Kadar progesteron hari hcg sebagai prediktor reseptivitas endometrium

Transkripsi

1 Maj Obstet 118 Wiweko dkk Ginekol Indones Kadar progesteron hari hcg sebagai prediktor reseptivitas endometrium B. WIWEKO * S. ILJANTO ** M. NATADISASTRA * A. HESTIANTORO * S. SOEBIJANTO * * Departemen Obstetri dan Ginekologi ** Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta Tujuan: Menilai korelasi antara kadar progesteron pada hari penyuntikan hcg dengan reseptivitas endometrium pada hari transfer embrio (TE). Bahan dan cara kerja: Penelitian ini merupakan uji diagnostik dengan desain cross sectional. Dilakukan pengukuran kadar progesteron hari hcg pada 55 pasien yang mengikuti program FIV di Klinik Yasmin RSCM perio-de Januari - November Nilai referensi reseptivitas endometrium adalah kombinasi antara nilai indeks pulsasi arteri uterina < 3 dan morfologi endometrium klasifikasi C (Gonan dan Casper). Analisis multivariat dilakukan terhadap progesteron sebagai variabel utama dan usia, kadar estradiol, LH serta reseptivitas endometrium hari hcg sebagai variabel perancu. Hasil: Kejadian luteinisasi prematur pada penelitian ini sebesar 45,5% dengan klasifikasi endometrium reseptif sebesar 33,3% (dibandingkan dengan 35,5% pada kelompok non luteinisasi prematur). Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara kadar progesteron hari hcg dengan reseptivitas endometrium hari TE (p=0,446). Reseptivitas endometrium hari hcg memiliki nilai area under the curve (AUC) terbesar (0,82; p = 0,001) untuk meramalkan reseptivitas endometrium hari TE dibandingkan dengan usia (AUC 0.67; p = 0,038) dan kadar progesteron (AUC 0,56; p = 0,446). Analisis multivariat mendapatkan variabel reseptivitas endometrium hari hcg dan interaksi antara variabel usia de-ngan kadar progesteron hari hcg sebagai prediktor reseptivitas endo-metrium hari TE (nilai AUC 0,82). Terdapat korelasi positif antara AUC kadar estradiol hari hcg terhadap kejadian luteinisasi prematur (AUC = 0,74). Kesimpulan: Kadar progesteron hari hcg tidak dapat digunakan sebagai prediktor tunggal untuk meramalkan reseptivitas endometrium hari TE. Reseptivitas endometrium hari hcg dan interaksi antara usia dengan kadar progesteron hari hcg merupakan model prediktor yang baik terhadap reseptivitas endometrium hari TE. [Maj Obstet Ginekol Indones 2009; 33-2: ] Kata kunci: kadar progesteron hari hcg, reseptivitas endometrium hari hcg, reseptivitas endometrium hari TE, usia Objective: To determine correlation between progesterone level on day hcg with endometrial receptivity on day embryo transfer (ET). Material and methods: This is a cross sectional diagnostic study which is done to 55 patients undergoing IVF in Yasmin Clinic Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital between January-November Progesterone level on day hcg was measured. Endometrial receptivity was calculated as uterine artery pulsatility index < 3 and endometrial morphology grade C (Gonen and Casper). Multivariate analysis was done to progesterone level as a main variable and other variable such as age, estradiol, LH and endometrial receptivity on day hcg as counfounding factors. Results: The incidence of premature luteinization was 45.5% with endometrium was receptive in 33.3% patients (compare to 35.5% in non premature luteinization group). No significant relationship was found between progesterone level on day hcg with endometrial receptivity on day ET (p = 0.446). Area under the curve (AUC) of endometrial receptivity on day hcg was 0.82 (p = 0.001) in predicting endometrial receptivity on day ET. Compare to age (AUC 0.67; p = 0.038) and progesterone (AUC 0.56; p = 0.446). Multivariate analysis revealed endometrial receptivity on day hcg and interaction between progesterone on day hcg with patient s age were good predictor for endometrial receptivity on day ET (AUC 0.82). There was a significant positive correlation between AUC of estradiol on day hcg with the incidence of premature luteinization (AUC 0.74). Conclusion: Level of progesterone on day hcg could not be used as a single predictor for endometrial receptivity on day ET. Endometrial receptivity on day hcg and interaction between progesterone level on day hcg with patient s age were good predictor for endometrial receptivity on day embryo transfer. [Indones J Obstet Gynecol 2009; 33-2: ] Keywords: progesterone level on day hcg, endometrial receptivity on day hcg, endometrial receptivity on day ET, patient s age PENDAHULUAN Berbagai kemajuan teknologi yang diterapkan dalam fertilisasi in vitro (FIV) seperti teknik hiperstimulasi ovarium terkendali, intra cytoplasmic sperm injection (ICSI) dan kultur embrio mampu meningkatkan jumlah dan kualitas embrio yang akan ditransfer, tetapi belum mampu meningkatkan angka kehamilan dalam program FIV yang hanya berkisar 40%. 1-4 Kondisi ini terutama disebabkan

2 Vol 33, No 2 April 2009 Kadar progesteron hari hcg sebagai prediktor 119 oleh masalah implantasi embrio yang terkait dengan reseptivitas endometrium. Rogers dan kawan-kawan pada tahun 1986 melaporkan kontribusi reseptivitas endomerium terhadap keberhasilan implantasi embrio sebesar 31-64% berdasarkan penelitiannya pada model hewan. 5 Banyak faktor yang mempengaruhi reseptivitas endometrium antara lain morfologi dan perfusi endometrium serta perubahan hormonal akibat stimulasi ovarium. 1,4,6 Prosedur hiperstimulasi ovarium terkendali dalam FIV dapat memberikan efek buruk terhadap reseptivitas endometrium karena menyebabkan terjadinya perubahan hormonal yang tidak fisiologis. Efek samping yang tidak menguntungkan adalah meningkatnya konsentrasi progesteron darah pada fase folikular yang dikenal sebagai lonjakan progesteron prematur. 7,8 Bosch dan kawan-kawan pada tahun 2003 melaporkan kejadian lonjakan progesteron prematur dalam satu siklus FIV sebesar 38,3%. 9 Kondisi ini menyebabkan terjadinya luteinisasi prematur akibat proses desidualisasi endometrium yang terlalu dini. Angka kehamilan yang rendah pada siklus dengan luteinisasi prematur diduga terjadi karena pengaruh lonjakan progesteron terhadap reseptivitas endometrium Lonjakan progesteron prematur diduga berhubungan dengan buruknya perfusi endometrium yang secara morfologi terlihat dengan gambaran endometrium hiperekogenik pada fase folikular akhir. 10 Perubahan ritmik perfusi endometrium dalam siklus haid tergantung pada rasio estrogen dan progesteron. Makin rendah rasio estrogen -- progesteron, perfusi endometrium akan semakin buruk karena progesteron memiliki sifat inhibisi terhadap efek vasodilator yang dimiliki estrogen. 14 Oleh karena itu tingginya kadar progesteron pada fase folikular akhir dianggap memiliki korelasi dengan reseptivitas endometrium. Dibandingkan penilaian morfologi dan perfusi endometrium saat hari transfer embrio, pengukuran progesteron pada hari penyuntikan hcg lebih praktis dan mudah dilakukan sehingga memudahkan klinisi untuk melakukan persiapan transfer embrio. Penelitian ini bertujuan untuk mengukur kadar progesteron hari penyuntikan hcg dan menghubungkannya dengan morfologi dan perfusi endometrium untuk meramalkan reseptivitas endometrium terhadap implantasi embrio. METODA Penelitian ini merupakan suatu uji diagnostik dengan menggunakan desain potong lintang. Dilakukan pengukuran kadar progesteron pada hari penyuntikan hcg untuk meramalkan reseptivitas endometrium pada hari transfer embrio. Sebagai nilai referensi untuk reseptivitas endometrium adalah indeks pulsasi arteri uterina (PI < 3) dan morfologi endometrium klasifikasi C (trilaminer). Penelitian dilakukan di Klinik Yasmin RS Dr. Cipto Mangunkusumo, berlangsung dari bulan Januari sampai dengan November Saat hari penyuntikan hcg dilakukan pengambilan darah dari vena pasien sebanyak 5 cc kemudian disimpan dalam tabung. Setelah 30 menit darah disentrifugasi pada 3500 rpm selama 15 menit. Serum diambil dan dilakukan pemeriksaan estradiol, progesteron dan LH. Kadar estradiol dan LH diperiksa di Makmal Terpadu Imunoendokrinologi dengan enzyme-linked immunosorbent assay (Abbott) sedangkan kadar progesteron diperiksa dengan menggunakan alat Immulite. Kadarnya dihitung dalam satuan pg/ml (estradiol), ng/ml (progesteron) dan miu/ml (LH). Pemeriksaan morfologi dan perfusi endometrium dilakukan dengan menggunakan USG Aloka tipe SSD 3500 dan Medison SA Klasifikasi morfologi endometrium mengikuti kriteria Gonen dan Casper (A, B dan C) sedangkan klasifikasi perfusi endometrium mengikuti kriteria Steer dan kawankawan (PI arteri uterina < 3 atau PI arteri uterina 3). 15,16 Data yang dikumpulkan diolah dengan komputer menggunakan program SPSS 15 dan Stata 9. HASIL DAN DISKUSI Jumlah subjek penelitian ini adalah 55 orang dengan 19 subjek (34,5%) memiliki endometrium reseptif dan 36 subjek (65,5%) memiliki endometrium non reseptif pada hari transfer embrio. Terdapat perbedaan bermakna pada hubungan antara usia subjek dengan reseptivitas endometrium hari transfer embrio (TE) (p = 0,038). Sebaliknya tidak terdapat hubungan bermakna antara kadar estradiol, LH dan progesteron terhadap reseptivitas endometrium hari TE (Tabel 1). Tabel 1. Hubungan antara usia, kadar E2, kadar LH dan kadar progesteron terhadap reseptivitas endometrium hari TE Reseptivitas endometrium hari TE Reseptif Non reseptif p Usia 33 (23-49) 35 (23-40) 0,038 Estradiol 2494 ( ) 2482 ( ) 0,937 LH 1,7 (0,1-4,1) 1,4 (0,2-9,9) 0,71 Progesteron 0,75 (0,28-2,90) 1,10 (0,20-4,10) 0,446

3 Maj Obstet 120 Wiweko dkk Ginekol Indones Sensitivitas 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1-Spesifisitas umur ROC area: 0,6703 L ROC area: 0,5307 reseptivitas hcg ROC area: 0,8238 E ROC area: 0,4934 P4 ROC area: 0,5629 Reference Gambar 1. Nilai AUC beberapa variabel dalam meramalkan reseptivitas endometrium hari TE. Analisis hubungan variabel hari hcg (dalam skala kategorik) terhadap reseptivitas endometrium hari TE dilakukan dengan uji chi square. Reseptivitas endometrium hari hcg memiliki hubungan bermakna terhadap reseptivitas endometrium hari TE (AUC 0,67; p = 0,001). Hal ini dapat dilihat pada Gambar 1. Analisis multivariat mendapatkan variabel reseptivitas endometrium hari hcg dan interaksi antara variabel usia dengan kadar progesteron hari hcg sebagai model prediktor reseptivitas endometrium hari TE yang baik dengan nilai AUC Kadar progesteron hari hcg pada subjek penelitian bervariasi antara 0,2-4,1 ng/ml dengan nilai rerata 1,19 ± 0,8 ng/ml. Kurva ROC penelitian ini menempatkan nilai 1,2 ng /ml sebagai titik potong dengan sensitivitas 58% dan spesifisitas 48%. Kategorisasi ini sesuai dengan nilai potong progesteron dari referensi yang ada yaitu menurut penelitian Ubaldi dan kawan-kawan, Bosch dan kawan-kawan, Tabel 2. Hubungan luteinisasi prematur dengan karakteristik subjek Variabel Kadar progesteron hari penyuntikan hcg 1,2 ng/ml > 1,2 ng/ml p Jumlah pasien n/a Usia (tahun) 34,5 (26-49) 34 (23-40) 0,54 Protokol stimulasi ovarium Long protocol Short protocol ,954 Dosis rfsh awal (IU) 150 (75-300) 225 ( ) 0,037 Dosis rfsh total (IU) 1882,5 ± 718, ± 710,081 0,83 Kadar estradiol hari penyuntikan 1772, ,003 hcg (pg/ml) ( ) ( ) Kadar LH hari penyuntikan 1,7 (0,2-4,1) 1,4 (0,1-9,9) 0,482 hcg (miu/ml) Jumlah oosit 7,067 ± 3,85 9,2 ± 4,262 0,786 Fertilization rate (%) 70,943 ± 27,789 62,343 ± 2,708 0,168

4 Vol 33, No 2 April 2009 Kadar progesteron hari hcg sebagai prediktor 121 Tabel 3. Hubungan skala kategorik variabel hari hcg terhadap reseptivitas endometrium hari TE Reseptivitas endometrium hari TE Reseptif Non reseptif p RR (IK 95%) n % n % Kadar progesteron hari hcg < 1,2 ng / ml 11 35, ,5 0,868 1,16 (0,55-2,40) 1,2 ng / ml 8 33, ,7 Usia < 35 tahun 13 44, ,2 0,090 1,94 (0,86-4,37) 35 tahun 6 23, ,9 Reseptivitas endometrium hari hcg Reseptif 16 69,6 7 30,4 0,001 7,42 (2,44-22,53) Tidak reseptif 3 9, ,6 Total 19 34, ,5 Melo dan kawan-kawan serta Segal dan kawankawan. 7,9,12,17 Walaupun penelitian Bosch dan kawan-kawan menunjukkan angka sensitivitas 47,3% dan spesifisitas 85,2% untuk kadar progesteron 1,2 ng/ml (9). Hal ini mungkin terjadi karena penelitian tersebut menggunakan antagonist protocol dalam stimulasi ovarium. Pada hari penyuntikan hcg diketahui 25 subjek (45,5%) mengalami kejadian luteinisasi prematur dan 30 subjek (54,5%) tidak mengalami hal tersebut (sesuai Tabel 2). Kondisi ini tidak jauh berbeda bila dibandingkan dengan penelitian Fanchin dan kawan-kawan (1999) yang melaporkan kejadian luteinisasi prematur sebesar 44%. 10 Pada kelompok subjek yang mengalami luteinisasi prematur dibutuhkan dosis total rfsh yang lebih tinggi (2377 ± 710,081 IU) dan kadar estradiol yang lebih tinggi (3223 pg/ml; ; p < 0.05) bila dibandingkan dengan kelompok subjek yang tidak mengalami luteinisasi prematur (Tabel 2). Kelompok ini juga memiliki endometrium non reseptif yang lebih banyak dibandingkan dengan subjek yang tidak mengalami luteinisasi prematur (66,7% vs 64,5%) walaupun tidak bermakna secara statistik (Tabel 3). Penelitian sebelumnya selalu menghubungkan luteinisasi prematur dengan angka kehamilan tanpa berusaha menerangkan pengaruh luteinisasi prematur terhadap reseptivitas endometrium. 9,12 Reseptivitas endometrium dalam penelitian ini merupakan perpaduan antara hasil pengukuran terhadap ekogenisitas endometrium dan PI arteri uterina. Hal ini sesuai dengan hasil penelitian Steer dan kawankawan (1990) dan Sher dan kawan-kawan (2006) yang melaporkan bahwa kehamilan dalam FIV akan terjadi bila PI arteri uterina < 3 dengan morfologi endometrium hipoekogenik. 18,19 Kolibianakis dan kawan-kawan 20 melaporkan bahwa peningkatan estrogen suprafisiologis dalam stimulasi ovarium akan menyebabkan akselerasi perkembangan endometrium sehingga fase di endometrium menjadi lebih cepat dibandingkan fase di ovarium. Bila dis-sinkroni ini dijumpai > 3 hari maka dilaporkan akan menurunkan angka kehamilan. 20 Pada Tabel 2 juga dapat dilihat bahwa kelompok yang memiliki kadar estradiol lebih tinggi (3233 pg/ml vs 1772,50 pg/ml) akan lebih banyak mengalami luteinisasi prematur yang selanjutnya cenderung mengakibatkan endometrium menjadi lebih tidak reseptif. Kondisi sebaliknya dijumpai pada subjek yang tidak mengalami kejadian luteinisasi prematur. Kelompok ini memiliki kemungkinan 1,16 kali lebih reseptif endometriumnya walaupun secara statistik tidak berbeda bermakna (RR 1,16, IK 0,55-2,40). Hal ini dapat dilihat pada Tabel 3. Subjek dengan endometrium reseptif memiliki kadar progesteron yang lebih rendah (0,75 vs 1,1 ng/ml) dibandingkan dengan subjek yang memiliki endometrium non reseptif (Tabel 1). Dari 9 subjek kelompok luteinisasi prematur yang memiliki endometrium hipoekogenik saat hari hcg berkurang menjadi 8 subjek pada hari TE. Demikian pula yang terjadi pada kelompok non luteinisasi prematur, dari 14 subjek yang memiliki endometrium hipoekogenik saat hari hcg berkurang menjadi 11 subjek pada hari TE. Berdasarkan data tersebut di atas kadar progesteron hari hcg tampaknya dapat mempengaruhi perubahan morfologi endometrium walaupun tidak dijumpai perbedaan bermakna dalam penelitian ini. Fanchin dan kawan-kawan pada tahun 1999 melakukan penelitian 59 pasien yang sedang menjalani program FIV dengan stimulasi ovarium long

5 Maj Obstet 122 Wiweko dkk Ginekol Indones protocol. Sejak tindakan ovum pick up (OPU) tampak bahwa kelompok yang mengalami luteinisasi prematur memiliki peningkatan progesteron yang lebih cepat dibandingkan dengan kelompok non luteinisasi prematur. Selain itu teknik komputerisasi yang digunakan oleh Fanchin dan kawan-kawan mampu mengidentifikasi perubahan morfologi endometrium yang lebih cepat pada kelompok yang diamati mengalami peningkatan kadar progesteron lebih cepat sejak hari hcg, hari ovum pick up (OPU) dan hari TE. 10,21 Selanjutnya kelompok ini dianggap memiliki perkembangan endometrium yang dis-sinkroni dengan fase ovarium sehingga menjadi tidak reseptif. Hasil yang berbeda kami dapatkan pada penelitian ini karena kami tidak mengamati perubahan kadar progesteron secara berkala sehingga kami tidak dapat membandingkannya dengan morfologi dan perfusi endometrium secara serial. Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat perbedaan bermakna dalam hubungan kadar estradiol dengan luteinisasi prematur tetapi tidak demikian halnya dengan kadar LH. Bosch dan kawankawan (2003) juga membuktikan bahwa pada luteinisasi prematur kadar estradiol memang lebih tinggi secara bermakna tetapi tidak berhubungan dengan kadar LH. Hal ini terjadi karena luteinisasi prematur merupakan efek respons sel granulosa terhadap dosis rfsh yang cenderung lebih tinggi pada kelompok ini. 9 Kadar estradiol hari hcg memiliki kontribusi 27,8% terhadap tingginya kadar progesteron hari hcg. Sensitivitas 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 AUC 0,74 p=0,003 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1-Spesifisitas Gambar 2. Kurva ROC kadar estradiol hari hcg terhadap kejadian luteinisasi prematur. Dari grafik di atas dapat ditentukan nilai titik potong kadar estradiol minimal yang dapat menyebabkan luteinisasi prematur adalah sebesar 2502 pg/ml dengan nilai sensitivitas dan spesifisitas masing-masing sebesar 68%. KESIMPULAN 1. Kadar progesteron hari hcg tidak dapat digunakan sebagai prediktor tunggal reseptivitas endometrium hari TE. 2. Subjek dengan reseptivitas endometrium hari TE yang baik memiliki kadar progesteron lebih rendah dibandingkan dengan subjek yang memiliki reseptivitas endometrium hari TE yang buruk walaupun secara statistik tidak berbeda bermakna. 3. Nilai potong kadar progesteron hari hcg dalam meramalkan reseptivitas endometrium hari TE adalah 1,2 ng/ml dengan sensitivitas dan spesifisitas masing-masing 58% dan 48% 4. Reseptivitas endometrium hari hcg adalah prediktor yang baik untuk reseptivitas endometrium hari TE dengan nilai AUC 82% 5. Kadar estradiol minimal pada hari hcg yang dapat digunakan untuk meramalkan kejadian luteinisasi prematur adalah sebesar 2502 pg/ml dengan nilai sensitivitas dan spesifisitas masingmasing sebesar 68%. RUJUKAN 1. Gao M-z, Zhao X-m, Li W-y, Liu G-m, Jia X-f, Zhang H-q. Assessment of uterine receptivity by endometrial and subendometrial blood flows measured by vaginal color. J Reprod & Contraception. 2007; 18: Lintsen A, Eijkemans M, Hunault C, Bouwmans C, Hakkaart L, Habbema J. Predicting ongoing pregnancy chances after IVF and ICSI: a national prospective study Hum Reprod. 2007; 22: Voorhuis BJV. Outcomes from assisted reproductive technology. Obstet gynecol. 2006; 107: Kolb BA, Najmadi S, Paulson RJ. Ultrastructural characteristic of the luteal phase endometrim in patients undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril. 1997; 67: Rogers. A model to show human uterine receptivity and embryo viability following ovarian stimulation for in vitro fertilization. J In Vitro Fert Embryo Transfer. 1986; 3: Diedrich K, Fauser B, Devroey P, Griesinger G. The role of the endometrium and embryo in human implantation. Hum Reprod. 2007; 13: Ubaldi F, Camus M, Smitz J. Premature luteinization in in vitro fertilization cycles using gonadotrophin-releasing hormone agonist (GnRH-a) and recombinant follicle-stimulating hormone (FSH) and GnRH-a and urinary FSH. Fertil Steril. 1996; 66:

6 Vol 33, No 2 April 2009 Kadar progesteron hari hcg sebagai prediktor Fanchin R, Righini C, Olivennes F, Taieb J, Ziegler Dd, Frydman R. Computerized assessment of endometrial echogenicity: clues to the endometrial effects of premature progesterone elevations. Fertil Steril. 1999; 71: Bosch E, Valencia I, Escudero E, Crespo J, Simon C, Remoho J. Premature luteinization during gonadotrophinreleasing hormone antagonist cycles and its relationship with in vitro fertilization outcome. Fertil Steril. 2003; 80: Fanchin R, Righini C, Olivennes F, Taieb J, Ziegler Dd, Frydman R. Computerized assessment of endometrial echogenicity: clues to the endometrial effects of premature progesterone elevation. Fertil Steril. 1999; 71: Noci I, Borri P, Coccia ME, Criscuoli L, Acarselli G, Messeri G. Hormonal patterns, steroid receptors and morphological pictures of endometrium in hyperstimulated IVF cycles. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997; 75: Melo M, Meseguer M, Garrido N, Bosch E, Pellicer A, Remohi J. The significance of premature luteinization in an oocyte-donation programme. Hum Reprod. 2006; 21: Bourgain C, Devroey P. The endometrium in stimulated cycles for IVF. Hum Reprod Update. 2003; 9: Raine-Fenning N, Campbell B, Kendall N, Clewes J, Johnson I. Quantifying the changes in endometrial vascularity throughout the normal menstrual cycle with threedimensional power doppler angiography. Hum Reprod. 2004; 19: RK G, PC S. Doppler ultrasound studies of uterine artery in spontaneous ovarian cycle. Hum Reprod. 1988; 3: Y G, RF C. Prediction of implantation by the sonographic appearance of endometrium during controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization. J In Vitro Fert Embryo. 1990; 146: Segal S, Glatstein I, McShane P, Hotamisligil S, Ezcurra D, Carson R. Premature luteinization and in vitro fertilization outcome in gonadotrophin/gonadotrophin-releasing hormone antagonist cycles in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2008; Article in press. 18. C B, E L, A L, M V, AR G. Doppler ultrasound studies of the uterine arteries in spontaneous and IVF atimulated cycles. Gynecol Endocrinol. 1990; 4: Lindhard A, Ravn V, Ley UB, Horn T, Bangsboell S, Rex S. Ultrasound characteristics and histological dating of the endometrium in a natural cycle in infertilie women compared with fertile controls. Fertil Steril. 2006; 86: Kolibianakis E, Bourgain C, Albano C, Osmanagaoglu K, Smitz J, Steirteghem AV. Effect of ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone, gonadotrophin releasing hormone antagonists, and human chorionic gonadotropin on endometrial maturation on the day of oocyte pick-up. Fertil Steril. 2002; 78: Fanchin R, Righini C, Ayoubi J-M, Olivennes F, Ziegler Dd, Frydman R. New look at endometrial echogenicity: objective computer-assissted measurements predict endometrial receptivity in in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril. 2000; 74: