BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

Transkripsi

1 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Infertilitas pada Pria Definisi Infertilitas Menurut the Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM), infertilitas didefinisikan sebagai suatu kegagalan untuk mencapai kehamilan setelah satu tahun melakukan hubungan seksual secara regular tanpa menggunakan alat kontrasepsi (Wein et al., 2012). Sedangkan menurut The International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) dan World Health Organization (WHO) tahun 2009 menyebutkan definisi infertilitas secara klinis bahwa infertilitas merupakan suatu penyakit sistem reproduksi yang ditetapkan dengan adanya kegagalan mencapai kehamilan klinis setelah 12 bulan atau lebih melakukan hubungan seksual secara regular tanpa menggunakan alat kontrasepsi (Zegers et al., 2009). Definisi klinis ini didesain sedemikian rupa untuk dapat mendeteksi sejak dini dan melakukan penatalaksanaan yang tepat pada kejadian infertilitas (Mascarenhas et al., 2012) Tipe Infertilitas Pria Secara garis besar infertilitas dapat dibagi dua yaitu ( Al-Haija, 2011) : 1. Infertilitas primer: merupakan suatu keadaan dimana pria (suami) tidak pernah menghamili wanita (istri) meskipun telah melakukan hubungan seksual secara teratur selama >12 bulan secara teratur tanpa kontrasepsi. 2. Infertilitas sekunder: merupakan suatu keadaan dimana pria (suami) pernah menghamili wanita (istri) tetapi kemudian tidak mampu menghamili lagi wanita (istri) meskipun telah melakukan hubungan seksual secara teratur selama >12 bulan secara teratur tanpa kontrasepsi. Terdapat tiga faktor yang menjadi indikator penting dalam memberikan informasi tentang fertilitas suatu pasangan di masa yang akan datang yaitu adanya hubungan seksual secara teratur, lamanya berusaha, tidak menggunakan kontrasepsi. Jika durasi infertilitas kurang dari 3 tahun, maka pasangan tersebut memiliki kesempatan yang lebih baik untuk hamil di waktu yang akan datang.

2 Tetapi jika durasinya sudah cukup lama artinya lebih dari 3 tahun, maka kemungkinan terdapat masalah biologis yang berat pada pasangan tersebut ( Al- Haija, 2011) Faktor Penyebab Infertilitas Pria Penyebab yang mendasari infertilitas pria dikelompokkan menjadi 3 faktor yaitu level pre testikular, testikular, dan post testikular (Tanagho dan Jack ed., 2008) : 1. Faktor pre testikular Yaitu kondisi-kondisi di luar testis dan mempengaruhi proses spermatogenesis. Kelainan endokrin (hormonal). Kurang lebih 2% dari infertilitas pria disebabkan karena adanya kelainan endokrin antara lain berupa: a) Kelainan hipotalamus: defisiensi gonadotropin (Sindrom Kallmann), defisiensi LH, defisiensi FSH, sindrom hipogonadotropik kongenital. Adanya kelainan pada hipotalamus menyebabkan tidak adanya sekresi hormonal yang berperan penting dalam spermatogenesis sehingga menginduksi keadaan infertil. b) Kelainan hipofisis: insufisiensi hipofisis (tumor, proses infiltrat, operasi, radiasi), hiperprolaktinemia, hormon eksogen (kelebihan estrogen-androgen, kelebihan glukokortikoid, hipertirod dan hipotiroid) dan defisiensi hormon pertumbuhan (growth hormone) menyebabkan gangguan spermatogenesis. 2. Faktor testikular 1) Kelainan kromosom. Sebagai contoh pada penderita sindroma Klinefelter, terjadi penambahan kromosom X, testis tidak berfungsi dengan baik, sehingga spermatogenesis tidak terjadi. 2) Varikokel, yaitu terjadinya dilatasi dari pleksus pampiriformis vena skrotum yang mengakibatkan terjadinya gangguan vaskularisasi testis yang akan mengganggu proses spermatogenesis. 3) Gonadotoksin (radiasi, obat) 4) Adanya trauma, torsi, peradangan 5) Penyakit sistemik ( gagal ginjal, gagal hati, dan anemia sel sabit) 6) Tumor

3 7) Kriptorkismus. Hampir 9% infertilitas pria disebabkan karena kriptorkismus (testis tidak turun pada skrotum). 8) Idiopatik. Hampir 25%-50% infertilitas pria tidak teridentifikasi penyebabnya. 3. Faktor post testikular Merupakan kelainan pada jalur reproduksi termasuk epididimis, vas deferens, dan duktus ejakulatorius. 1) Obstruksi traktus ejakulatorius: disebabkan karena adanya blokade kongenital, ketiadaan vas deferens kongenital (CAVD), obstruksi epididimis idiopatik, penyakit ginjal polikistik, blokade didapat (vasektomi, infeksi), blokade fungsional (perlukaan saraf simpatis, farmakologi) 2) Gangguan fungsi sperma atau motilitas: sindrom immotil silia, defek maturasi, infertilitas imunologik, infeksi).pada reaksi imunologi, dapat ditemukan antibodi sperma pada semen pria fertil dan infertil.imunologi didiagnosis menyebabkan infertilitas pria saat 50% atau lebih spermatozoa yang motil yang dilapisi oleh antibodi sperma.antibodi sperma ditemukan pada 3-7% pria infertil dan antibodi ini dapat merusak fungsi sperma dan menyebabkan infertilitas pada beberapa pria (Al-Haija, 2011). 3) Gangguan koitus: impotensi, hipospadia, waktu dan frekuensi koitus Faktor Resiko Infertilitas Pria Berbagai hal telah diketahui menjadi faktor resiko infertilitas pria, yaitu: 1. Usia Usia memegang peranan penting dalam fertilitas. Puncak umur kehamilan terjadi pada usia 34 tahun untuk pria dan wanita dan kemudian setelah usia 35 tahun akan menurun secara signifikan. Penelitian telah menunjukkan bahwa level testosteron darah akan menurun seiring bertambahnya usia dan resiko pria untuk menjadi infertil 2 kali lipat lebih besar pada usia di atas 35 tahun dibandingkan dengan pria di bawah 25 tahun dan 5 kali lipat pada usia di atas 45 tahun. Produksi hormon testosteron mulai menurun sekitar usia 40 tahun, perubahan kualitas sperma seiring dengan bertambahnya usia juga menurunkan volume semen, motilitas dan morfologi sperma normal (Al-Haija, 2011). 2. Obesitas

4 Beberapa studi menyebutkan bahwa terjadi penurunan fertilitas pada pria gemuk. Sebuah studi di Amerika Serikat menginvestigasi petani dan istri mereka menunjukkan bahwa peningkatan 10 kg berat badan dapat menurunkan fertilitas sekitar 10% dan efek terbesar pada pria dengan indeks massa tubuh (IMT) lebih dari 32. Hal ini disebabkan karena terjadi penurunan jumlah sperma motil normal secara signifikan pada pria tersebut (Al-Haija, 2011). 3. Alkohol Alkohol merupakan substansi adiktif yang sangat berpengaruh pada fertilitas. Konsumsi alkohol dengan rentang antara konsumsi alkohol yang jarang hingga yang berat sangat berdampak pada kesehatan termasuk kegagalan fertilitas.konsumsi alkohol dapat merusak aksi HPG dan berpengaruh pada spermatogenesis sehingga menurunkan kualitas sperma (Carrell ed., 2013). 4. Paparan dalam pekerjaan Studi di Lebanon menunjukkan bahwa paparan lingkungan pekerjaan sangat berbahaya terhadap fisik dan bahan kimianya yang dihubungkan dengan peningkatan resiko infertilitas pria. Paparan senyawa organik saat bekerja dapat menurunkan jumlah sperma yang motil, sejumlah senyawa yang digunakan industri yang dapat menyebabkan efek samping pada sistem reproduksi pria yaitu karbon disulfida yang mempengaruhi kualitas semen.riwayat terpapar glycol ether pada lingkungan kerja juga dapat menurunkan kualitas semen. Demikian juga halnya pada pekerja di bidang pertanian atau pabrik pestisida yang juga mengalami dampak negatif akibat paparan Dibromochloropropane (DBCP) dapat menyebabkan toksisitas testikular dan menurunkan produksi sperma. Paparan pada Ethylene Di-Bromide (EDB) juga menurunkan jumlah sperma dan meningkatkan jumlah sperma yang abnormal.dichloro-diptenyl-trichloro-ethane (DDT) yang merupakan salah satu tipe pestisida juga dapat menurunkan fertilitas dan mengubah jumlah sperma (Al-Haija, 2011). 5. Olahraga Terdapat banyak keuntungan yang didapat dari berolahraga secara teratur. Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa olahraga berat jangka panjang dapat

5 mempengaruhi kualitas parameter semen dan dapat menurunkan jumlah testosteron total (Al-Haija, 2011). 6. Merokok Banyak penelitian yang menyelidiki pengaruh merokok terhadap infertilitas pria. Hasil penelitiannya masih kontroversial; beberapa penelitian menunjukkan bahwa merokok menyebabkan efek samping pada perburukan kualitas sperma terutama pada perokok berat, perbedaan itu didasarkan pada begitu besarnya level stress oksidatif semen pada perokok berat dibandingkan dengan perokok ringan maupun perokok pasif (Saleh et al., 2001). Namun studi di Singapura menemukan bahwa merokok memang meningkatkan resiko infertilitas dan tidak terdapat perbedaan yang menonjol antara perokok berat dan ringan. Di sisi lain, hasil yang kontras ditemukan pada penelitian lain yang menyatakan bahwa tidak terdapat efek signifikan antara merokok dengan infertilitas pria (Al-Haija, 2011). 7. Laptop dan telepon seluler Pemaparan jangka panjang pada laptop dapat meningkatkan suhu skrotum dan berdampak negatif pada parameter sperma. Lebih lanjut, penggunaan telepon seluler juga berdampak negatif pada infertilitas pria yaitu menurunkan jumlah sperma yang hidup secara paralel pada setiap kali terpapar telepon seluler dan juga berhubungan dengan durasi menggunakan telepon seluler tersebut (Al-Haija, 2011). Studi terbaru juga menunjukkan hal yang serupa yaitu spermatozoa manusia bila terpapar oleh radiasi gelombang elektormagnetik dari telepon seluler selain dapat menurunkan jumlah sperma juga dapat menurunkan motilitas sperma dan meningkatkan stress oksidatif sperma (Vignera et al., 2012). 8. Stres Hubungan antara stres dengan infertilitas juga diperhitungkan. Pria di bawah tekanan stres pada hasil pemeriksaan analisa semen menunjukkan terjadi penurunan yang signifikan pada parameter sperma (Al-Haija, 2011). Hal ini dikaitkan dengan penurunan level testosteron yang menyebabkan kegagalan spermatogenesis dan akhirnya berpengaruh pada jumlah, motilitas, dan morfologi sperma (Carrell ed., 2013) Diagnosis Infertilitas Pria

6 Langkah yang paling penting dalam mendiagnosis pria infertil adalah melalui anamnesis dan pemeriksaan fisik yang baik. Anamnesis mengenai riwayat infertilitas (durasi, kehamilan sebelumnya, evaluasi dan pengobatan fertilitas sebelumnya). Riwayat seksual juga sangat penting ditanyakan seperti fungsi ereksi, frekuensi dan waktu melakukan hubungan seksual dengan pasangannya. Riwayat intervensi medis sebelumnya juga tak kalah penting ditanyakan karena hal tersebut berkontribusi dalam penegakan diagnosis dari seperempat kasus infertilitas (Al-Haija, 2011). Rekomendasi terbaru dalam menegakkan diagnosis infertilitas menurut Practice Committees of the American Urological Association and the American Society for Reproductive Medicine menyebutkan bahwa perlu dilakukannya evaluasi infertilitas sebelum 1 tahun jika terdapat faktor resiko infertilitas pria seperti memiliki riwayat kriptorkrismus bilateral (Wein et al., 2012). Anamnesis juga mengenai riwayat peradangan seperti orchitis, waktu pubertas, riwayat keluarga yang mengalami infertilitas dan penyakit sistemik lainnya (Al-Haija, 2011). Pemeriksaan fisik merupakan langkah yang kedua dalam mendiagnosis abnormalitas yang menyebabkan infertilitas pada pria, terdiri dari pemeriksaan fisik secara umum dan pemeriksaan genitalia. Pemeriksaan fisik secara umum seperti pengukuran tinggi, berat badan, dan tekanan darah yang akan memberikan informasi tentang penyakit sistemik. Distribusi rambut di tubuh juga memberikan indikasi produksi androgen, ukuran payudara juga perlu diinspeksi untuk mendeteksi ginekomasti (Al-Haija,2011). Hepatomegali pada pemeriksaan abdomen meningkatkan kecurigaan kejadian perubahan metabolisme hormon seks steroid (Wein et al., 2012). Pemeriksaan genitalia dimulai dengan pemeriksaan yang cermat, seperti pemeriksaan isi skrotum yang merupakan bagian yang paling kritis dalam pemeriksaan ini. Palpasi permukaan testis harus benar-benar dilakukan dengan hati-hati untuk menilai konsistensi dan ada atau tidaknya massa dalam testis untuk menyingkirkan diagnosis infertilitas akibat karsinoma testikular. Ukuran testis juga merupakan hal yang potensial diperiksa dalam kasus infertilitas. Ukuran

7 testis normal adalah 4 x 3 cm atau volumenya 20 ml. Palpasi epididimis, korda spermatika penting dilakukan untuk menentukan apakah terdapat peradangan atau kelainan lain seperti varikokel yang juga merupakan salah satu bagian dari etiologi infertilitas pada pria. Pemeriksaan rektal juga sebaiknya dilakukan, untuk mengevaluasi prostat, apakah terdapat peradangan ataupun kista yang dapat menyumbat duktus ejakulatorius (Wein et al., 2012). Setelah melakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik maka perlu dilakukan evaluasi lebih lanjut dalam menegakkan diagnosis infertilitas pada pria melalui pemeriksaan analisis semen. Analisis semen merupakan prediktor yang sangat penting dalam menentukan fertilitas pria. Analisis semen berguna untuk mengevaluasi variasi dari parameter termasuk karakteristik spermatozoa, plasma semen dan sel non-sperma (Wein et al., 2012). Analisa karakteristik semen dapat diklasifikasikan menjadi 2 kelompok yaitu (Wein et al., 2012): 1. Pemeriksaan makroskopik: Terdapat lima hal yang diukur pada pemeriksaan makroskopik ini, yaitu ph, koagulasi/pengenceran, warna, viskositas dan volume semen. Semen normal manusia berwarna agak putih hingga kuning keabu-abuan. Bila terkontaminasi dengan urin, maka semen berwarna kuning. Semen juga dapat berwarna merah muda pada pasien dengan perdarahan uretra dan kekuning-kuningan pada pasien jaundice. Keadaan fisik semen yang baru diejakulasi adalah kental. Tapi sekitar 20 menit kemudian akan mengalami pengenceran, disebut likuifaksi oleh fibrinolisin enzim proteolitik yang disekresikan oleh prostat. Jika pengenceran tidak wajar berarti ada ketidakberesan pada kelenjar itu. Pengukuran ph merupakan komponen standar dalam analisis semen yang ditentukan oleh sekresi vesika seminalis dan prostat. ph normal adalah sekitar 7,2 hingga 8,0. Karena sekresi vesika seminalis bersifat alkali, ph asam mengindikasikan terdapat hipoplasia vesika seminalis yang biasa ditemui pada pasien azoospermia.

8 Tabel 2.1 Gambaran Makroskopik Analisis Semen (WHO, 2010) Parameter Nilai Abnormalitas Signifikansi Klinik Normal ph 7,2 Asam, <7,2 Dengan volume rendah dan non koagulasi; adanya ketiadaan kongenital vas deferens bilateral, obstruksi duktus ejakulatorius, ejakulasi retrograde parsial. Koagulasi/ pengenceran Ketiadaan vesika seminalis kongenital. Koagulasi dan pengenceran dalam menit. Tidak ada koagulasi dan pemanjangan pengenceran >60 menit. Warna Putih keabuabuan. Kekuning-kuningan, merah kecoklatan. Jaundice, karotenemia, obat, inflamasi vesika urinaria. Viskositas 2cm >2cm Berhubungan dengan Volume 1,5 ml 0 (azoospermia) <1,5mL (hypospermia) motilitas yang rendah. Ejakulasi retrograde pengumpulan yang tidak lengkap, ejakulasi retrograde parsial, abstinensi seksual. 2. Pemeriksaan Mikroskopik a. Aglutinasi sperma: Pemeriksaan ini dimulai dengan hapusan tebal dengan meletakkan semen pada slide yang ditutup oleh cover slip dan diamati pada pembesaran 1000x. Melalui metode ini, aglutinasi sperma, keberadaan sperma dan motilitas subjektif sperma dapat diamati. Dalam keadaan normal tidak ditemukan adanya aglutinasi dan jumlah leukosit 1 juta/ml serta tidak ditemukan adanya immature germ cell. Adanya adhesi sperma ke elemen non spema mengindikasikan adanya infeksi kelenjar aksesoris, adanya adhesi sperma-sperma mengindikasikan adanya antibodi antisperma sekunder. b. Jumlah dan konsentrasi: Pemeriksaan ini dilakukan setelah terjadi pengenceran cairan semen. Jumlah sperma normal 20 juta sperma per ml. Bila jumlahnya < 20 juta sperma/ml maka disebut sebagai oligospermia.

9 Azoospermia (ketiadaan sperma) dapat disebabkan karena adanya gangguan saat spermatogenesis, disfungsi ejakulasi ataupun karena adanya obstruksi. Laboratorium WHO menetapkan batas toleransi jumlah sperma terendah yang masih dikatakan normal adalah 20juta sperma/ml atau jumlah sperma total 39 juta/ejakulasi (WHO, 2010). c. Motilitas: Motilitas dikenali sebagai prediktor yang terpenting dalam aspek fungsional spermatozoa. Motilitas sperma merupakan refleksi perkembangan normal dan kematangan spermatozoa dalam epididimis. Menurut WHO tahun 2010, motilitas spermatozoa dikelompokkan menjadi sebagai berikut: Progressive motility (PR): Spermatozoa bergerak bebas, baik lurus maupun lingkaran besar, dalam kecepatan apapun. Non-progressive motility (NP): semua jenis spermatozoa yang tidak memiliki kriteria progresif, seperti berenang dalam lingakran kecil, ekor/ flagel yang sulit menggerakkan kepala, atau hanya ekor saja yang bergerak. Immotility (IM): tidak bergerak sama sekali Yang dikatakan memiliki nilai motilitas normal yaitu Progressive motility (PR) 32% atau PR + NP 40%. Disebut asthenospermia (motilitas yang tidak sesuai dengan kriteria WHO) dapat disebabkan oleh antibodi antisperma (15%), periode abstinensi yang panjang, infeksi traktus genitalia obstruksi duktus parsial, dan varikokel. Hal ini dapat menurunkan motilitas sperma dalam penetrasi ke mukosa servikal.

10 d. Morfologi Gambar 2.1 Struktur Morfologi Sperma Normal ( Guyton dan Hall, 2007) Morfologi sperma menunjukkan persentasi bentuk abnormal yang ditemukan dalam semen. Terdapat dua klasifikasi yang digunakan untuk menentukan morfologi sperma yaitu berdasarkan kriteria WHO, dan kriteria Kruger s strict. Teratozoospermia (<15% morfologi normal sperma) dapat terjadi pada keadaan demam, varikokel, dan stres (Wein et al., 2012).

11 Tabel 2.2 Klasifikasi Morfologi Sperma (Wein et al., 2012) World Health Organization (WHO) Kruger s Strict Criteria Kisaran referensi nomal 4% > 14% Kepala Bentuk Oval Oval, pinggiran halus Akrosom 40%-70% dari permukaan 40%-70% dari permukaan kepala kepala Ukuran Panjang 4-5, 5 mm, lebar 2, 5-3, 5 mm, P/l 1,5-1,72 Panjang 3-5mm Lebar 2-3 mm Vakuola <20% area kepala 1/4 area kepala Bagian tengah Bentuk Lurus regular, melengkung aksial Kurus, lurus regular, melengkung aksial Ukuran <1/3 area kepala Lebar < 1mm, panjang 1,5 x kepala <1/3 area kepala <1/3 area kepala Droplet sitoplasma Ekor Tampilan Lebar Kurus, tidak melengkung Bentuk sama, tidak melengkung, lebih kurus dari bagian tengahnya Panjang >45 mm 10 x kepala e. Viabilitas: Standar nilai viabilitas normal dalah 58%. Bila sperma yang motil ditemukan kurang dari 58% sperma yang viabel, maka kemungkinan motilitas sperma akan menurun karena terdapat sperma yang mati (nekrospermia). Perlu dilakukan pemeriksaan viabilitas pada analisa sperma ini (WHO, 2010). f. Sel non sperma: sel germinal yang immatur, sel epitel dan leukosit. Leukosit merupakan elemen sel non sperma yang sangat signifikan dan sering dijumpai pada pasien dengan infertilitas. WHO menyatakan bahwa bila level leukosit diatas 1 x 10 6 WBC/mL maka disebut dengan leukositospermia. Nilai normalnya adalah 1juta/mL (Wein et al., 2012).

12 2.2. Spermatogenesis, Semen dan Kelainan pada Sperma Spermatogenesis Gambar 2.2 Spermatogenesis (Guyton dan Hall, 2007) Spermatogenesis merupakan proses pembentukan spermatozoa. Spermatozoa merupakan sel yang dihasilkan oleh fungsi reproduksi pria (Junqueira dan Jose, 2007). Spermatozoa merupakan sel hasil maturasi dari sel germinal primordial yang disebut dengan spermatogonia. Spermatogonia berada pada dua atau tiga lapisan permukaan dalam tubulus seminiferus. Spermatogonia

13 mulai mengalami pembelahan mitosis, yang dimulai saat pubertas, dan terus berproliferasi dan berdiferensiasi melalui berbagai tahap perkembangan untuk membentuk sperma (Guyton dan Hall, 2007). Spermatogenesis terjadi di tubulus seminiferus selama masa seksual aktif akibat stimulasi oleh hormon gonadotropin yang dihasilkan di hipofisis anterior, yang dimulai rata-rata pada umur 13 tahun dan terus berlanjut hampir di seluruh sisa kehidupan, namun sangat menurun pada usia tua (Guyton dan Hall, 2007). Pada tahap pertama spermatogenesis, spermatogonia bermigrasi di antara sel- sel sertoli menuju lumen sentral tubulus seminiferus. Sel-sel sertoli ini sangat besar, dengan pembungkus sitoplasma yang berlebihan yang mengelilingi spermatogonia yang sedang berkembang sampai menuju bagian tengah lumen tubulus (Guyton dan Hall, 2007). Proses berikutnya adalah pembelahan secara meiosis. Pada tahap ini spermatogonia yang melewati lapisan pertahanan masuk ke dalam lapisan sel Sertoli akan dimodifikasi secara berangsur-angsur dan membesar untuk membentuk spermatosit primer yang besar. Setiap spermatosit tersebut, selanjutnya mengalami pembelahan mitosis untuk membentuk dua spermatosit sekunder. Setelah beberapa hari, spermatosit sekunder ini juga membelah menjadi spermatid yang akhirnya dimodifikasi menjadi spermatozoa (sperma) (Guyton dan Hall, 2007). Selama masa pergantian dari tahap spermatosit ke tahap spermatid, 46 kromosom spermatozoa (23 pasang kromosom) dibagi sehingga 23 kromosom diberikan ke satu spermatid dan 23 lainnya ke spermatid yang kedua (Sherwood, 2012). Keadaaan ini juga membagi gen kromosom sehingga hanya setengah karakteristik genetik bayi yang berasal dari ayah, sedangkan setengah sisanya diturunkan dari oosit yang berasal dari ibu. Keseluruhan proses spermatogenesis, dari spermatogonia menjadi spermatozoa, membutuhkan waktu sekitar 74 hari (Guyton dan Hall, 2007). Proses selanjutnya adalah pembentukan sperma. Ketika spermatid dibentuk pertama kali, spermatid tetap memiliki sifat-sifat yang lazim dari sel-sel epiteloid, tetapi spermatid tersebut segera berdiferensiasi dan memanjang menjadi

14 spermatozoa. Masing-masing spermatozoa terdiri atas kepala dan ekor. Kepala terdiri atas inti sel yang padat dengan hanya sedikit sitoplasma dan lapisan membran sel di sekeliling permukaannya. Di bagian luar, dua pertiga anterior kepala terdapat selubung tebal yang disebut akrosom yang terutama dibentuk oleh apparatus Golgi. Selubung ini mengandung sejumlah enzim yang serupa dengan enzim yang ditemukan pada lisosom dari sel-sel yang khas, meliputi hialuronidase (yang dapat mencerna filamen proteoglikan jaringan) dan enzim proteolitik yang sangat kuat (yang dapat mencerna protein). Enzim ini memainkan peranan penting sehingga memungkinkan sperma untuk memasuki ovum dan membuahinya (Guyton dan Hall, 2007). Ekor sperma, yang disebut flagellum, memiliki tiga komponen utama yaitu (1) kerangka pusat yang secara keseluruhan disebut aksonema, yang memiliki struktur yang serupa dengan struktur silia yang terdapat pada permukaan sel tipe lain; (2) membran sel tipis yang menutupi aksonema; dan (3) sekelompok mitokondria yang mengelilngi aksonema di bagian proksimal ekor ( badan ekor) (Guyton dan Hall, 2007). Gerakan maju-mundur ekor (gerakan flagella) memberikan motilitas sperma. Gerakan ini disebabkan oleh gerakan meluncur longitudinal secara ritmis di antara tubulus posterior dan anterior yang membentuk aksonema. Sperma yang normal bergerak dalam medium cair dengan kecepatan 1 sampai 4 mm/menit. Kecepatan ini akan memungkinkan sperma untuk bergerak melalui traktus genitalia wanita untuk mencapai ovum (Guyton dan Hall, 2007). Proses selanjutnya setelah pembentukan sperma adalah pematangan sperma di epididimis. Setelah terbentuk di tubulus seminiferus, sperma membutuhkan waktu beberapa hari untuk melewati tubulus epididimis yang panjangnya 6 meter. Sperma yang bergerak dari tubulus seminiferus dan dari bagian awal epididimis adalah sperma yang belum motil, dan tidak dapat membuahi ovum. Akan tetapi, setelah sperma berada dalam epididimis selama jam, sperma akan memiliki kemampuan motilitas (Guyton dan Hall, 2007). Kemampuan bergerak maju (motilitas progresif) yang diperoleh di epididimis, melibatkan aktivasi suatu protein unik yang disebut CatSper, yang

15 berada di bagian utama ekor sperma. Protein ini tampaknya adalah suatu kanal Ca 2+ yang memungkinkan influx Ca 2+ generalisata c-amp. Selain itu, spermatozoa mengekspresikan reseptor olfaktorius, dan ovarium menghasilkan molekul mirip odoran. Bukti-bukti terkini mengisyaratkan bahwa berbagai molekul ini dan reseptornya saling berinteraksi, yang memperkuat gerakan spermatozoa ke arah ovarium (Ganong, 2008) Semen Cairan yang diejakulasikan pada saat orgasme, yakni semen (air mani), mengandung sperma dan sekret vesikula seminalis, prostat, kelenjar Cowper, dan mungkin kelenjar uretra (Tabel 2.3). Volume rerata per ejakulat adalah 2,5-3,5 ml setelah beberapa hari tidak dikeluarkan. Volume semen dan hitung sperma menurun cepat bila ejakulasi berkurang. Walaupun hanya diperlukan satu sperma untuk membuahi ovum, setiap milliliter semen normalnya mengandung 100 juta sperma. Lima puluh persen pria dengan hitung sperma juta/ml dan pada dasarnya, semua pria dengan nilai hitung yang kurang dari 20 juta/ml dianggap mandul. Adanya banyak spermatozoa yang immotil atau cacat juga berkorelasi dengan infertilitas. Prostaglandin dalam semen, yang sebenarnya berasal dari vesikula seminalis, kadarnya cukup, namun fungsi turunan asam lemak in di dalam semen tidak diketahui (Ganong, 2008). Sperma manusia bergerak dengan kecepatan sekitar 3 mm/menit melintasi saluran genitalia wanita. Sperma mencapai tuba uterina menit setelah kopulasi. Pada beberapa spesies, kontraksi organ wanita mempermudah transportasi sperma ke tuba uterina, namun tidak diketahui apakah kontraksi semacam itu penting pada manusia (Ganong, 2008).

16 Tabel 2.3 Komposisi Semen Manusia (Ganong, 2008) Warna : putih Berat jenis spesifik : 1,028 ph : 7, Hitung sperma : Rerata sekitar 100 juta/ml, dengan bentuk abnormal kurang dari 20% Komponen lain: Fruktosa (1,5-6,5 mg/ml) Dari vesikula seminalis Fosforilkolin, ergotionein Asam askorbat, flavin, prostaglandin (membentuk 60% volume total) Spermin Asam sitrat Kolesterol, fosfolipid Fibrinolisin, fibrogenase Seng Fosfatase asam Fosfat Bikarbonat Dari prostat (membentuk 20 % volume total) Dapar Hialuronidase Kelainan pada Sperma Oligospermia idiopatik ditemukan bila konsentrasi sperma kurang dari 20 x10 6 /ml tetapi lebih dari 10 x10 6 /ml. Asthenospermia idiopatik pada kasus ini konsentrasi spermanya normal tetapi terdapat proporsi yang rendah dari spermatozoa dengan motilitas yang cepat. Teratozoospermia idiopatik ditemukan bila konsentrasi dan motilitas sperma normal tetapi morfologinya abnormal. Kriptozoospermia idiopatik didiagnosis bila tidak terdapat spermatozoa dalam sampel semen yang baru diambil, namun mulai terlihat beberapa spermatozoa setelah disentrifugasi (Al-Haija, 2011). Azoospermia obstruktif didiagnosa bila semen adalah azoospermia (tidak terdapat sperma dalam semen) namun pada biopsi testis menunjukkan terdapat banyak komplemen spermatogenik dalam tubulus seminiferus (Al-Haija, 2011). Terdapat banyak bukti kuat penyebab yang paling berperan dalam kejadian infertilitas pria seperti kanker testis, penurunan kualitas semen, andesensus

17 testikularis, dan hipospadia akibat gangguan pemprograman embrional dan perkembangan gonad selama kehidupan masa janin (Al-Haija, 2011) Leukosit Leukosit merupakan unit yang aktif dari sistem pertahanan imun tubuh. Imunitas adalah kemampuan tubuh menahan atau menyingkirkan benda asing yang berpotensi merugikan atau sel yang abnormal. Leukosit dan turunanturunannya, bersama dengan berbagai protein plasma, membentuk sistem imun, suatu sistem pertahanan internal yang mengenali dan menghancurkan atau menetralkan benda-benda dalam tubuh yang asing bagi diri normal (Sherwood, 2012). Leukosit ini sebagian besar diproduksi di sumsum tulang (granulosit, monosit dan sedikit limfosit) dan sebagian lagi di jaringan limfe (limfosit dan selsel plasma). Setelah dibentuk, sel-sel ini diangkut dalam darah menuju berbagai bagian tubuh untuk digunakan. Manfaat sesungguhnya dari sel darah putih ialah sebagian besar diangkut secara khusus ke daerah yang terinfeksi dan mengalami peradangan serius. Jadi, sel-sel tersebut dapat menyediakan pertahanan yang cepat dan kuat terhadap agen-agen infeksius (Guyton dan Hall, 2007). Terdapat enam macam sel darah putih yang secara normal ditemukan di dalam darah. Keenam sel tersebut adalah netrofil polimorfonuklear, basofil polimorfonuklear, eosinofil polimorfonuklear, monosit, limfosit dan kadangkadang, sel plasma. Ketiga tipe pertama dari sel yaitu sel-sel polimorfonuklear, seluruhnya memiliki gambaran granular, sehingga sel-sel tersebut disebut granulosit (Guyton dan Hall, 2007). Pada manusia dewasa, leukosit dapat dijumpai sekitar 7000 sel per mikroliter darah. Presentasi normal dari sel darah putih kira-kira sebagai berikut (Guyton dan Hall, 2007):

18 Tabel 2.4 Persentase Normal Sel Darah Putih Jenis-jenis leukosit Persentase sel normal Netrofil polimorfonuklear 62,0% Eosinofil polimorfonuklear 2,3% Basofil polimorfonuklear 0,4% Monosit 5,3% Limfosit 30,0% Pembentukan sel darah putih dimulai dari diferensiasi dini dari sel stem hemopoietik pluripoten menjadi berbagai tipe sel stem committed. Sel-sel committed ini selain membentuk sel darah merah, juga membentuk sel darah putih. Dalam pembentukan leukosit terdapat dua tipe yaitu mielositik dan limfositik. Pembentukan leukosit tipe mielositik dimulai dengan sel muda yang berupa mieloblas sedangkan pembentukan leukosit tipe limfositik dimulai dengan sel muda yang berupa limfoblas (Guyton dan Hall, 2007). Granulosit dan monosit hanya dibentuk di dalam sumsum tulang. Limfosit dan sel plasma diproduksi di berbagai jaringan limfogen, khususnya kelenjar limfe, limpa, timus, tonsil dan berbagai kantong jaringan limfoid dalam sumsum tulang dan plak Peyer di bawah epitel dinding usus (Guyton dan Hall, 2007). Leukosit yang dibentuk di dalam sumsum tulang, terutama granulosit, disimpan dalam sumsum sampai sel-sel tersebut diperlukan dalam sirkulasi. Kemudian, bila kebutuhannya meningkat, beberapa faktor seperti sitokin-sitokin akan dilepaskan. Dalam keadaan normal, granulosit yang bersirkulasi dalam seluruh darah kira-kira tiga kali jumlah yang disimpan dalam sumsum. Jumlah ini sesuai dengan persediaan granulosit selama enam hari. Sedangkan limfosit sebagian besar akan disimpan dalam berbagai area jaringan limfoid kecuali pada sedikit limfosit yang secara temporer diangkut dalam darah (Guyton dan Hall, 2007). Masa hidup granulosit setelah dilepaskan dari sumsum tulang normalnya 4-8 jam dalam sirkulasi darah, dan 4-5 jam berikutnya dalam jaringan. Pada keadaan infeksi jaringan yang berat, masa hidup keseluruhan sering kali berkurang. Hal ini dikarenakan granulosit dengan cepat menuju jaringan yang

19 terinfeksi, melakukan fungsinya, dan masuk dalam proses dimana sel-sel itu sendiri harus dimusnahkan (Guyton dan Hall, 2007). Monosit memiliki masa edar yang singkat, yaitu jam, berada di dalam darah sebelum berada dalam jaringan. Begitu masuk ke dalam jaringan, selsel ini membengkak sampai ukurannya yang sangat besar untuk menjadi makrofag jaringan. Dalam bentuk ini, sel-sel tersebut dapat hidup hingga berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun. Makrofag jaringan ini akan menjadi dasar bagi sistem makrofag jaringan yang merupakan sistem pertahanan lanjutan dalam jaringan untuk melawan infeksi (Guyton dan Hall, 2007). Limfosit memasuki sistem sirkulasi secara kontinu, bersama dengan aliran limfe dari nodus limfe dan jaringan limfoid lainnya. Kemudian, setelah beberapa jam, limfosit keluar dari darah dan kembali ke jaringan dengan cara diapedesis. Dan selanjutnya memasuki limfe dan kembali ke darah lagi demikian seterusnya. Limfosit memiliki masa hidup berminggu-minggu, berbulan-bulan, atau bahkan bertahun-tahun, tetapi hal ini tergantung pada kebutuhan tubuh akan sel-sel tersebut (Guyton dan Hall, 2007) Hubungan antara Leukosit dengan Motilitas Sperma Leukosit terdapat dalam saluran reproduktif pria dan hampir selalu ditemukan pada pemeriksaan cairan sperma. Secara fisiologis, kebanyakan dari leukosit terebut berkumpul pada epididimis dan berfungsi untuk sistem imunitas dan proses fagositosis dari spermatozoa abnormal. Kadar jenis leukosit yaitu granulosit (50%-60%), makrofag (20%-30%) dan limfosit (2%-5%) (Aryoseto, 2009). Pengamatan akurat jumlah leukosit adalah penting karena jika jumlahnya berlebihan (leucocytospermia) merupakan indikasi adanya infeksi saluran reproduksi, yang memerlukan terapi antibiotika. Selanjutnya, leukositospermia mungkin berkaitan dengan kelainan profil semen termasuk berkurangnya volume ejakulat, jumlah sperma, termasuk yang terpenting adalah menurunnya motilitas sperma sehingga fungsi sperma terganggu akibat pengaruh oksidasi atau adanya sitokin tertentu yang bersifat sitotoksik (Aryoseto, 2009).

20 Batas jumlah leukosit yang apabila dilampaui akan mengganggu fertilitas masih sulit untuk ditentukan. Pengaruh sel-sel ini tergantung dari tempat dimana leukosit masuk semen, tipe leukosit, dan keadaan pengaktifan leukosit tersebut (Aryoseto, 2009). Dikarenakan hanya jumlah sperma yang dihitung dalam pencacahan sperma, jumlah dari leukosit dapat dihitung secara relatif dengan jumlah sperma yang diketahui. Jika N adalah jumlah dari jenis sel yang dicacah dalam sebuah lapangan pandang sama dengan 100 sperma dan S adalah jumlah sperma dalam juta/ml, maka C jumlah sel yang dicacah dalam juta/ml dapat dihitung menggunakan rumus: C= NxS 100 Contohnya: jika jumlah sel-sel leukosit yang dicacah adalah 10 per 100 sperma dan jumlah sperma adalah 120 x 10 6 /ml, maka jumlah sel-sel leukosit adalah: per milliliter = /ml Nilai normal jumlah leukosit adalah kurang dari /ml ( Lackner, et al., 2010). Pengaruh leukosit pada motilitas sperma terdapat pada adanya sitokinsitokin dan reactive oxygen species (ROS). Peningkatan konsentrasi dari leukosit dapat meningkatkan kadar kedua senyawa tersebut (Lui dan Cheng, 2007). Peningkatan kadar sitokin dapat mengurangi beberapa produksi protein yang dibutuhkan untuk proses spermatogenesis. Beberapa sitokin-sitokin seperti TNF-α dan TGF-β 3 yang bisa mengurangi produksi Ocludin yang dapat mengurangi pembentukan spermatozoa dan Claudin yang menyebabkan tubulus seminiferus terisi banyak nucleated cell yang berkumpul (Lui dan Cheng, 2007). Peningkatan jumlah leukosit dalam semen sangat erat hubungannya dengan reactive oxygen species (ROS). ROS itu sendiri merupakan produk normal metabolisme seluler, termasuk diantaranya adalah ion oksigen, radikal bebas dan peroksida. Tingkat produksi ROS oleh leukosit dilaporkan mencapai 1000 kali lebih besar dibandingkan dengan kapasitas spermatozoa yang ada (Tremellen,

21 2008). Dalam kondisi fisiologis, sel spermatozoa memproduksi ROS dalam jumlah yang kecil. Dalam jumlah yang kecil, ROS dibutuhkan untuk regulasi fungsi sperma, kapasitasi sperma dan reaksi akrosom. Sedangkan dalam jumlah yang besar ROS toksik terhadap sel normal dan menurunkan potensi fertilitas dari sperma (Nallella, et al., 2005). ROS dapat menyebabkan infertilitas melalui dua mekanisme yaitu pertama, ROS merusak membran sperma yang dapat menurunkan motilitas sperma dan menurunkan kemampuan untuk bergabung dengan oosit. Kemudian yang kedua, ROS secara langsung merusak DNA sperma, yang dapat menyebabkan gangguan perkembangan embrio karena kerusakan DNA paternal dari sperma (Tremellen, 2008). Hubungan leukosit dan ROS adalah pada neutrofil polimorfonuklear dan makrofag yang merupakan sebagian besar leukosit, berperan menyerang bakteri patogen dan benda-benda asing, keduanya berkemampuan membangkitkan ROS. Senyawa ini dapat menginduksi lipid peroksidase di dalam membran sel, jika lipid peroksidase dalam jumlah yang banyak ditambahkan ke dalam suspensi sperma akan mempengaruhi motilitas sperma dan menyebabkan agregasi sperma (Aryosetto, 2009).