabil. Sodium hyaluronate dengan kualitas rheologi yang tidak biasa, menghasilkan transformasi yang cepat, bermanfaat bagi penghantaran topikal. Sifat pseudoplastic larutan hyaluronate, di mana viskositas lebih tinggi pada fase istirahat, menyediakan lapisan air mata yang tebal, drainase lambat dan distribusi ditingkatkan pada kornea selama berkedip. Selain itu, kelompok karboksil dari ikatan hidrogen bentuk hyaluronate dengan kelompok hidroksil gula musin ketika sodium hyaluronate diterapkan di mata, menghasilkan ikatan dengan kornea. Sifat unik ini memberikan hyaluronates berpotensi besar dalam pemberian obat mata. Kondroitin sulfat adalah turunan polisakarida lain (glikosaminoglikan) dengan unit ulang yang mengandung asam β D-glucoronic dan D-N-asetil galactosamine, sangat mirip dengan asam hialuronat kecuali untuk modifikasi posisi gugus hidroksil dan penambahan kelompok sulfat ke galactosamine. Chondroitin sulfat memiliki afinitas yang baik ke permukaan kornea, mencegah pecahnya dari lapisan air mata selama berkedip. Formulasi yang mengandung kondroitin telah digunakan untuk pengobatan mata kering dan menunjukkan superioritas terhadap asam hyaluronic dalam mengobati kasus keratoconjunctivitis sicca yang parah. Polimer sintetik Karbomer adalah poli (asam akrilat) polimer yang banyak digunakan dalam industri farmasi dan kosmetik. Memiliki beberapa keunggulan, viskositas tinggi pada konsentrasi rendah, adhesi kuat pada mukosa tanpa iritasi, sifat kekentalan, kompatibilitas dengan banyak bahan aktif, penerimaan pasien yang baik dan profil toksisitas yang rendah. sifat ini membuat karbomer sangat berharga di bidang formulasi. Produk air mata buatan dan sistem penghantaran obat baru berdasarkan karbomer telah banyak dirumuskan. Leogel mengandung 0,5% karbomer meningkatkan bioavailabilitas mata prednisolon asetat. Sebuah studi baru-baru ini di scintigraphic Geltears (Carbopol 940) menunjukkan bahwa kediaman prekornea secara signifikan diperpanjang oleh gel karbomer bila dibandingkan dengan kontrol garam. 40% dari dosis dipertahankan di mata pada 8 menit setelah aplikasi topikal Geltears. System fase transisi Pengenalan pada awal 1980-an tentang konsep sistem gel in situ menunjukkan bahwa perpanjangan yang cukup besar dalam durasi kerja dapat diperoleh. Sistem In situ pembentuk gel memiliki sifat yang unik, yang dapat membuat perubahan fasa cair ke gel atau fase padat dalam cul-de-sac. Tiga metode telah digunakan untuk menginduksi fase transisi pada permukaan mata: perubahan ph dan suhu serta aktivasi oleh ion. Selulosa asetat ftalat membentuk sistem fase transisi ph, yang menunjukkan viskositas yang sangat rendah hingga ph 5. Sistem ini akan kontak dengan cairan air mata (ph 7,4), membentuk gel dalam beberapa detik dan melepaskan bahan aktif dalam jangka waktu lama. Waktu paruh tinggal di

19 19 permukaan kornea kelinci adalah sekitar 400 detik dibandingkan dengan 40 detik untuk saline. Namun, sistem tersebut ditandai dengan konsentrasi polimer yang tinggi, dan ph larutan yang rendah dapat menyebabkan ketidaknyamanan kepada pasien. Pendekatan alternatif menggunakan sistem sensitive temperatur. Poloxamer F127 mengalami transisi fase yang disebabkan oleh perubahan suhu. Pada suhu kamar poloxamer tetap larutan. Ketika larutannya ditanamkan ke permukaan mata (34 C) suhu tinggi menyebabkan larutan menjadi gel, sehingga memperpanjang kontak dengan permukaan okular. Salah satu kelemahan dari sistem tersebut adalah konsentrasi polimer tinggi (25% poloxamer), dan sifat surfaktan dari poloxamer dapat merugikan tolerabilitas mata. Pendekatan alternatif adalah dengan memanfaatkan pengaruh perubahan kekuatan ion. Gellan gum adalah polisakarida anionik dalam larutan air, yang membentuk gel di bawah pengaruh peningkatan kekuatan ion. Gelatin meningkat secara proporsional baik monovalen atau kation divalen. Telah dilaporkan bahwa konsentrasi sodium dalam air mata manusia ( 2,6 mg ml -1 ) sangat cocok untuk menginduksi pembentukan gel dari gellan gum. Refleks air mata, yang sering menyebabkan pengenceran larutan mata, lebih meningkatkan viskositas gellan gum dengan meningkatkan volume air mata dan dengan demikian konsentrasi kation meningkat. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa Gelrite (0,6% b / v) secara signifikan memperpanjang retensi mata dalam diri manusia. T1/2 prekornea sekitar s, 891 s dan 22 s untuk Gelrite, HEC (0,5% b / v) dan garam. Hal ini juga memungkinkan untuk mengembangkan sistem yang mengalami perubahan suhu dan ph tergantung pada struktur. Karbomer membentuk asam, viskositas rendah, dispersi air yang berubah menjadi gel kaku saat ph dinaikkan. Meskipun bahan ini berair dapat membentuk gel in situ pada kantung konjungtiva secara bertahap, mereka sering menyebabkan iritasi mata karena keasaman yang tinggi dan kadang-kadang dispersi tidak mudah dinetralisir oleh buffer cairan air mata. Lainnya dalam gel in situ adalah ditandai dengan konsentrasi polimer yang tinggi, seperti 25% poloxomer dan 30% CAP (acetophthalate selulosa) yang dapat menyebabkan ketidaknyamanan. Berbagai kombinasi polimer telah diteliti dalam upaya untuk memperbaiki sifat gel dan mengurangi total kandungan formulasi polimer. System dispersi Dikelompokkan ke dalam suspensi, partikulat, liposom dan emulsi. Suspensions Suspensi biasanya diformulasikan dengan mendispersikan serbuk obat micronized (dengan diameter<10 m) dalam larutan yang sesuai. Suspensi mata, terutama steroid, dianggap sebagai sistem penghantaran karena diasumsikan bahwa partikel obat bertahan dalam kantung konjungtiva

20 20 sehingga menimbulkan efek rilis berkelanjutan. Namun, suspensi memiliki kelemahan bahwa konsentrasi obat terlarut tidak dapat dimanipulasi. Beberapa peneliti telah menunjukkan pentingnya ukuran partikel suspensi dalam pemberian obat mata. Peningkatan ukuran partikel obat meningkatkan bioavailabilitas mata. Sayangnya, ukuran diameter partikel di atas 10 µm dapat menyebabkan sensasi benda asing di mata berikut aplikasi mata menyebabkan refleks air mata. Penurunan ukuran partikel umumnya meningkatkan kenyamanan pasien dan penerimaan formulasi suspensi. Particulates Meskipun teknik suspensi mungkin berguna dalam memperluas pelepasan obat dalam kondisi tertentu, itu hanya berlaku untuk obat yang praktis tidak larut dalam air, seperti kortikosteroid. Untuk obat yang agak larut dalam air, pendekatan partikulat dapat dipertimbangkan. Partikel biasanya diklasifikasikan ke dalam mikro dan nanopartikel berdasarkan ukuran partikel. Nanopartikel adalah partikel koloid mulai dari 10 sampai nm, di mana obat dapat terperangkap, dan / atau diserap. Micropartikulat kecil partikel polimer yang mengandung obat (mudah tererosi, tidak mudah tererosi atau pertukaran ion resin) dalam ukuran 1-10 µm, yang tersuspensi dalam media pembawa cair. Beberapa pendekatan yang berbeda telah digunakan untuk memformulasikan obat dalam bentuk sediaan microparticulate cocok untuk aplikasi topikal. Ini termasuk microparticulates mudah tererosi, pembengkakan partikel mukoadhesif, ph microparticulates responsif, sistem lateks, resin pertukaran ion, dll Setelah pemberian suspensi partikel mata, partikel berada di lokasi pengiriman (cul-de-sac, sub konjungtiva atau vitreous humor) dan obat dilepaskan dari partikel melalui difusi, reaksi kimia, degradasi polimer, atau mekanisme pertukaran ion, sehingga terjadi peningkatan penyerapan mata. Piloplex adalah salah satu formulasi komersial pertama nanopartikel dalam pemberian obat mata. Formulasi terdiri dari nanospheres pilocarpineloaded poli (asam metil metakrilat-akrilik) kopolimer. Setelah pendahuluan ini, banyak sistem nanopartikel telah diteliti untuk perpanjangan waktu kontak dalam rangka meningkatkan penyerapan mata. Sebuah penurunan yang signifikan dalam tekanan intraokular tercatat setelah pemberian nanopartikel ε kaprolakton betaxolol-poli, dibandingkan dengan obat tetes mata komersial. Peningkatan itu berasal dua faktor: satu karena nanopartikel meningkatkan retensi prekornea obat oleh aglomerasi; dan kedua karena obat terperangkap dalam bentuk non-terionisasi dalam inti pembawa minyak dan bisa menyebar pada tingkat yang besar ke dalam kornea. Perbaikan serupa diperoleh dengan carteolol (β-blocker) yang menyebabkan penetrasi yang lebih baik dari formulasi nanosphere.

21 Liposomes Liposom dapat didefinisikan sebagai vesikel mikroskopis, terdiri dari membran lipid bilayer seperti sekitar kompartemen berair. Fosfolipid yang umum digunakan dalam penyusunan liposom adalah fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin, phosphatidylserine, asam fosfatidat, sphingomyelin, cardiolipins dan serebrosida. Fleksibilitas dalam pembuatan dan penggunaan liposom dikaitkan dengan sifat amphiphilic mereka. Kedua obat hidrofilik dan lipofilik dapat dikemas dalam vesikel lipid. Telah terbukti bahwa obat dengan nilai log P sangat rendah atau sangat tinggi memperlihatkan retensi liposomal secara berkepanjangan. Aplikasi pertama liposom dalam pemberian obat mata yang terlibat penerapan suspensi liposomal dari idoxuridine pada kelinci untuk pengobatan herpes simpleks keratitis. Formulasi liposomal ditemukan hasil yang lebih efisien dibandingkan dengan larutan. Liposom dapat dengan mudah dibuat dari bahan non-toksik, yang non-iritan dan visi tidak jelas. Sayangnya, penggunaan rutin liposom dalam pemberian obat topikal okular saat ini dibatasi oleh penyimpanan yang singkat, kapasitas loading obat terbatas dan hambatan dalam sterilisasi persiapan. Emulsions Emulsi telah digunakan selama berabad-abad untuk pemberian oral minyak dan vitamin dan sebagai penghantaran dermatologis. Baru-baru ini, aplikasi mereka telah diperpanjang sebagai pembawa obat dalam penghantaran dan penargetan obat tetes mata. Emulsi indometasin telah dilaporkan meningkatkan bioavailabilitas okular dan kemanjuran dibandingkan dengan formulasi yang tersedia secara komersial. 0,4% emulsi indometasin menunjukkan 2,2 kali lipat di daerah bawah kurva konsentrasi obat / waktu anterior dibandingkan dengan suspensi indometasin 1%. Formulasi emulsi juga mengurangi iritasi permukaan mata yang disebabkan oleh indometasin. Keuntungan yang sama ditunjukkan pada emulsi pilocarpine yang menghasilkan efek terapi yang berkepanjangan dibandingkan dengan obat tetes mata pilocarpine hidroklorida. Hal ini dapat diberikan hanya dua kali sehari, bukan empat kali sehari dalam formulasi konvensional. Emulsi mata lainnya telah digunakan untuk formulasi prednisolon, piroksikam dan emulsi amfoterisin B. Meskipun emulsi dapat menghasilkan efek terapi berkelanjutan dan mengurangi iritasi obat, aplikasi mereka dalam oftalmologi dibatasi karena masalah stabilitas. Soft contact lenses dan ocular inserts Alasan untuk perangkat kontak kornea belum sepenuhnya dieksplorasi dalam terapi. Dalam dosis konvensional, ada gradien di mata yang disebabkan oleh aliran lakrimal. Jadi sulit untuk mempertahankan konsentrasi obat yang tinggi di bagian atas kecuali pasien terlentang. Sebuah perangkat kornea seperti 21

22 22 perisai kolagen atau lensa kontak mengatasi masalah ini dengan menyediakan sistem reservoir. Hal ini berlaku bahwa soft contact lenses dapat bertindak sebagai reservoir untuk obat, memberikan peningkatan pelepasan agen terapeutik. Nilai terapi lensa kontak pertama kali ditunjukkan dalam sebuah studi yang menunjukkan peningkatan yang signifikan pada tingkat humor aqueous yang dihasilkan oleh lensa bila dibandingkan dengan eyedrop konvensional. Penggunaan lensa kontak Bionite untuk pengiriman idoxuridine, polimiksin B dan Pilokarpin juga menunjukkan larutan obat ke lensa kontak tanpa pengobatan secara signifikan lebih efektif daripada larutan obat yang lebih terkonsentrasi langsung ke kornea. Lensa Presoaked dianggap sebagai sistem pengiriman yang lebih efisien dan dapat diandalkan. Namun, perendaman lensa dalam formulasi untuk menggabungkan obat ke lensa dapat menyebabkan toksisitas pada epitel kornea karena adanya pengawet, seperti benzalkonium klorida, memiliki afinitas yang besar untuk bahan lensa kontak hidrofilik dan terkonsentrasi di lensa kontak. Lensa kontak untuk pemakai sensitif juga dapat menyebabkan sensasi-benda asing, kabur dan penurunan tekanan oksigen pada permukaan kornea akibat oklusi oleh lensa kontak. Sistem alternatif, diproduksi sebagai implan insoluble wafer-like, telah dikembangkan (Ocusert). Sistem ini diprogram untuk melepaskan pilocarpine pada tingkat konstan 20 atau 40 µg /jam selama seminggu untuk mengobati glaukoma kronis; Namun, pelepasan mungkin tidak lengkap dan sekitar 20% dari semua pasien yang diobati dengan Ocusert kehilangan perangkat tanpa menyadari kerugian. Perangkat ini juga menyajikan masalah termasuk sensasi-benda asing, pelepasan dari mata, dan kesulitan dalam penanganan dan penyisipan. Sebuah alternatif untuk sistem non-erodible adalah insert mudah tererosi untuk penempatan di cul-de-sac. Erodible implants Kolagen dan fibrin adalah polimer yang umum digunakan dalam implan erodibel. Tiga perangkat erodibel telah dipasarkan hingga saat ini. Lacrisert adalah perangkat berbentuk batang yang terbuat dari selulosa hidroksipropil tanpa pengawet yang digunakan untuk pengobatan sindrom mata kering. Sodi (Soluble okuler Obat Insert) adalah lapisan oval kecil poliakrilamida diresapi dengan obat. perisai kolagen Porcine, yang dirancang untuk mempromosikan penyembuhan kornea dan memberikan pelumasan mata. Sistem implan erodibel berdasarkan PVA juga telah diteliti. Bioavailabilitas pilocarpine terbukti ditingkatkan enam belas kali lipat menggunakan sistem ini. Sistem ini menunjukkan efektifitas cukup untuk pengiriman obat berkepanjangan karena visi minimal dipengaruhi oleh adanya menyisipkan yang diposisikan pada sclera. Bila perangkat ditempatkan di fornix

23 rendah, bidang kontak untuk obat dilepas adalah sklera dan material kecil berada dalam kontak dengan kornea. 3.2 Penghantaran Obat Intraocular Injeksi intravitreal Suntikan intravitreal jalur utama pengirimannya untuk menghindari efek samping bersamaan yang terlihat pada pemberian sistemik. Suntikan intravitreal memberikan konsentrasi terapeutik obat yang berdekatan dengan lokasi aktivitas dan diperlukan dosis yang jauh lebih kecil. Namun, toksisitas retina dari dosis disuntikkan harus dipertimbangkan. Biasanya suntikan intravitreal terbatas pada volume 0,1 / 0,2 ml. Setelah injeksi, obat berdifusi melalui gel vitreous dengan sedikit pembatasan difusi. Untuk sebagian besar obat koefisien difusi melalui humor vitreous dengan melalui air. Setelah didistribusikan ke seluruh humor vitreous, obat di eliminasi dengan cepat. Kehilangan obat dari vitreous berlangsung melalui dua rute: anterior-dengan difusi sederhana pada ruang posterior dan diikuti dengan penghapusan ke sirkulasi sistemik bersama dengan aqueous humor drainase; posterior-di retina di mana ia dihapus oleh sekresi aktif. Obat hilang terutama pada difusi ruang anterior memiliki paruh panjang dalam vitreous, biasanya di urutan jam. Sebaliknya, obat hilang melalui rute trans-retina, seperti penisilin, biasanya lebih singkat waktu paruhnya 5-10 jam. Berbeda dengan eliminasi obat non-transported, obat-obatan yang dikeluarkan oleh sistem transportasi aktif berada lebih lama sehingga terjadi inflamasi okular vitreous karena kegagalan dalam sistem transportasi. Probenesid sistemik diketahui menghambat mekanisme transport aktif ini. Tingkat kehilangan obat juga ditingkatkan di vitrectomized dan lensectomized. Karena sebagian besar gangguan segmen posterior yang kronis. Liposom dan microparticulates adalah sistem yang dirancang untuk melepaskan obat yang dikemas secara bertahap dan selama jangka waktu tertentu. Liposomes Enkapsulasi liposomal memiliki potensi tidak hanya untuk meningkatkan aktivitas dan memperpanjang obat mata, tetapi juga untuk mengurangi toksisitas intraokular obat tertentu seperti antimetabolites, antivirus dan antibiotik untuk retina. Sebagai contoh, liposom-encapsulated amfoterisin B menghasilkan toksisitas kurang dari larutan amfoterisin B komersial ketika disuntikkan intravitreal. Liposom juga telah digunakan untuk mempelajari pelepasan dan distribusi dyes, yang mencerminkan integritas konstitusi pembuluh darah retina. Injeksi intravitreal langsung obat liposomal-encapsulated telah ditingkatkan untuk waktu yang diperpanjang dalam vitreous pada kelinci. Liposomal enkapsulasi dari antivirus, HPMPC, mengurangi efek racun ke retina dan memberikan tingkat terapeutik terhadap CMV retinitis hingga 8 bulan. 23

24 Biodistribusi deksametason sodium fosfat telah dievaluasi setelah pengiriman intraokular pada kelinci. Liposom ditemukan untuk mengikat berbagai jaringan okular termasuk retina, iris, kornea dan sclera. Menggunakan koloid pada liposom, menunjukkan bahwa liposom terikat retina yang melekat pada membran yang membatasi bagian dalam dan tidak menembus sel-sel dalam retina. Hal ini menunjukkan bahwa liposom yang cocok untuk pengiriman ditargetkan ke daerah tertentu. Liposom sensitive panas yang mengandung carboxyfluorescein juga telah digunakan untuk menguji potensi liposom untuk pengiriman obat yang ditargetkan untuk area tertentu di retina. Liposom untuk memberikan siklosporin A (CSA) telah dimasukkan ke dalam perisai kolagen. Sistem pengiriman ini memberikan tingkat tertinggi CSA baik kornea dan sclera dengan tingkat yang lebih tinggi pada aqueous humor dibandingkan dengan unencapsulated dan capsulated CSA tetapi tidak dimuat ke perisai kolagen. Kelemahan utama yang berhubungan dengan liposom adalah penyimpanan yang pendek dan kesulitan dalam penyimpanan, kapasitas obatloading terbatas dan ketidakstabilan di sterilisasi dan akhirnya, terjadi penglihatan kabur sementara setelah suntikan intravitreal. Meskipun kelemahan ini, mereka memiliki potensi sebagai sistem pengiriman obat karena mereka terdiri dari zatzat yang tidak beracun dan sangat biodegradable. Microparticulates dan nanoparticles Disposisi intraokular dari antivirus mikroenkapsulasi dan nanoencapsulated telah menarik bagi beberapa kelompok. Kecuali gangguan sementara penglihatan, menarik sebagai sistem pengiriman obat, terutama karena kemampuan mereka mengikat jaringan intraokular tertentu. Kedua mikrosfer dan nanopartikel dipertahankan dalam mata untuk waktu yang lama dan memberikan sustained release obat. Microparticulates untuk pengiriman obat intraokular telah diformulasikan sebagai: Microparticulates erodibel; partikulat mukoadhesif; ph partikulat responsif; sistem lateks; resin pertukaran ion Intraocular Implant Sustained obat tetes mata merupakan pendekatan baru dalam mengobati infeksi intraokular kronis pada kondisi di mana pemberian sistemik disertai dengan efek samping yang tidak diinginkan dan suntikan intravitreal diulang membawa risiko infeksi. Pemberian obat dengan implan atau perangkat depot adalah teknologi berkembang sangat pesat di terapi mata. Perangkat mata implan telah dikembangkan yang melayani dua tujuan utama: Pelepasan obat pada tingkat orde nol, meningkatkan selektivitas kerja obat; Pelepasan obat selama beberapa bulan, sehingga mengurangi frekuensi administrasi. 24

25 Osmotic Minipump Pertama diselidiki menggunakan model kelinci endophthalmitis pada tahun Minipump osmotik ditanamkan subkutan di daerah telinga. Perangkat ini terhubung pipa yang diarahkan ke rongga vitreous. Perangkat ini diuji untuk pengiriman gentamisin dan berhasil mempertahankan dosis dihitung dari 0,01 mg / jam selama 4,5 hari. Desain yang sama telah diteliti pada hewan, tetapi keberhasilan variabel dan tidak ada telah mencapai penerimaan klinis. Kekurangan dalam terapi intraokular saat menggunakan implan meliputi: Risiko endophthalmitis atau ablasi retina; Pendek dan / atau durasi variabel terapi; persyaratan untuk operasi pengangkatan implan dalam kasus implan polimer nondegradable; evaluasi toksisitas jaringan dan keamanan polimer Iontophoresis Iontophoresis adalah sistem pengiriman obat baru yang melibatkan penggunaan arus listrik untuk menggerakkan ion bermuatan melintasi membrane. Teknik ini menghasilkan gradien potensial listrik yang memfasilitasi pergerakan ion zat terlarut. Iontophoresis memiliki sejarah panjang dan awal penggunaan didokumentasikan tanggal Fleksibilitas dari teknik ini telah membuatnya menjadi alat investigasi yang berguna untuk pengiriman obat lokal di beberapa bidang kedokteran, termasuk dermatologi, kedokteran gigi, oftalmologi, THT dan untuk pengiriman sistemik protein dan peptida. Daya tarik metode terletak pada sifat non-invasif dan kesesuaian untuk mentransfer berat molekul tinggi, ion bermuatan. Keuntungan dalam pemberian obat lokal terletak dalam mengurangi risiko efek samping dan memberikan alternatif penting untuk pemberian parenteral. Dalam oftalmologi, baik pemberian obat trans-scleral dan transcorneal telah dipelajari. Obat diteliti meliputi fluorescein, tobramycin, gentamisin, tikarsilin, cefazolin, deksametason dan ketoconazole. Iontophoresis telah ditemukan aman dan efektif dalam memberikan dosis yang diperlukan secara lokal. Kecuali untuk lidocaine, yang telah diuji pada sukarelawan manusia, semua obat lain telah diuji pada kelinci. Efek Retinotoxic terkait dengan iontophoresis telah dievaluasi dengan mikroskop oftalmoskopi langsung, mikroskop cahaya dan elektron. Efek toksik sering dilaporkan mencakup sedikit retina dan luka bakar choroidal dan pigmen retina epitel dan nekrosis choroidal, edema epitel kornea, kekeruhan kornea dan infiltrasi sel polimorfonuklear. Kekurangan iontophoresis seperti efek samping gatal, eritema dan iritasi umum. Meskipun teknik ini ditemukan cocok untuk berbagai senyawa seperti NSAIDS, antivirus, antibiotik, anestesi dan glukokortikoid. 25

26 BAB.IV PENUTUP Kesimpulan Pada system penghantaran obat melalui mata terdapat beberapa rute. Pemberian secara topical, sistemik dan intraocular. System penghantaran yang umum digunakan yaitu melalui topical seperti obat tetes mata. Sedangkan pada rute pemberian intraocular terdapat beberapa jalur utama yaitu melalui suntik intravitreal yaitu pemberian yang diberikan dan didistribusikan melalui humor vitreous. Ada juga dengan pemberian implant atau perangkat depot dimana dilakukan ketika pemberian sistemik disertai dengan efek samping yang tidak diinginkan dan suntikan intravitreal diulang membawa resiko infeksi. Dan terdapat system pemberian obat baru yaitu Iontophoresis merupakan pemberian dengan menggunakan arus listrik untuk menggerakkan ion bermuatan melintasi membrane. Teknik ini menghasilkan gradien potensial listrik yang memfasilitasi pergerakan ion zat terlarut. 26