BAB II TINJAUAN PUSTAKA. Stroke adalah tanda-tanda klinis yang berkembang cepat akibat

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1. STROKE II.1.1. Definisi Stroke adalah tanda-tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal (atau global), dengan gejala-gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih atau menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskuler (Kelompok Studi Serebrovaskuler dan Neurogeriatri Perdossi, 1999). II.1.2. Epidemiologi Stroke merupakan satu dari tiga penyebab terbesar kematian di Amerika Serikat, termasuk di banyak negara lainnya di dunia, setelah penyakit jantung dan kanker. Hampir ¾ juta individu di Amerika Serikat mengalami stroke tiap tahunnya dan dari jumlah tersebut sebanyak ( perempuan dan laki-laki) mati akibat stroke. Di China, kira-kira 1,5 juta penduduk mati setiap tahun oleh karena stroke (Sacco dkk, 2000; Caplan, 2000). Penyakit serebrovaskuler (CVD) atau stroke yang menyerang kelompok usia diatas 40 tahun adalah setiap kelainan otak akibat proses patologi pada sistem pembuluh darah otak. Proses ini dapat berupa penyumbatan lumen pembuluh darah oleh trombosis atau emboli, pecahnya dinding pembuluh darah dan perubahan viskositas maupun

2 kualitas darah sendiri. Perubahan dinding pembuluh darah otak serta komponen lainnya dapat bersifat primer karena kelainan kongenital maupun degeneratif, atau akibat proses lain, seperti peradangan, aterosklerosis, hipertensi dan diabetes mellitus (Misbach, 1999). II.1.3. Klasifikasi Stroke Dikenal bermacam-macam klasifikasi stroke berdasarkan atas patologi anatomi (lesi), stadium dan lokasi (sistem pembuluh darah) (Misbach, 1999). 1) Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya: a) Stroke iskemik i) Transient Ischemic Attack (TIA) ii) Trombosis serebri iii) Emboli serebri b) Stroke hemoragik i) Perdarahan intraserebral ii) Perdarahan subarakhnoid 2) Berdasarkan stadium: a) Transient Ischemic Attack (TIA) b) Stroke in evolution c) Completed stroke 3) Berdasarkan lokasi (sistem pembuluh darah): a) Tipe karotis b) Tipe vertebrobasiler

3 II.2. ELEKTROKARDIOGRAFI II.2.1. EKG NORMAL Elektrokardiografi adalah suatu alat yang sederhana, relatif murah, praktis dan dapat dibawa kemana-mana, tetapi harus diingat bahwa walaupun alat ini sangat berguna, banyak pula keterbatasannya. Dalam usaha menginterpretasikan gambaran EKG normal belum tentu menunjukkan jantung normal, sebaliknya gambaran EKG abnormal belum tentu menunjukkan jantung yang tidak normal (Munawar dkk, 2002). Banyak variasi mengenai EKG normal. Faktor-faktor yang mempengaruhi adalah habitus tubuh, sumbu listrik jantung, ukuran dada dan keadaan lain seperti obesitas dan penyakit paru. Kriteria yang dipakai di bawah ini hanyalah sebagai pegangan, namun diagnosis akhir apakah jantung normal atau abnormal harus dibuat berdasarkan gambaran klinis secara keseluruhan (Munawar dkk,2002). Kriteria (Munawar dkk,2002) 1). Gelombang P Positif (keatas) di sandapan I, II,aVF dan V3 V6. Di sandapan avr gelombang P selalu negatif (terbalik). Sedang di sandapan II, avl, V1 dan V2 gelombang P sangat bervariasi. Interval PR berkisar antara 0,11 sampai dengan 0,20 detik. 2). Gelombang Q Gelombang Q kecil (kurang dari 0,045 detik, kurang dari ¼ gelombang R) normal terlihat di I, V5 atau V6. Terjadinya gelombang Q ini akibat aktifitas septal. Vektor awal QRS kearah

4 kanan atas dan muka. Olehkarena itu gelombang Q kecil atau bahkan kadang-kadang tak terlihat di sandapan II, avf dan V3. Di sandapan III dan avl terlihat kecil atau bahkan kadang-kadang tak terlihat dan kadang-kadang tak terlihat cukup bermakna. 3). Gelombang R Tergantung dari sumbu QRS. Biasanya sangat dominan di I dan II, V5 dan V6. Di sandapan avr, V1 dan V2 biasanya hanya kecil atau tidak ada sama sekali. 4). Gelombang S Tidak terlihat atau kurang dibanding gelombang R di sandapan I atau II. Tetapi di sandapan III, avf dan avl biasanya lebih menonjol atau justru tidak terlihat. Di sandapan avr, V1 dan V2, gelombang S terlihat lebih menonjol. Di V4-V6 kurang dibanding R. 5). Gelombang T Positif di sandapan I, II, V3-V6. Terbalik di avr. Di sandapan III, avf, avl, V1 dan V2, gelombang T bervariasi. 6). Interval QT Interval in akan memendek bila laju jantung bertambah cepat, sebaliknya akan memanjang bila laju jantung lambat (interval QT 0,41 detik pada laju jantung 50/menit dan berubah menjadi 0,31 detik pada laju jantung 100/menit). 7). Segmen ST Biasanya isoelektris. Bervariasi sampai +1 mm di sandapan ekstremitas dan sampai 2 mm (0,2 mv) di sandapan prekordial.

5 Gambar 1. EKG normal. Dikutip dari : Mirvis D.M, Goldberger A.L Electrocardiography. In : Brauwald E. Ed. Heart Disease : Textbook of Cardiovascular Medicine. 6 th. Edition. Philadelphia : W.B. Saunders Company.p II.2.2. INTERVAL QT DAN DISPERSI QT II Definisi Interval QT adalah jarak yang diukur pada rekaman EKG permukaan, mulai dari defleksi pertama kompleks QRS sampai dengan bagian terminal gelombang T (mm), yakni titik potong gelombang T dengan garis isoelektrik (Okin dkk, 2000) Dispersi QT adalah perbedaan antara interval QT maksimum dan minimum pada rekaman EKG. (Afsar, 2003). Dispersi QT ini merupakan marker dari adanya heterogenitas repolasasi ventrikel. Dispersi QT dihitung dengan menggunakan perbedaan antara nilai maksimum dan minimum interval QT. Biasanya dispersi QT dikoreksi menggunakan rumus Bazzett s sehingga menghasilkan dispersi QTc(Lazar, 2008).

6 II Nilai Normal Interval QT dan Dispersi QT Secara umum nilai normal interval QTc kurang atau sama dengan 440 milidetik. Beberapa studi mengemukakan bahwa nilai tersebut mungkin dapat memanjang 20 milidetik, dan sedikit memanjang pada perempuan. Interval QTc memanjang jika nilai QTc lebih dari 440 milidetik (Mirvis dkk,2005). Nilai dispersi QT sangat bervariasi, berkisar dari 10 sampai 71 milidetik pada subjek normal. Suatu studi 8455 subjek kontrol dengan usia yang bervariasi, termasuk anak-anak yang sehat, didapatkan nilai rerata dispersi QT berkisar dari 11 sampai 71 milidetik. Nilai yang sama juga dilaporkan pada studi yang besar dan beberapa tinjauan kepustakaan yang menganggap bahwa batas atas normal dari dispersi QT pada subjek normal adalah 65 milidetik. Nilai dispersi QT lebih dari 70 milidetik dianggap memanjang, namun nilai normal belum ada kesepakatan (Malik dan Bathcarov, 2000) II Patofisiologi Perpanjangan Interval QT Perpanjangan interval QT disebabkan oleh peningkatan durasi salah satu atau lebih komponen kompleks QRS, segmen ST dan gelombang T. Interval QTc memanjang juga merupakan penanda noninvasif substrat aritmogenik elektrofisiologis yang berkorelasi dengan risiko tinggi terhadap kejadian aritmia ventrikel, sinkop dan kematian mendadak. Perpanjangan interval QTc terjadi karena sel-sel miokard lebih

7 bermuatan positif selama masa repolarisasi (Tan H.L dkk,1995; Rubart M dkk, 2001; Ramaswamy dkk, 2000). Gelombang depolarisasi (fase 0) jaringan ventrikel disebabkan oleh pergerakan cepat ion natrium dari ruang ekstrasel ke intrasel, suatu proses yang dikenal sebagai arus natrium cepat. Aliran keluar ion K dan masuknya ion Ca 2+ bertanggung jawab terhadap awal repolarisasi (fase 1). Kemudian diikuti fase plato (fase 2), yang merupakan penentu utama durasi potensial aksi. Durasi fase plato ditentukan melalui keseimbangan aliran kation ke dalam dan keluar secara kompetitif di kanal-kanal ion. Termasuk inaktivasi lambat kanal natrium, kanal kalsium tipe-l dan kanal kalium. Repolarisasi (fase 3) dihasilkan dari inaktivasi arus kalsium bersamaan dengan peningkatan arus keluar kalium. Aliran masuk dari kanal kalium selanjutnya bertanggungjawab terhadap pemeliharaan potensial membran istirahat (fase 4) (Gambar 1) (Tan H.L dkk,1995; Rubart M dkk, 2001; Ramaswamy dkk, 2000). Kanal ion Kalium tertutup, terjadi penundaan pembukaan atau membuka dalam waktu singkat, menyebabkan penurunan arus kalium ke luar sel. Akibatnya, repolarisasi menjadi memanjang. Menetapnya arus ion Na + masuk ke dalam sel, juga berakibat repolarisasi memanjang (Tan HL dkk, 1995; Rubart M dkk, 2001). Hal inilah yang menyebabkan interval QT memanjang dan early afterdepolarizations (EADs). Perpanjangan repolarisasi ini selanjutnya juga akan memperlambat inaktivasi kanal Ca2 + dan selanjutnya akan menyebabkan early afterdepolarizations (EADs)

8 yang akan memicu terjadinya aritmia ventrikel (Ramaswamy dkk, 2000; Tan HL dkk, 1995 ; Rubart M dkk, 2001 ). Gambar 2. Hubungan antara Fase Potensial Aksi Jantung dan EKG Permukaan. Dikutip dari : Tan HL dkk. Electrophysiologic Mechanisms of The Long Interval QT Syndromes and Torsade de Pointes. Ann Intern Med 1995; 122: II Etiologi Perpanjangan interval QT secara etiologis dikategorikan dalam bentuk primer dan sekunder karena berbagai penyebab antara lain ( Akhtar M, 2003; Camm dkk, 2000; Victor dkk, 2004; Silvia dkk, 2003) : a. Kongenital (primer) : 1. Sindrom Jervell- Lange Nielsen 2. Sindrom Romano- Ward b. Didapat (sekunder) : 1. Induksi obat : digitalis, aritmia, antibiotik, antidepresan, anti jamur.

9 2. Abnormalitas metabolik /elektrolit : hipomagnesemia, hipokalsemia, hipokalemi. 3. Hipertensi sistemik 4. Sirosis hati 5. Gangguan pada sistem saraf pusat atau otonom. 6. Lain-lain : iskemia dan infark miokard, prolaps katup mitral (MVP), penyakit jantung koroner (PJK), kardiomiopati,dsb. II Gambaran EKG Interval QT memanjang Interval QT memanjang sering berhubungan dengan perubahan morfologi gelombang T, menjadi cekung, bifasik dan terdapat komponen lain yang menampilkan distribusi heterogen repolarisasi ventrikel. Interval QT mencakup dua komponen yaitu depolarisasi dan repolarisasi, dan peningkatan salah satu atau keduanya akan menghasilkan perpanjangan interval QT (gambar 3). Gelombang T terbentuk oleh repolarisasi pada lapisan selain miokard (epikard, endokard, miokard). Proses repolarisasi ini meluas dari apeks hingga basis ventrikel terutama diatur oleh pergerakan arus keluar natrium (Crows dkk, 2003; Mirvis dkk,2005)

10 Gambar 3. EKG penderita dengan perdarahan subarachnoid akut, interval QT mengalami perpanjangan (QTc =613milidetik). Dikutip dari : Mieghem C.V, Sabbe M, Knockaert D The Clinical Value of the ECG in Noncardiac Conditions. Chest ; 125 : II.3. MEKANISME PERPANJANGAN INTERVAL QT PADA STROKE Peningkatan dispersi QT terutama sekali berkaitan dengan inhomogenitas dari repolarisasi jantung. Akan tetapi, mekanisme dan sistem regulasi berbeda yang mempengaruhi dispersi QT masih belum dimengerti. (Perkiomaki dkk, 2001). Telah lama diketahui bahwa lesi pada susunan saraf pusat dapat menyebabkan perubahan EKG, aritmia jantung dan gangguan refleks kardiovaskuler (Naver dkk, 1996). Dimana susunan saraf pusat memegang peran penting dalam regulasi fungsi otonom. Batang otak, pons, hipotalamus merupakan area utama yang berperan mengontrol homeostasis vaskular. Tiap level otak tersebut memiliki bagian yang terintegrasi yang berhubungan dengan pathway aferen dan eferen

11 (Kuntzer dan Waeber, 1996). Hubungan ini bisa dilihat pada gambar berikut : Gambar 4. Dikutip dari: Kuntzer T, Waeber B, Peripheral nerve, muscle, and autonomic changes. In: Bogousslavsky, J. Caplan, L. (eds). Stroke Syndrome. pp Cambridge University Press. Australia. Secara bermakna, peningkatan dispersi QT merupakan kejadian repolarisasi dan perpanjangan otot jantung sebagai akibat ketidakseimbangan sistem saraf simpatis dan parasimpatis. Disfungsi sistem otonom ini akan mengarah ke repolarisasi jantung abnormal, dan dapat menyebabkan peningkatan dispersi QTc ( Huang dkk,2004). Abnormalitas EKG, sebagaimana nekrosis sel miokard terjadi setelah stroke paling sering disebabkan peningkatan aktifitas saraf simpatis yang dimediasi dari sentral. Area difus atau fokal dari nekrosis miokard mirip seperti yang diamati pada penderita pheochromocytoma dan konsentrasi katekolamin sangat tinggi pada sirkulasi. Overaktifitas

12 parasimpatis dapat dijumpai pada beberapa penderita dengan kejadian supresi sinus node atau blok atrioventrikuler (Kuntzer dan Waeber, 1996). Bagaimana patologi SSP berperan pada iskemik miokard, telah ada hipotesa bahwa injury SSP dapat menimbulkan tonus simpatis yang berlebihan dan produksi katekolamin. Tempat yang paling penting mengontrol susunan saraf simpatis adalah pada korteks insular, amigdala dan hipotalamus lateral (Mieghem dkk, 2004). Brainin dan Gugging (2005) menyatakan bahwa pada penderita stroke akut dengan lesi pada daerah insular berhubungan dengan disfungsi jantung seperti QT prolongation. Pada penderita stroke, dimana ada kecenderungan terjadi bersamaan dengan penyakit arteri koroner adalah tinggi, diyakini bahwa peningkatan tonus simpatis menghasilkan peningkatan kebutuhan oksigen dan kadang-kadang kerusakan miokard. Korban kecelakaan lalu lintas dan penderita perdarahan subarakhnoid juga menunjukkan kerusakan miokard pada keberadaan arteri koroner normal. Penelitian klinis memberi dukungan lebih lanjut terhadap hipotesa overaktivitas simpatis. Kerusakan miokardial dapat dihasilkan secara eksperimental dengan pemberian secara parenteral katekolamin atau dengan stimulasi elektrik pada daerah tertentu di otak seperti pada hipotalamus dan insula. Lesinya mirip seperti yang ditemukan pada penderita pheochromocytoma atau pecandu kokain. Katekolamin mungkin memberi efek toksik secara langsung pada sel-sel miokardial atau memediasi vasokonstriksi arteri koroner yang diikuti dengan kerusakan miokard (Mieghem dkk, 2004).

13 Walaupun beberapa peneliti menyatakan bahwa disfungsi jantung berhubungan dengan abnormalitas EKG dan edema pulmonum, mekanisme pasti yang mendasari kerusakan jantung masih belum diketahui. Salah satu dugaan penyebabnya adalah aktivasi yang terus menerus dari sistem saraf simpatis, yang dikarakteristikkan dengan sekresi katekolamin yang berlebihan dari terminal saraf simpatis ke jaringan (Masuda dkk, 2002). Pada suatu penelitian manusia dan binatang telah diketahui bahwa terdapat asimetris anatomi dan fungsi pada persarafan otonom jantung. Sistem parasimpatis dan simpatis yang mensarafi jantung mempunyai beberapa paralel, pada sisi kanan bekerja untuk nodus sinus dan pada sisi kiri untuk nodus ventrikuloatrial dan ventrikel (Naver dkk,1998 ; Tokgozoglu dkk, 1999 ). Adanya bukti dari lateralisasi kortikal pada regulasi fungsi kardiovaskular mengindikasikan bahwa iskemik pada hemisfer kanan mempunyai konsekuensi simpatis yang lebih besar daripada hemisfer kiri (Strittmatter dkk, 2003). Dispersi QT digunakan sebagai faktor prognostik penderitapenderita dengan penyakit kardiovaskuler yang beresiko untuk takiaritmia ventrikuler dan kematian mendadak. Stroke akut diketahui akan mengakibatkan abnormalitas EKG termasuk perpanjangan QT (Lazar, 2008). Randell menemukan bahwa pada 26 penderita dengan perdarahan subarakhnoid akan memanjang dispersi QT nya bila dibandingkan dengan

14 kontrol yang mempunyai aneurisma cerebral yang tidak ruptur (Randell, 1999). Eckardt dkk, meneliti pada 40 penderita dengan stroke iskemik hemisfer unilateral dan menemukan bahwa dispersi QT berhubungan dengan lokasi lesi serebri (Eckardt, 1999). Afsar dkk, juga menemukan bahwa perpanjangan nilai dispersi QT pada 36 penderita dengan stroke akut bila dibandingkan kontrol (Afsar, 2003). Dispersi QT memang berhubungan dengan mortalitas yang lebih tinggi dan hasil akhir yang lebih jelek pada penyakit serebrovaskuler (Lazar, 2008). II.4. COMPUTED TOMOGRAPHY (CT) DAN VOLUME LESI Sejak diperkenalkan tahun 1973, CT telah merubah pendekatan akan diagnosa stroke. Dengan CT memungkinkan dengan jelas membedakan iskemia otak dengan perdarahan dan menetukan ukuran dan lokasi dari infark dan hemorhage (Furlan, 2001 ; Caplan, 2000). CT sken tanpa kontras (Non-Contrast Computed Tomography / NCCT) merupakan pemeriksaan radiologi rutin yang pertama di unit gawat darurat untuk menilai penderita dengan stroke akut, dan masih tetap merupakan pemeriksaan imejing stroke akut yang standart. Peran standart dari NCCT dalam mendiagnosa stroke akut dengan cepat mendeteksi perdarahan otak (Lev dkk, 2001).

15 Pada infark otak akut menurut standart pendidikan bahwa CT adalah normal dalam 24 jam pertama setelah onset stroke (Furlan, 2001). Pada iskemia, pada stadium awal sering normal atau hanya sedikit abnormalitas. Selama hari-hari pertama onset stroke, infark biasanya bulat atau oval dan batasnya kurang tegas. Kemudian menjadi lebih hipodense dan gelap, dan lebih seperti baji (wedge-like) dan berbatas. Sebagian infark yang tadinya hipodens menjadi isodens setelah minggu kedua dan ketiga onset. Hal ini yang disebut sebagai fogging effect kadang-kadang dapat mengaburkan lesi (Caplan, 2000). Pantano dkk (1998) melaporkan bahwa sekitar dua pertiga penderita ukuran infark ditegakkan dalam jam setelah onset stroke, sedangkan sisanya perubahan volume lesi dapat terjadi sesudah jam pertama. II.5. OUTCOME STROKE DAN INSTRUMEN Kehilangan fungsi yang terjadi setelah stroke sering digambarkan sebagai impairments, disabilitas dan handicaps. Oleh WHO membuat batasan sebagai berikut (Caplan, 2000) :. 1. Impairments : menggambarkan hilangnya fungsi fisiologis, psikologis dan anatomis yang disebabkan stroke. Tindakan psikoterapi, fisioterapi, terapi okupasional ditujukan untuk menetapkan kelainan ini. 2. Disabilitas adalah setiap hambatan, kehilangan kemampuan untuk berbuat sesuatu yang seharusnya mampu dilakukan orang yang sehat

16 seperti : tidak bisa berjalan, menelan dan melihat akibat pengaruh stroke. 3. Handicaps adalah halangan atau gangguan pada seseorang penderita stroke berperan sebagai manusia normal akibat impairment atau disability tersebut. Pada berbagai penelitian klinis, skala Barthel Index dan Modified Rankin Scale umumnya digunakan untuk menilai outcome karena mudah digunakan, pengukuran yang sensitif terhadap keparahan stroke dan memperlihatkan interrater reliability (Sulter dkk, 1999 ; Weimar dkk, 2002). Instrumen Dalam uji klinik Barthel Index (BI) dan Modified Rankin Scale (mrs) merupakan skala yang sering digunakan untuk menilai outcome dan merupakan pengukuran yang dapat dipercaya yang memberi penilaian yang lebih objektif terhadap pemulihan fungsional setelah stroke (Sulter dkk, 1999). Barthel Index telah dikembangkan sejak tahun 1965, dan kemudian dimodifikasi oleh Granger dkk sebagai suatu tehnik yang menilai pengukuran performasi penderita dalam 10 aktifitas hidup sehari-hari yang dikelompokkan kedalam 2 kategori yaitu (Sulter dkk, 1999) : - Kelompok yang berhubungan dengan self-care antara lain : makan, membersihkan diri, mandi, berpakaian, perawatan buang air besar dan buang air kecil, penggunaan toilet.

17 - Kelompok yang berhubungan dengan morbiditas antara lain : berjalan, berpindah dan menaiki tangga. Skor maksimum dari BI ini adalah 100, yang menunjukkan bahwa fungsi fisik penderita benar-benar tanpa bantuan, dan nilai terendah adalah 0 yang menunjukkan ketergantungan total (Sulter dkk, 1999). Skala mrs lebih mengukur ketergantungan daripada performasi aktifitas spesifik, dalam hal ini mental demikian juga adaptasi fisik digabungkan dengan defisit neurologi. Skala ini terdiri dari 6 derajat, yaitu dari 0-5, dimana 0 berarti tidak ada gejala dan 5 berarti cacat/ ketidakmampuan yang berat (Sulter dkk, 1999). Skala mrs adalah lebih sensitif untuk penilaian pada penderita dengan disabilitas ringan dan sedang (Weimar dkk, 2002). Meskipun kedua skala tersebut diatas mudah digunakan dan dapat dipercaya, belum ada konsensus mengenai bagaimana skala tersebut seharusnya digunakan untuk menentukan outcome pada uji klinik (Sulter dkk, 1999). Sulter dkk (1999) melakukan trial pada beberapa penelitian yang menggunakan skala BI dan mrs pada stroke iskemik, dimana pada studi Granger dkk menemukan bahwa skor 60 pada BI berhubungan dengan pergeseran dari dependent menjadi independent. Dan skor 85 menunjukkan peralihan dari memerlukan bantuan minimal ke-tanpa bantuan (independent). Pengukuran National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) untuk menilai impairment terdiri dari 12 item pertanyaan (tingkat kesadaran, respon terhadap pertanyaan, respon terhadap perintah, gaze

18 palsy, pemeriksaan lapangan pandang, fasial palsy, motorik, ataksia, sensori, bahasa disartria, dan ekstensi/inattention). Skala ini telah banyak digunakan pada penelitian-penelitian dalam terapi stroke akut dan merupakan pemeriksaan standar dalam penelitian klinis. Nilai skor NIHSS saat penderita mengalami stroke akan dapat digunakan sebagai prediksi perawatan pada saat setelah masa akut, dimana setiap peningkatan 1 poin skor secara bermakna akan menambah lama rawatan di rumah sakit. Ada 3 rentang skor NIHSS yang secara bermakna berhubungan dengan perawatan penderita stroke, yaitu skor 5 (ringan) penderita dapat keluar dari rumah sakit, skor 6-13 (sedang) penderita memerlukan rehabilitasi dan > 13 (berat) akan memerlukan fasilitas perawatan yang lama (Meyer dkk, 2002; Schlegel dkk, 2003).

19 II.6. KERANGKA KONSEPSIONAL Stroke Peningkatan aktivitas parasimpatis Kuntzer dan Waeber, 1996 Peningkatan aktivitas simpatis Kuntzer dan Waeber, 1996 Mazuda dkk, 2002 Peningkatan produksi katekolamin Kuntzer dan Waeber, 1996 Masuda dkk, 2002 Efek toksik terhadap jantung Mieghem, 2004 Vasokonstriksi arteri koroner Mieghem, 2004 Peningkatan tonus otot Mieghem, 2004 Peningkatan kebutuhan O 2 Mieghem, 2004 Abnormalitas gambaran EKG Kuntzer dan Waeber,1996 Mieghem, 2004 Familloni, 2006 Repolarisasi memanjang Khechinashvili, 2002 Perpanjangan dispersi QT Afsar, 2003 Lazar, 2008 Luas lesi Afsar, 2003 Taschl Lokasi lesi Eckartd, 1999 Afsar,2003 Huang, 2004 Tipe stroke Jain, 2004 Randell, 1999 Lazar,2003 Familloni, 2006 Outcome : NIHSS, MRS, BI Lazar, 2003 Lazar, 2008