BAB 16 PENYAKIT HEMATOLOGI

Transkripsi

1 BAB 16 PENYAKIT HEMATOLOGI PROSES HEMATOPOIESIS Produksi dari semua jenis sel darah terjadi di sumsum tulang sebagai hasil diferensiasi dari prekursor pluripotensial atau sel induk primitif. Hal ini merupakan proses self-regulasi, dengan distrubusi normal target jenis sel dan pemeliharaan steady state dari keseimbangan produksi dengan natural senescence dan pembuangan dari sistem. Sistem hematopoietik dapat merespon permintaan yang diterima oleh trigger seperti infeksi, penolakan imun, hemorrhage, atau hipoksia dengan mengubah distribusi dari jenis sel, melalui peningkatan atau penurunan produksi jenis sel tertentu. Sinyal timbal balik disediakan oleh sitokin terhadap sel induk untuk memproduksi sel dewasa dari tipe tertentu yang lebih banyak dalam jumlah yang dibutuhkan oleh tubuh. Contohnya, trombopoietin adalah sitokin primer yang diketahui menjadi pencetus bagi megakaryosit untuk berdiferensiasi dan berproliferasi menjadi tambahan platelet, eritropoietin untuk eritrosit, dan granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) untuk granulosit, walaupun simulasi silang juga masih mungkin terjadi. 1 Terdapat pengecualian untuk limfosit, dimana dapat diproduksi dalam jumlah yang lebih besar tiap hari dari yang diperlukan oleh tubuh, yang mana banyak dihancurkan selama produksi. Sel induk pluripoten akan dewasa dalam dua jalan prekursor utama, yaitu limfopoietik dan hematopoietik. Prekursor utama sel limfopoietik yaitu sel B maupun sel T, yang mana mengalami diferensiasi seluler secara berturut-turut menjadi sel B memori, sel B plasma, dan sel T memori helper supresor serta limfosit granular. Prekusor utama sel hematopoietik yaitu sel megakaryositik yang akan mature menjadi platelet, sel eritroid yang akan mature menjadi eritrosit, atau sekelompok sel myelomonositik, yang mengalami diferensiasi seluler dan maturasi menjadi jenis sel-sel berikut: monosit, eosinofil, neutrofil, dan basofil.

2 Pemeriksaan hitung lengkap sel darah perifer (CBC) dan differential white blood cells dan hapusan darah tepi dilakukan untuk mendeteksi morfologi eritrosit, adanya ketidaknormalan atau sel darah putih yang tidak matang, dan ukuran platelet, dikombinasikan dengan pemeriksaan sumsum tulang dengan biopsi, dapat mengungkap banyak hal tentang homeostasis yang penting dalam diagnosis serta manajemen dari bermacam-macam kelainan klinis. Kelainan tersebut adalah kelainan neoplastik dan non-neoplastik. Identifikasi morfologi dan biokimia mungkin dibutuhkan untuk membedakan jenis sel primitif yang telah mengalami kelainan dalam leukemia akut. Subtipe leukemia dan limfoma juga dapat dibedakan dengan menggunakan antibodi monoklonal berlabel yang akan melawan sel antigen atau dengan menggunakan teknik imunohistokimia untuk mendemonstrasikan antigen sitoplasmik dalam potongan jaringan. Elektron mikroskopi, sitogenetik, dan demonstrasi defek genetik serta penyusunan ulang gen juga dapat menjadi nilai diagnostik. Sewaktu terbentuk, jenis sel yang berbeda mempunyai masa hidup yang berbeda pula (contoh, 120 hari untuk eritrosit, 5-10 hari untuk platelet, 6 jam sampai 3 hari untuk neutrofil) sebelum mereka tersenescent. Senescent atau dengan kata lain eritrosit yang rusak dikenali dan dihancurkan oleh sistem retikuloendotelial. Setidaknya separuh senescent eritrosit dihancurkan dalam limpa oleh splenik makrofag dan sel merah sisanya dihancurkan dalam hati, sumsum tulang, atau tempat lain dari sistem fagosit manonuklear. Neutrofil akan mati melalui apoptosis; tetapi pencetusnya tidak diketahui. Platelet yang menua juga diangkut ke limpa dan akan difagosit oleh makrofag. KELAINAN SEL DARAH MERAH Level eritrosit dapat meningkat atau menurun pada berbagai keadaan penyakit. Tabel 1 menunjukkan tes laboratorium penting untuk kelainan sel darah merah.

3 Nama Tes Sel darah merah (RBC) TABEL 1 Test Laboratorium Penting untuk Kelainan Sel Merah Batas normal (unit SI) Pria dewasa: 4,5-9,0x10 6 /μ Wanita dewasa: 4,5-5,1x10 6 / μ Peningkatan Penurunan Penemuan Polisitemia; eritrositosis; kehilangan cairan due to dehidrasi; diuretik; diare; luka bakar Anemia Index RBC Makrositosis Mikrositosis Mean corpuscular volume Mean corpuscular hemoglobin Mean corpuscular hemoglobin concentration Hemoglobin Dewasa: μm 2 Defisiensi vitamin B 12 dan folat Anemia defisiensi besi; talassemia 27,5-33,2 pg Hiperkromia Anemia 33,4-35,5% (konsentrasi fraksi 0,334-0,335) Pria dewasa: 14,0-17,5 g/dl Wanita dewasa: 12,3- Hiperkromia hipokromik Anemia hipokromik dalam Rongga Mulut Pucat, mukosa oral atrofi; pada anemia kronis, mungkin terdapat pola trabekular yang besar pada dental radiograf dari sumsum hipertrofi

4 15,3 g/dl Hematocrit Pria dewasa: 41,5-50,4% Wanita dewasa: 35,9-44,6% Eritrositosis Eritrositosis menggambarkan keadaan dimana terjadi peningkatan sel darah merah (RBCs) dalam sirkulasi, dicirikan oleh adanya hematokrit (HCT) yang secara konsisten meningkat. Kondisi meningkatnya RBCs dalam sirkulasi meliputi apparent eritrositosis, eritrosisotsis relatif dan absolut (baik kasus primer maupun sekunder), dan eritrositosis idiopatik (IE). Pengukuran massa RBC harus dilakukan untuk mengevaluasi pasien dengan HCT vena yang meningkat secara persisten (>52% untuk pria, >48% untuk wanita dalam waktu lebih dari 2 bulan). 2 Apparent erotrositosis didiagnosa ketika seseorang mengalami peningkatan HCT vena tetapi massa RBC di bawah batas yang direkomendasikan. Eritrositosis relatif secara umum muncul dengan keadaan dehidrasi yang signifikan, penggunaan diuretik, diare, atau luka bakar, dimana terjadi hemokonsentrasi, seperti massa RBC dalam referensi batas normal, sedangkan volume plasma berada di bawah batas yang direferensikan. Eritositosis absolut didiagnosis ketika pengukuran massa RBC seseorang lebih dari 25% di atas nilai prediksi rata-rata. Saat eritrositosis absolut telah didiagnosis, sangat penting untuk mengidentifikasi etiologi dasarnya. Eritrositosis absolut biasanya dibagi menjadi bentuk primer dan sekunder. Eritrositosis primer adalah kondisi dimana ruang eritropoietik mengembang secara bebas atau merespon secara inadekuat terhadap pengaruh dari luar. Eritrositosis primer meliputi familial primer dan kongenital polisitemia karena mutasi reseptor gen eritropoietin (Epo) dan kelainan myeloproliferatif polisitemia vera (PV). 3

5 Eritrositosis sekunder dikendalikan oleh faktor ekstinsik hormonal (secara predominan oleh Epo) terhadap ruang eritroid. Peningkatan sekresi Epo mungkin mewakili respon fisiologi terhadap hipoksia jaringan, produksi Epo yang tidak normal, atau disregulasi dari oxygen-dependent Epo synthesis. 3 Eritrositosis sekunder juga terbentuk dari congenital highoxygen affinity hemoglobin, hipoksia karena merokok dan penyakit paru kronis, penyakit sianotik jantung kongenital dengan intracardiac shunts, sindrom hipoventilasi, chronic high altitude, dan transplantasi post-renal. 4 IE juga ditandai oleh meningkatnya massa RBC karena sebab yang tidak diketahui. Hal ini didiagnosis berdasarkan pengeluaran PV dan bermacam eritrositosis kongenital primer dan eritrositosis sekunder dapatan. Frekwensi kejadian IE telah diperkirakan 110 per subjek, dimana angkanya lebih tinggi daripada observasi pada PV. 5 Mekanisme heterogen yang mendasari IE telah diusulkan, termasuk early PV dan polisitemia sekunder yang tak dikenali atau polisitemia kongenital. IE adalah suatu penyakit tetap dengan resiko trombotik rendah dan perkembangan spontan menjadi leukemia akut atau myelofibrosis yang jarang. Plebotomi menjadi hal yang kontroversial, dan obat-obatan myelosupresif sebaiknya dihindari. Polisitemia Vera PV adalah penyakit myeloproliferatif kronis yang ditandai oleh proliferasi predominan dari deretan sel eritroid dan disfungsi sumsum tulang primer yang menghasilkan hemorrhage, thrombosis, dan peningkatan massa RBC. Baik eritrosit maupun megakaryosit memainkan peranan penting dalam menyebabkan komplikasi penyakit. PV menunjukkan spektrum histopatologi dari 2 tahap yang dikenal, yaitu fase polisitemik dan fase postpolisitemik. 6 Diagnosis dari PV didasarkan pada kriteria klinis. Pertama kali dideskripsikan oleh Vasques pada tahun 1892 sebagai eritrositosis autonom, penyebab PV tidak diketahui. PV adalah kelainan yang jarang, dengan insidensi minimum 2,6 per kasus,

6 dan terutama umum ditemukan pada penduduk keturunan Ashkenazi Jewish. 7 Puncak insidensi terjadi pada dekade keenam, kira-kira dengan distribusi gender yang setara. Ciri-ciri khas dari PV adalah pembentukan koloni eritroid in vitro Epo-independent dan hipersensitivitas terhadap banyak hormon pertumbuhan hematopoietik lainnya. 7 Baru-baru ini poin mutasi spesifik (V617F) dalam gen Janus tirosin kinase 2 (JAK) digambarkan dalam sebagian besar penderita PV. 6,7 DIAGNOSIS Diagnosis dibuat berdasarkan kriteria yang dikembangkan oleh Polycythemia Vera Study Group. Kriteria mayor meliputi peningkatan massa RBC, saturasi oksigen normal, dan splenomegali yang teraba. 8 Screening untuk JAK2 V617F sekarang ditambahkan pada kedua diagnostic algoritma. MANIFESTASI KLINIK PV biasanya asimptomatik. Ketika gejala muncul, dapat berupa pruritus, vertigo, nyeri pencernaan, sakit kepala, parestesia, lelah otot, kelemahan, gangguan penglihatan, tinnitus, plethora, dan gusi berdarah. PV dapat dicurigai pada pasien dengan peningkatan level hemoglobin atau HCT, splenomegali, atau thrombosis vena porta. MANIFESTASI ORAL PV dapat bermanifestasi dalam intra oral dengan adanya eritema (warna merah keunguan) pada mukosa, glossitis, dan eritematus, pembengkaan gusi. 9 Perdarahan spontan dapat terjadi karena adanya lokasi utama perdarahan, walaupun jarang, hal tersebut dilaporkan terjadi pada kulit, membran mukosa, dan saluran pencernaan. PERAWATAN Prognosis secara kuat dikaitkan dengan resiko thrombosis dan perkembangan penyakit; dengan demikian, perawatan ditujukan ke arah

7 meminimalisir komplikasi koagulopatik dan mencegah metaplasia myeloid dengan myelofibrosis atau transformasi menjadi leukemia myeloid akut. Pasien yang tidak dirawat dapat bertahan selama 6 samapi 18 bulan, padahal dengan perwatan yang adekuat dapat memperpanjang harapan hidup penderita menjadi lebih dari 10 tahun. 8 Perawatan sitoreduktif hiperviskositas darah dengan plebotomi (untuk membersihkan RBCs) atau kemotrapi adalah pilihan perwatan. Target level umum untuk HCT yang dapat diterima adalah <45% untuk pria dan <42% untuk wanita. 10 Terapi aspirin dosis rendah ( mg/d) berhasil dilakukan pada profilaksis primer dari komplikasi vaskuler. Teknik-teknik tersebut jika digunakan bersama secara dramatis mengurangi jumlah komplikasi trombotik dan pada hakikatnya meningkatkan angka untuk bertahan hidup. 11 Kebanyakan penderita membutuhkan terapi myelosupresif selama menghadapi penyakit mereka karena adanya myeloproliferasi yang profgresif. Hydroxyurea adalah obat primer yang digunakan sepanjang masa hidup, dan α-interferon adalah alternatif bagi pasien yang lebih muda. Kedua agen tersebut mempunyai efek samping yang potensial walaupun sudah digunakan sesuai dengan kebutuhan. Radioaktif fosfor ( 32 P) telah digunakan pada masa lalu, dengan angka keberhasilan mencapai 80-90%; bagaimanapun, penggunaannya terbatas jika dikaitkan dengan peningkatan insidensi transformasi leukemia akut parah. Dengan pengecualian transplantasi sumsum tulang yang langka, tidak ada perawatan kuratif yang diketahui untuk PV. 12 PERTIMBANGAN KESEHATAN ORAL Kontrol perdarahan setelah operasi dental sebaiknya dipertimbangkan. Perdarahan pada pasien dengan PV mungkin dikaitkan dengan platelets counts yang tinggi, penyakit von Willebran s dapatan, dan terapi obat antiplatelet dosis tinggi. Dosis aspirin yang rendah jarang dihubungkan dengan kompliksi pedarahan dari pencabutan gigi. 13 Walaupun tidak diperkirakan adanya perdarahan, variasi luas dari defek fungsi platelet dilaporkan pada PV. Perdarahan yang signifikan secara

8 klinis mungkin bertentangan dengan kebutuhan transfusi platelet 14 dan peran asam ε-aminokaproat dan traneksamat telah diusulkan oleh beberapa orang. 15 Ukuran lain sebagai pertimbangan dalam persiapan pasien PV untuk operasi dental rutin meliputi kontrol blood counts dengan plebotomi atau terapi obat dan penyesuaian yang cocok dalam terapi antiplatelet dan/atau antikoagulan. 16 Anemia Anemia adalah proses kelainan dimana jumlah produksi sel merah gagal menyesuaikan dengan jumlah sel yang dihancurkan, sehingga menghasilkan pengurangan konentrasi hemoglobin. Hal ini dapat terjadi sebagai hasil dari perdarahan diathesis akut atau penyakit kronis. Transfusi sel merah dapat meningkatkan konsentrasi hemoglobin dalam jangka pendek untuk anemia akut tetapi tidak berguna untuk mengatasi kelainan yang dikaitkan dengan anemia kronik. Tujuan dari manajemen anemia kronis adalah untuk mengembalikan kemampuan penderita dan kualitas hidupnya dengan mengembalikan produksi efektif sel merah. Pasien anemia kronis mungkin berhasil jika diterapi zat besi intravena atau oral dan/atau agen stimulasi eritropoiesis. 17 Anemia karena Kehilangan darah: Anemia Defisiensi Besi Defisiensi besi didefinisikan sebagai penurunan total zat besi dalam tubuh dimana cadangan zat besi telah sepenuhnya habis dan munculnya beberapa penurunan zat besi dalam jaringan. Dalam kajian epidemiologi, telah ada hal umum untuk menentukan prevalensi defisiensi besi ringan tanpa anemia dan anemia defisiensi besi tingkat lanjut. 18 Secara umum, defisiensi besi adalah ancaman kesehatan yang serius. Defisiensi besi tiap tahunnya berkontribusi kematian dan mengalami kecacatan, dimana defisiensi besi ini merupakan faktor resiko kematian pada ibu hamil dan paska melahirkan dan berkontribusi langsung pada kegagalan fungsi kognitif, penurunan produktivitas kerja, dan kematian akibat anemia berat. 19

9 DIAGNOSIS Diagnosis dari anemia defisiensi besi adalah adanya anemia hipokromik mikrositik karena persediaan zat besi yang tidak adekuat untuk sintesis hemoglobin normal dalam perkembangan sel eritroid di sumsum tulang, mencakup deretan berbagai tes. Anemia sebagai manifestasi penurunan hemoglobin dan HCT pada CBC adalah petunjuk khas defisiensi besi. Ditambah lagi, pengukuran iron-deficient eritropoiesis, seperti saturasi besi transferrin, konsentrasi rata-rata hemoglobin korpuskuler, eritrosit seng protoporfirin, persentase eritrosit hipokromik, atau konsentrasi retikulosit hemoglobin,diperlukan sebagai bantuan dalam diagnosis, dimana sulit dibedakan dari anemia penyakit kronis. 18 Pengukuran screening mengidentifikasi iron-deficient eritropoiesis dengan mendemonstrasikan penurunan pasokan zat besi plasma atau hemoglobinisasi yang buruk dari sirkulasi RBCs. Hal teresebut meliputi hemoglobin, saturasi transferrin, mean corpuscular hemoglobin, seng protoporfirin, dan retikulosit hemoglobin. 18 Hapusan darah tepi dan pemeriksaan eritrosit menunjukkan hipokromik mikrositik RBCs dalam anemia defisiensi besi kronis. Pengujian yang pasti mengidentifikasi anemia defisiensi besi dengan mengukur protein-protein yang berkaitan dangan zat besi baik dari cadangan zat besi di makrofag maupun di perkursor sel merah. Hal tersebut termasuk serum ferritin, reseptor serum transferrin, dan zat besi di sumsum tulang. Diagnosis pasti defisiensi besi memerlukan bukti bahwa cadangan zat besi telah sepenuhnya habis dan menunjukkan defisiensi zat besi di jaringan. Pendekatan diagnosa yang optimal adalah untuk mengukur serum ferritin sebagai index dari cadangan zat besi dan reseptor serum transferrin sebagai index dari defisiensi besi jaringan. Pada peningkatan resiko karena defisiensi besi akibat kebutuhan fisiologi zat besi yang tinggi, level serum ferritin 30 μg/l pada seseorang dengan anemia didiagnosa sebagai anemia defisiensi besi, tetapi nilai yang lebih tinggi juga ikut mempengaruhinya. 18

10 Diagnosis dari defisiensi besi harus selalu diikuti oleh alasan penaksiran yang hati-hati atas penyebab dasar atau etiologinya. Bermacam-macam penyebab anemia defisiensi besi deklasifikasikan menjadi 2 kategori utama: fisiologi dan patologi. Penyebab paling sering adalah fisiologi dan berkaitan dengan defisiensi nutrisi. Prevalensi defisiensi besi yang meningkat pada wanita selama usia remaja mereka ketika sedang menstruasi superimpose dengan kebutuhan pertumbuhan dan di antara wanita hamil dengan kebutuhan zat besi tambahan untuk fetus. Penyebab umum lain yang lebih jarang dari anemia defisiensi besi adalah peningkatan kehilangan darah di pencernaan akibat gastritis karena penggunaan kronis aspirin atau obat-obatan non-steroid anti inflamasi dan donor darah regular pada wanita premenopause. Anemia defisiensi zat besi patologi selalu dikarenakan oleh hilangnya darah yang terlalu banyak. Pada kebanyakan penderita, sumber perdarahan adalah pada saluran pencernaan akibat hemorrhoids, ulkus peptikum, varises esophageal, atau karsinoma atau dari perdarahan uterin berlebih pada wanita. MANIFESTASI KLINIS Gejala klinis paling penting adalah kelelahan otot kronis. Gejala ini mungkin disertai dengan penemuan klinis tertentu, seperti kepucatan pada konjuntiva, bibir, dan mukosa oral; lempeng kuku yang rapuh, retak (cracking), pecah (splitting), dan berbentuk seperti sendok (spooning); dan keriput pada telapak tangan biasa digunakan oleh dokter dalam mendiagnosis anemia. Di antara 50 calon penderita yang akan diperiksa, secara statistik tercatat korelasi signifikan antara konsentrasi hemoglobin dengan hal-hal berikut ini: warna pada konjungtiva kelopak mata bawah, rubor pada lempeng kuku, lempeng kuku pucat, dan rubor pada lipatan palmar. Hasil dari studi ini mendukung anggapan bahwa timbulnya dan derajat anemia dapat diperkirakan secara klinis oleh pemeriksaan fisik yang teliti. 20 Penemuan lain mungkin termasuk palpitasi, napas yang pendek, mati rasa dan geli pda jari tangan dan kaki, serta nyeri tulang.