BAB 2 TINJUAN PUSTAKA

Transkripsi

1 BAB 2 TINJUAN PUSTAKA 2.1 Neutrofil Definisi Neutrofil Neutrofil adalah sel darah putih yang memiliki masa hidup yang pendek beredar. Neutrofil meninggalkan pembuluh darah dan bergerak ke tempat infeksi, menyusul gradien kemotaktik yang dihasilkan oleh sinyal mikroba atau endogen. Di lokasi inflamasi, neutrofil "diaktifkan" untuk melakukan beberapa tugas, termasuk sekresi sitokin, degranulasi, dan fagositosis. Neutrofil adalah jenis fagosit yang menelan dan mencerna bakteri. Proses ini sangat penting karena neutrofil adalah salah satu dari garis pertama pertahanan tubuh terhadap infeksi. Neutrofil dapat mencegah atau mengandung infeksi dengan melakukan perjalanan ke tempat infeksi di mana mereka fagositosis dan menghancurkan penyusup karena penurunan jumlah neutrofil bisa mengakibatkan peningkatkan risiko infeksi. Neutrofil memiliki dua karakteristik morfologi khas yaitu bentuk inti granul sitoplasma (Gambar 2.1.). Inti dari neutrofil dibagi menjadi 3-5 lobulus, maka nama alternatif adalah "polimorfonuklear". Granul adalah vesikel khusus yang mengandung beban tertentu, termasuk banyak molekul toksik. Butiran kanonis diklasifikasikan menjadi empat kelompok menurut isinya adalah primer atau azurophilic, sekunder atau spesifik, dan tersier atau gelatinase, serta vesikel sekretorik. Eosinofil, basofil, dan sel mast juga memiliki butiran yang sama dengan neutrofil,jadi,mereka membentuk sebagain kelompok "granulosit"(brinkmann, Zychlinsky,2012). Jumlah neutrofil normal di dalam darah pada bayi yang baru lahir umumnya tinggi ( /ml), dan menurun pada umur 1 minggu. Setelah umur 6 bulan, jumlah neutrofil berkisar antara sel/ml,peristiwa perubahan leukosit dan neutrophil ditunjukan dalam ( Tabel 2.1). Kegagalan mempertahankan jumlah neutrofil yang normal dapat terjadi karena beberapa hal, yaitu kelainan perkembangan sumsum tulang dan pelepasan leukosit di sirkulasi darah, penurunan lama hidup lekosit di sirkulasi darah, atau kombinasi dari kedua mekanisme tersebut (Segel, Halterman, 2013)

2 Tabel 2.1 Jumlah leukosit dan neutrofil normal menurut umur Umur Jumlah leukosit Jumlah Neutrofil (Rata-rata) (kisaran) (Rata-rata) (kisaran) % Birth 18.1 ( ) 11.0 ( ) Jam 22.8 ( ) 15.5 ( ) jam 18.9 ( ) 11.5 ( ) 61 1 minggu 12.2 ( ) 5.5 ( ) 45 2 minggu 11.4 ( ) 4.5 ( ) 40 1 bulan 10.8 ( ) 3.8 ( ) 35 6 bulan 11.9 ( ) 3.8 ( ) 32 1 tahun 11.4 ( ) 3.5 ( ) 31 2 tahun 10.6 ( ) 3.5 ( ) 33 4 tahun 9.1 ( ) 3.8 ( ) 42 6 tahun 8.5 ( ) 4.3 ( ) 51 8 tahun 8.3 ( ) 4.4 ( ) 53 10tahun 8.1 ( ) 4.4 ( ) tahun 7.8 ( ) 4.4 ( ) tahun 7.4 ( ) 4.4 ( ) 59 Sumber: Segel, Halterman, 2013

3 Gambar 2.1. : Neutrofil Sumber : Brinkmann,Zychlinsky, Pembentukan Neutrofil Sel induk hematopoietik adalah sel pluripotent yang mampu replikasi diri dan diferensiasi. Sel induk berkomitmen mampu berkembang menjadi mieloblas terbentuk dari multipoten sel induk hematopoietik. Pertama 3 tahap morfologis dalam pengembangan neutrofil matang mampu replikasi. Kemudian tahap pembangunan neutrofil hanya menjalani differensasi sel. Sel-sel perwakilan di 3 tahap pertama adalah mieloblas, promyelocytes, dan mielosit. (Nader,2013) Tahap Myeloblast pembangunan neutrofil Sel myeloblast memiliki inti besar, bulat atau oval, dan memiliki sejumlah kecil sitoplasma. Tidak ada kondensasi kromatin diamati, dan 25 nukleolus hadir. Tidak ada butiran terdapat pada sitoplasma pada tahap ini (Nader,2013) Tahap Promyelocyte pembangunan neutrofil Sel promyelocyte lebih besar dari myeloblast tersebut. Inti bulat atau oval, dan kromatin nuklir menyebar, seperti di myeloblast tersebut. Nukleolus cenderung menjadi kurang menonjol sebagai sel berkembang. Butiran azurophilic atau primer muncul pada tahap ini, tapi butiran sekunder belum hadir. Butiran primer bertunas dari permukaan cekung kompleks Golgi (Nader,2013) Tahap mielosit pembangunan neutrofil

4 Pada tahap mielosit, butiran-butiran sekunder muncul. Butiran ini lebih kecil dari butiran primer dan mewarnai berat untuk glikoprotein. Latar belakang yang groundglass merah muda, yang merupakan glikoprotein itu, diobservasi ketika sel diwarnai. Butiran sekunder muncul dari permukaan cembung kompleks Golgi. The mielosit inti eksentrik dan bulat atau oval. Kromatin nuklir kasar. Nukleolus lebih kecil dan kurang menonjol dalam tahap mielosit bila dibandingkan dengan tahap promyelocyte. Pembentukan granul utama terbatas pada tahap promyelocyte. Dengan setiap pembelahan sel berikutnya, jumlah butiran primer menurun. Dalam neutrofil matang, rasio butiran sekunder untuk butiran utama pada manusia adalah sekitar 2-3: 1 ( Nader,2013) Fungsi Neutrofil Penelitian oleh Nwakoby et al. (2001) menunjukkan bahwa neutrophilia ini paling sering terlihat pada pasien yang menderita infeksi atau peradangan. Sel-sel neutrofil akan menjadi sel pertama yang tiba di lokasi kerusakan atau masalah. Sekitar 100 miliar neutrofil dapat dihasilkan selama satu hari. Jadi neutrofil dianggap sebagai mekanisme pertahanan utama. Gambar 2.2 menunjukkan aksi neutrofil sebagai fagosit.

5 Gambar 2. 2 Mekanisme pertahanan sel neutrofil sebagai fagosit Sumber: Bolyard et al., Neutrofil memberikan garis pertahanan pertama dari sistem imunitas tubuh bawaan oleh fagositosis, membunuh, dan mencerna bakteri dan jamur. Membunuh sebelumnya diyakini dilakukan dengan oksigen radikal bebas dan spesies oksigen reaktif lainnya yang dihasilkan oleh oksidase NADPH (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), dan oleh halida teroksidasi diproduksi oleh myeloperoxidase. Oksidase pompa elektron ke vakuola fagositosis, sehingga mendorong biaya melintasi membran yang harus dikompensasi. Pergerakan kompensasi ion menghasilkan kondisi kondusif di vakuola untuk membunuh mikroba dan pencernaan oleh enzim yang akan dilepaskan ke vakuola dari butiran sitoplasm (Segal, 2005). Hal ini ditunjukkan dalam Gambar 2.3. Jadi, ketika peradangan terjadi tempat ini akan menyebabkan stimulasi langsung atau tidak langsung dari sumsum tulang yang akan menyebabkan peningkatan jumlah neutrofil dalam darah. Neutrofil matang akan hidup dalam waktu singkat (yaitu 6-10 jam) dan kemudian mereka akan mati dengan proses yang disebut apoptosis. Tetapi ada beberapa faktor yang akan menyebabkan peningkatan masa hidup sel-sel neutrofil yang

6 meliputi granulocyte-colony factor stimulasi (G-CSF), granulocyte-macrophage factor stimulasi koloni (GM-CSF), interleukine-2, interferon gamm, tumor necrosis factor (TNF) dan glukokortikoid. Sementara di sisi lain, ada beberapa bahan seperti generasi oksida nitrat endogen dan eksogen akan menghancurkan neutrofil atau merangsang neutrofil apoptosis (Nwakoby et al., 2001). Gambar 2.3 : Proses Apoptosis: Sebuah gambar menunjukkan darah normal sementara gambar B menunjukkan apoptosis yang menyebabkan neutropenia. Sumber : Nwakoby et al., Neutropenia Definisi Neutropenia Neutropenia didefinisikan sebagai penurunan jumlah neutrofil di dalam sirkulasi. Neutropenia dapat dicirikan sebagai neutropenia ringan dengan ANC(Absolute Neutrophil Count) dari / mcl (1.0 to 1.5 x 10 9/ L), neutropenia moderat dengan ANC dari / μ L ( 0.5 to 1.0 x 10 9 /L ); atau neutropenia berat dengan ANC < 500 /μl. Stratifikasi ini membantu dalam memprediksi risiko infeksi piogenik dengan pasien neutropenia berat memiliki peningkatan kerentanan yang signifikan terhadap infeksi yang mengancam jiwa, pasien yang memiliki neutropenia terkait dengan toksisitas kemoterapi. Jenis neutropenia dapat dicatat ketika CBC ( Complete Blood Count ) dilakukan terhadap bayi baru lahir yang sakit, anak demam, anak minum obat kronis, atau sebagai bagian dari evaluasi rutin. Kondisi turun-temurun yang parah seperti sindrom Kostmann dan sindrom imunodefisiensi tertentu yang berkaitan dengan neutropenia jarang, mungkin 1 per , dan lebih mungkin untuk menyajikan pada neonatus dan bayi. Sejumlah kondisi

7 neutropenia yang diturunkan berhubungan dengan anomali kongenital lainnya, seperti displastik jempol pada anemia Fanconi, albinisme pada sindrom Chediak-Higashi, dan dwarfisme di rambut tulang rawan atau sindrom Shwachman-Diamond (Segel, Halterman, 2013) Etiologi Neutropenia Neutropenia akut berkembang selama beberapa hari dan sering terjadi jika penggunaan neutrofil banyak dan produksinya terganggu. Neutropenia kronis yang berlangsung beberapa bulan atau tahun bisa timbul dari berkurangnya produksi, peningkatan penghancuran, atau penyerapan neutrofil di limfa. Neutropenia muncul sebagai faktor ekstrinsik sekunder untuk sel myeloid sumsum yang umum terjadi gangguan yang diperoleh dari sel progenitor myeloid. Cacat intrinsik sangat jarang mempengaruhi proliferasi dan pematangan sel progenitor myeloid. Obat merupakan salah satu penyebab paling umum gejala neutropenia. Insiden neutropenia akibat obat meningkat secara dramatis, 10% kasus terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, dan mayoritas kasus di antara orang dewasa di atas usia 65 tahun. Drug-induced neutropenia memiliki beberapa mekanisme yang mendasari (Immune-mediated, beracun, reaksi hipersensitivitas) yang berbeda dari neutropenia berat yang diduga terjadi setelah pemberian obat kanker Cyto reductive atau radioterapi ( Boxer L.A, 2012). 2.3 Demam Definisi Demam Penigkatan suhu tubuh dari kadar normal. Suhu tubuh normal adalah, dari 36,1 C sampai 37,2 C. Kebanyakan orang dewasa mempunyai suhu oral di atas 38 C. Sedangkan pada suhu rektal atau telinga di atas 38,3 C dianggap demam. Seorang anak mengalami demam jika memiliki suhu rektal sebesar 38 C atau lebih tinggi ( Staff, 2013). Kisaran suhu oral 33,2-38,2 derajat C, rektum : 34,4-37,8 C, telinga : C dan aksila : 35,5-37,0 C. Kisaran suhu oral untuk pria dan wanita, masing-masing, adalah ,7 dan 33,2-38,1 C, di dubur 36,7-37,5 dan 36,8-37,1 C, dan timpani 35,5-37,5 dan 35,7-37,5 C. Kisaran suhu tubuh normal perlu disesuaikan, terutama untuk nilai yang

8 lebih rendah. Ketika menilai suhu tubuh penting untuk menentukan tempat pengukuran dan jenis kelamin dalam pertimbangan (Levander, 2002) Patofisiologi Demam Demam terjadi karena adanya suatu zat yang dikenal dengan nama pirogen. Pirogen adalah zat yang dapat menyebabkan demam. Pirogen terbagi kepada dua yaitu pirogen eksogen dan pirogen endogen pirogen eksogen adalah pirogen yang berasal dari luar tubuh pasien. Contoh dari pirogen eksogen adalah produk mikroorganisme seperti toksin atau mikroorganisme seutuhnya. Salah satu pirogen eksogen klasik adalah endotoksin lipopolisakarida yang dihasilkan oleh bakteri gram negatif. Jenis lain dari pirogen adalah pirogen endogen yang merupakan pirogen yang berasal dari dalam tubuh pasien. Pirogen eksogen telah terbukti menginduksi produksi sitokin pro-inflamasi, seperti interleukin 1β (IL-1β) dan 6 (IL-6), interferon (INF) -α, dan tumor necrosis factor (TNF).Seterusnya, yaitu masuk ke sirkulasi hipotalamus, merangsang pelepasan prostaglandin lokal dan mengulang setpoint termal hipotalamus. Tindakan sitokin pirogenik dapat ditentang oleh sitokin lainnya seperti zat arginin vasopressin, IL-10, glukokortikoid dan melanosit-stimulating hormone, yang semuanya memiliki sifat antipiretik, sehingga dapat membatasi magnitud dan durasi demam. TNF telah terbukti memiliki sifat pirogenik dan antipiretik, tergantung pada kondisi percobaan. Pada akhirnya, jumlah dari interaksi sitokin pirogenik dan antipiretik berefek kepada derajat dan durasi respon demam ( Dalal, Zhukovsky,2006 )

9 Gambar 2.4 : Patofisiologi Mekanisme Demam Sumber : Dalal,Zhukovsky,2006.

10 2.4 Demam Neutropenia Definisi Demam Neutropenia Demam neutropenia secara umum didefinisikan sebagai kenaikan suhu aksila di atas 38,5 C selama lebih dari satu jam apabila memiliki jumlah neutrofil absolut kurang dari 0,5 x 10 9 / L. Definisi lain juga digunakan seperti 38,0 C selama 1-4 jam. Pada sebagian besar penderita dengan neutropenia, demam mungkin satu-satunya tanda gejala infeksi (Schouten,2006 ) Etiologi Demam Neutropenia Demam sering terjadi selama neutropenia akibat kemoterapi: 10% -50% dari pasien dengan tumor padat dan 80% dari mereka dengan keganasan hematologi akan mengalami demam selama lebih 1 siklus kemoterapi terkait dengan neutropenia. Kebanyakan pasien tidak memiliki dokumentasi etiologi infeksi. 20% -30% klinis infeksi yang didokumentasikan terjadi dari episode demam, tempat umum infeksi jaringan yang berbasis termasuk usus, paru-paru, dan kulit. Bakteremia terjadi pada 10% -25% dari semua pasien, sebagian besar episode yang terjadi dalam pengaturan neutropenia berkepanjangan dalam jumlah (ANC 100 neutrofil/mm3) (Freifeld, 2010). Penyebab terjadinya demam neutropenia pada pasien kanker seperti LLA masih belum jelas, diduga karena infeksi dengan kadar mikrobia yang rendah atau pun karena infeksi jamur atau virus. Bakteri merupakan penyebab terbanyak infeksi pada demam neutropenia, seperti bakteri S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae dan coagulasenegative staphilococcus merupakan organisme yang banyak ditemukan pada kultur. Pemasangan kateter sentral sering berhubungan dengan infeksi coagulase-negative staphilococcus, S. aureus, dan kadang-kadang bakteria Gram negative, yaitu enterococcus, dan candida.infeksi jamur diderita oleh sekitar 10% semua infeksi pada anak dengan keganasan. Candida menyebabkan 60% infeksi jamur. Disamping keganasan dan terapi yang diberikan, risiko infeksi jamur meliputi mukositis orofaringeal dan gastrointestinal, pemasangan kateter intravaskular yang lama, dan terapi antibakterial spektrum luas. Infeksi virus oportunistik pada penderita keganasan biasanya merupakan reaktivasi dari virus laten. (Segel, Halterman, 2013).

11 Namun, beberapa obat tampaknya memiliki efek toksik langsung pada sel-sel induk sumsum dan prekursor neutrofil dalam kompartemen mitosis. Sebagai contoh, obatobatan seperti antipsikotik, antidepresan, dan kloramfenikol dapat bertindak sebagai racun langsung dalam beberapa individu, berdasarkan pada metabolisme dan kepekaan dengan cara ini. Obat lain mungkin memiliki kombinasi mekanisme imunitas dan nonimmune (Braden, 2004) Epidemiologi Demam Neutropnia Data mengenai epidemiologi demam neutropenia selama kemoterapi untuk kanker anak sangat langka. Data diambil dari studi prospektif yang dilakukan dari Januari 2002 sampai Desember 2004 di Rumah Sakit Anak-anak G. Gaslini, Genoa, Italia, di mana dianalisis untuk mengevaluasi proporsi, tingkat untuk 1000 hari neutropenia, dan etiologi demam pada anak neutropenia menerima lembut, standar, atau darah tepi transplantasi sel (PBSCT) terapi untuk sistem tumor saraf pusat batang. Selama durasi studi, 243 periode neutropenia (granulosit count <1000 / cmm), akuntansi untuk 3544 hari pasien berisiko, yang didokumentasikan dalam 62 anak. Sebanyak 72 episode demam yang diamati pada 66 (27%) periode neutropenia, untuk tingkat 20, 31. Sebuah episode demam primer diamati pada 10% dari periode neutropenia setelah kemoterapi lembut, dalam 30% setelah kemoterapi standar, dan 48% setelah PBSCT (P <0,0001). Tingkat episode demam primer adalah 6.19 setelah kemoterapi lembut, 27,02 setelah pengobatan standar, dan 31,02 setelah PBSCT (P <0,0001). Dalam model regresi multivariabel, jenis kemoterapi (lembut vs standar dan PBSCT) dan ambang granulosit menghitung pada neutropenia onset ( /cmm dan /cmm vs 100/cmm) adalah satu-satunya faktor yang secara signifikan terkait dengan pengembangan febrile neutropenia (Castagnola, 2011). Demam neutropenia merupakan penyebab utama morbiditas, mortalitas, dan biaya pada pasien yang menerima kemoterapi kanker. Dalam penelitian yang berbeda dilaporkan kejadian demam neutropenia tergantung pada rejimen pengobatan, intensitas dosis disampaikan, dan populasi pasien. Risiko awal demam neutropenia tampaknya tertinggi selama siklus pertama kemoterapi terhadap kelompok tertentu yang berisiko tinggi, seperti pada pasien tua dan orang-orang dengan berbagai penyakit. Demam neutropenia disebabkan oleh masalah klinis, ekonomi, dan kualitas hidup pasien. Risiko

12 kematian terkait dengan demam neutropenia terus menjadi relatif tinggi pada pasien dengan keganasan hematologi, pasien dengan penyakit penyerta, dan bakteremia, pneumonia, atau komplikasi infeksi lain yang terkait. Penurunan intensitas dosis kemoterapi yang sering mengikuti sebuah episode dari demam neutropenia mungkin memiliki dampak yang cukup besar pada pengendalian penyakit pada keganasan responsif dan berpotensi dapat disembuhkan. Beban ekonomi demam neutropenia substansial dengan proporsi terbesar dari biaya yang terkait terbatasnya jumlah pasien rawat inap untuk jangka waktu yang lama sebagai akibat dari komorbiditas atau komplikasi (Lyman, Kuderer, 2003) Patofisiologi Demam Neutropenia Pirogen eksogen menyebabkan beberapa sitokin beraktif untuk respon imun, dan menghasilkan demam, tanda dan gejala inflamasi sering dilemahkan atau tidak ada pada pasien neutropenia (Saito, 2013). Gejala klinis neutropenia biasanya bermanifestasi sebagai infeksi, paling sering terjadi pada membran mukosa dengan indikasi demam akibat kemoterapi. Kulit adalah tempat infeksi yang paling umum dan muncul sebagai bisul, abses, ruam, dan menyebabkan keterlambatan dalam penyembuhan luka. Alat kelamin dan perirectal juga terpengaruh. Namun, tanda-tanda klinis yang biasa infeksi ialah termasuk kehangatan lokal dan pembengkakan, mungkin tidak ada, karena ini memerlukan kehadiran sejumlah besar neutrofil..resiko infeksi yang serius meningkat apabila ANC jatuh ke kisaran berat neutropenia (<500 / ul). Durasi dan keparahan neutropenia langsung berkorelasi dengan total kejadian dari semua infeksi dan orang infeksi. Ketika ANC terus-menerus lebih rendah dari 100 sel / ul selama lebih dari 3-4 minggu, kejadian infeksi mendekati 100%. Dalam berkepanjangan neutropenia berat, terjadi infeksi sistem pencernaan dan infeksi paru, seperti halnya sepsis. Namun, pasien dengan neutropenia tidak pada peningkatan risiko untuk infeksi parasit dan virus, karena ini dipertahankan oleh mekanisme imunitas bawaan dan limfosit-dimediasi..kebanyakan episode demam neutropenia terjadi pada pasien yang mengalami gangguan pertahanan tubuh akibat menerima kemoterapi, penyebab lainnya antara lain pasien dengan leukemia akut, sindrom myelodysplastic, atau penyakit lain yang menyebabkan leukopenia. (Braden, 2004).

13 Proses Terjadinya Demam Neutropenia akibat infeksi Neutrofil yang berfungsi sebagai sel fagosit sangat berperan penting dalam sistem imunologis. Keadaan neutropenia akan menurunkan daya tahan tubuh sehingga pasien menjadi mudah terinfeksi. Crawford (2004), menyatakan bahwa bagian yang paling seing terinfeksi ialah di saluran pencernaan, paru-paru, dan kulit, di mana prosedur invasif memberikan laluan untuk pathogen. Ketika neutropenia atau demam neutropenia terjadi pasien akan beresiko infeksi oleh gram positif bakteri, gram negatif bakteri, jamur atau bahkan infeksi virus. Sekitar 60% dari pasien yang terinfeksi dengan gram positif organisme yang meliputi staphylococcus Coagulaes-negatif dan Staphylococcus epidermis dan 30% terinfeksi dengan gram negatif bakteri organisme seperti Escherichia coli, Klebsiella spp. dan Pseudomonas aeruginosa. Sementara 10% dari pasien neutropenia demam terinfeksi oleh infeksi jamur seperti Candida dan Aspergillus. Infeksi jamur dianggap sebagai infeksi sekunder namun juga bisa menjadi infeksi primer jika neutropenia bertahan selama lebih dari 10 hari. Jadi dua kultur darah yang dibutuhkan untuk penyelidikan yang satu untuk bakteri dan yang lainnya untuk jamur. Kultur darah ini harus diambil satu dari kateter vena sentral dan yang lainnya dari vena perifer. Aspirasi tulang dan biopsi juga harus diambil untuk memastikan penyebab utama infeksi (Hassan,2010).Menurut penelitian Alison (2010),Kateter vena sentral merupakan sumber utama infeksi dalaam aliran darah di populasi pasien yang neutropenia yang menghadapi demam akibat infeksi.pusat kateter merupakan tempat utama berlaku kolonisasi dan Sumber infeksi dalam aliran darah. Infeksi dari pusat catheter seperti central line paling umumnya disebabkan oleh kolonisasi bakteri di kulit dan mukosa.invasi bakteri atau mikroorganisme menyebabkan terjadinya demam disebabkan penurunan jumlah neutrofil dalam darah dan tidak ada sistem pertahanan imun tubuh yang efektip, jadi zat pirogen exsogen dari bakteria menyebabkan terjadinya demam lebih mudah Gangguan Imunitas Tubuh Kemoterapi predisposisi pasien kanker dengan infeksi dengan menekan produksi neutrofil akibat efek sitotoksik. Neutrofil adalah garis pertahanan pertama terhadap infeksi sebagai komponen seluler pertama yang respon pada inflamasi dan komponen kunci dari

14 imunitas bawaan. Neutropenia menumpulkan respon inflamasi terhadap infeksi baru muncul, memungkinkan multiplikasi bakteri dan invasi karena neutropenia mengurangi tanda-tanda dan gejala infeksi, demam sering hadir pada pasien dengan neutropenia sebagai satu-satunya tanda infeksi. (Crawford, 2003).Obat kemoterapi menyebabkan kerusakan sumsum tulang oleh efek anti metabolik,yaitu menyebabkan pencegahan sintesis DNA dan RNA sampai menyebabkan kerusakan dan penekanan sumsum tulang yang menyebabkan menurunya produksi neutrofil akibatnya berlaku gangguan imunitas. ( Hassan,2011) Demam neutropenia akibat dari kanker Patofisiologi demam diinduksi oleh tumor disebabkan oleh beberapa mekanisme,seperti pelepasan sitokin dari sel tumor atau infiltrasi sel mononuklear misalnya, tumor necrosis factor dan interleukin-1 nekrosis jaringan tumoral dan menyebabkan terjadinya demam. Tambahan pula, obstruksi saluran berongga atau viskus mengakibatkan infeksi proksimal seperti cholangiocarcinoma yang menyebabkan obstruksi bilier dan dikuti dengan kolangitis supuratif..demam Kanker secara klasik selalu dikaitkan dengan limfoma Hodgkin, tetapi dapat terjadi dalam suasana limfoma non-hodgkin, leukemia, dan tumor padat. Beberapa keganasan padat tertentu yang mengakibatkan demam tumor termasuk kanker sel ginjal denga elaborasi interleukin-6, karsinoma hepatoseluler, karsinoma pankreas, karsinoma bronkogenik, dan tumor otak. Sebuah tumor jinak yang unik yang mungkin hadir dengan demam adalah myxoma atrium, tumor ganas yang melepaskan sitokin yang menyebabkan gejala konstitusional. (Marinella, 2015) Obat dan siklus Kemoterapi Banyak penelitian menunjukkan neutropenia sebagai hasil negatif dari penggunaan obat kemoterapi. Kemunculan neutropenia atau terjadinya adalah terutama dan sangat terkait dengan siklus pertama kemoterapi yang lebih dari yang lain atau siklus berikutnya. Obat kemoterapi akan menyebabkan menipisnya sumsum tulang yang akan menyebabkan pengurangan produksi neutrofil dan akibatnya menyebabkan neutropenia. Selain tingkat keparahan neutropenia juga akan meningkat karena obat-obatan kemoterapi (Hassan, 2011).Gambar 2.5 menunjukkan pembagian sel-sel yang bisa menipis karena efek

15 kemoterapi. Neutropenia ialah sebab yang paling utama terjadinya demam dan yaitu disebabkan oleh obat-obatan dan kemoterapi antikanker. Efek kemoterapi antikanker adalah untuk menekankan setiap pembagian sel aktif kanker, tetapi sebagai hasilnya selsel darah normal dan sumsum tulang juga mempengaruhi efek obatnya. contoh obat kemoterapi yang sangat terkait dengan neutropenia ialah aktinomisin, Asparaginase, Busulfan, Cisplatin, Doksorubisin, Daunorubisin, Etoposide, Fluorouracil, ifosfamid dan Methotrexate. (Lyman, 2005) Gambar 2.5 : Pembentukan semua jenis sel darah dari sel stem Sumber : Bolyard et al., karekteristik demam neutropenia Stratifikasi risiko meliputi faktor-faktor seperti usia tertentu, jenis keganasan, dan faktor pengobatan seperti jenis kemoterapi (Lehrnbecher,2012). Penelitian oleh lyman(2014 ) juga menyatakan faktor jenis kelamin turut terlibat dalam terjadinya demam neutropenia.

16 2.5.1 Usia Usia itu sendiri merupakan faktor risiko umum untuk pengembangan neutropenia berat atau Demam Neutropenia, dan juga dapat dikaitkan dengan karakteristik pasien lain yang mempengaruhi risiko itu. Dalam beberapa penelitian, telah ditemukan bahwa status kinerja yang buruk, sebagai ukuran kelemahan, merupakan faktor risiko yang signifikan. Dengan demikian, usia fisiologis pasien daripada usia kronologis, mungkin menjadi prediktor yang lebih akurat untuk risiko neutropenia (Crawford, 2003) Jenis Kemoterapi Penelitian oleh Asturias(2010) menunjukan bahwa jenis kemoterapi merupakan faktor resiko yang mana menyebabkan penipisan sumsum tulang. Faktor penderita seperti kondisi,kwalitas sumsum tulang dan kemampuan untuk memetabolisme kemoterapi menentukan keparahan demam neutropenia. Penelitian oleh Amman(2010) juga menyatakan hal yang sama bahwa demam neutropenia terjadi akibat obat.kemoterapi sitotoksik yang menekan sistem hematopoietik, merusak mekanisme perlindungan dan membatasi dosis kemoterapi yang dapat ditoleransi (Hassan,2011) Jenis Kelamin Berdasarkan penelitian Crawford (2014) menyatakan jenis kelamin berhubungan dengan terjadinya demam neutropenia dan dia juga telah menemukan bahwa jenis kelamin perempuan merupakan pnderita yang paling sering berhubungan dalam pengembangan demam neutropenia atau rawat inap untuk demam neutropenia Jenis keganasan Pasien dengan keganasan hematologi berada pada risiko lebih besar untuk komplikasi neutropenia daripada Pasien dengan tumor padat karena proses penyakit yang mendasari serta intensitas perawatan yang diperlukan. (Lyman,2005).

17 2.6 Penataklaksaan Demam Neutropenia neutropenia terjadi paling sering pada siklus pertama pengobatan. Pasien yang lebih tua, pasien dengan beberapa penyakit dasar, dan pasien yang sering menerima obat myelotoxic rentan untuk mengembangkan neutropenia dan komplikasinya. Penggunaan myeloid growth factors untuk terapi kemoterapi siklus pertama amat penting untuk pasien yang beresiko demam neutropenia lebih dari 20 persantase. profilaksis granulosit ColonyStimulating Factor (GCSF)untuk pasien yang menerima kemoterapi yang lebih intensif, memiliki kelangsungan kehidupan yang lebih baik, tetapi memiliki resiko sekunder yang lebih tinggi untuk menderita Acute Myloid Leukemia (AML). pengobatan Antibiotik tetap andalan untuk demam neutropenia dan semakin digunakan sebagai profilaksis untuk pasien yang berisko mengahadapi demam neutropenia. Diagnosis dan pengobatan jenis lain dari neutropenia juga terus membaik. ( Dale 2009) a) Antibiotik: Pada pasien yang memiliki demam neutropenia antibiotik spektrum luas akan dimulai di rumah sakit, setelah aman untuk keluar dari rumah sakit antibiotik oral dapat dilanjutkan. b) Colony Stimulating Factors: Seperti filgastrim (GCSF) atau sargramostim (GMCSF), obat ini dapat diberikan untuk meningkatkan jumlah sel darah putih seseoran. Ini dapat diberikan secara intravena (IV) atau secara injeksi subkutan (SubQ). c) Antipiretik: Setelah sumber demam ditemukan pengobatan antibiotik dimulai untuk membantu meringankan demam itu sendiri dapat digunakan untuk membuat merasa lebih baik. Pada pasien dengan demam yang tidak jelas, dianjurkan bahwa rejimen awal dilanjutkan sampai ada tanda-tanda yang jelas dari pemulihan sumsum; tradisional endpoint merupakan Absolute Neutrophil Count (ANC) meningkat melebihi 500 sel / mm3. jika kursus perawatan yang tepat telah selesai dan semua tanda-tanda dan gejala infeksi

18 didokumentasikan telah diselesaikan, pasien yang tetap neutropenia dapat melanjutkan lisan fluorokuinolon profilaksis sampai pemulihan sumsum (Freifeld, 2010) Sebuah obat sintetis yang merangsang produksi sumsum tulang neutrofil (recombinant human granulocyte colony stimulating factor ([rhgcsf]) telah digunakan untuk mengobati neutropenia kronis yang parah. Penelitian telah menunjukkan bahwa terapi jangka panjang dapat meningkatkan jumlah neutrofil ke kisaran normal di sebagian besar individu, sehingga mengurangi infeksi dan gejala yang terkait lainnya. Evaluasi yang cermat sebelum mulai terapi tersebut dan pengamatan berkelanjutan selama terapi sangat penting untuk menjamin keamanan jangka panjang dan efektivitas pengobatan seperti pada individu dengan neutropenia kronis yang parah. ( Boxer, 2012) meskipun banyak dari prinsip-prinsip manajemen yang dikembangkan untuk pasien dengan leukemia akut, meningkatnya penggunaan kemoterapi sitotoksik pada pasien dengan limfoma dan solid tumor telah meningkatkan jumlah pasien yang memiliki neutropenia dan yang berisiko terinfeksi.meskipun bahkan pasien yang memiliki neutropenia untuk kurang dari seminggu bisa menjadi demam dan membutuhkan terapi antibiotik empiris, mereka umumnya merespon segera, jika tidak ada penyebab infeksi diidentifikasi, program disingkat pengobatan cukup, terutama jika terbukti setelah terapi dimulai. ( Pizzo, 1993) Rekombinan manusia granulocyte colony- stimulating factor (RG- CSF).G - CSF adalah sitokin utama yang merangsang pertumbuhan dan perkembangan neutrofil di sumsum tulang. Suatu bentuk rekombinan dari G - CSF ( filgrastim ; r - methug - CSF ) tersedia secara komersial. Filgrastim memiliki efek farmakologi yang sama endogen manusia G - CSF ; meningkatkan aktivasi, proliferasi, dan diferensiasi sel progenitor neutrofil dan meningkatkan fungsi neutrofil matang. Yang menghasilkan peningkatan granulopoiesis tanpa mengurangi paruh neutrofil. Akibatnya, menghasilkan peningkatan dosis tergantung di jumlah neutrofil absolut ( ANC ) dan berhubungan dengan penurunan kejadian, durasi, dan beratnya neutropenia. (Bhatt,2004)