Aplikasi Kimia Komputasi

Transkripsi

1 Austrian Indonesian Centre (AIC) for Computational Chemistry Jurusan Kimia - FMIPA Universitas Gadjah Mada (UGM) KIMIA KOMPUTASI Hubungan Kuantitatif tif Struktur dan Aktivitas it Drs. Iqmal Tahir, M.Si. Austrian-Indonesian i Centre (AIC) for Computational ti lchemistry, Jurusan Kimia i Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, Yogyakarta, Tel : ; Fax : iqmal@ugm.ac.id atau iqmal.tahir@yahoo.com Website : Aplikasi Kimia Komputasi QSAR / QSPR. QSAR : Quantitative Structure - Activity Relationship : Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas QSPR : Quantitative Structure Property Relationship : Hubungan Kuantitatif Struktur dan Sifat 1

2 QSAR : Quantitative Structure Activity Relationship Struktur kimia Aktivitas obat Deskriptor : Struktur molekul, sifat fisikokimia, geometri molekul, dll Kuantitas aktivitas : % Akt, IC 50, LD 50 dll ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF DENGAN TEKNIK STATISTIK Persamaan QSAR Pengujian : Internal & Eksternal QSPR : Quantitative Structure Property Relationship Struktur kimia Sifat fisik Deskriptor : Struktur molekul, sifat fisikokimia, geometri molekul, dll Kuantitas sifat fisik terukur : Td, log P, S, T g dll ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF DENGAN TEKNIK STATISTIK Persamaan QSPR Pengujian : Internal & Eksternal 2

3 Aplikasi Kimia Komputasi QSAR / QSPR. Aktivitas Aktivitas obat :IC 50,LD 50 Permeabilitas sel Toksisitas Sifat Log P, Tg, Tm pka Aplikasi Kimia Komputasi QSAR / QSPR. QSAR digunakan untuk memprediksi sifat struktur baru atau memprediksi struktur yang harus memiliki sifat tertentu (misalnya, obat-obatan) Metoda QSAR : 1. QSAR 2D : Metoda Free-Wilson, Teori Kontribusi Gugus` 2. QSAR metoda Hansch Aktivitas = f ( E, H, S) + konstanta 3. QSAR 3D : COMFA 3

4 Aplikasi Kimia Komputasi QSAR / QSPR. Teknik statistik dalam QSAR Analisis regresi linear regresi linear sederhana (satu variabel bebas) y=f(x) regresi multilinear (banyak variabel bebas) y = f (x 1, x 2, x n ) regresi megavariat (sangat banyak variabel bebas) y = f (x 1, x 2, x n ) dengan n > 1000 Analisis regresi non linear hubungan logaritmik ik y = A.log x + B hubungan eksponensial y = e x + B 4

5 Tingkat penyimpangan model QSAR Parameter SD (standar deviasi) : Kriteria SD pada QSAR : Pada tingkat signifikansi 95 % : SD model < SD kisaran data Ukuran goodness dari model regresi Parameter koefisien korelasi (r) : Pada QSAR : r > 0 Nilai 1 < r < +1 Kriteria r pada QSAR : Pada tingkat signifikansi 95 % : r > 0,68 Jika r > 0,9 tampilkan data r 2 (karena lebih sensitif) Jika r < 0,9 tampilkan data r 5

6 Tingkat signifikansi Tingkat signifikansi yang digunakan pada level : 95 % ( P = 0,05) lebih umum digunakan pada QSAR 99 % ( P = 0,01) Teknik analisis regresi Model penjabaran regresi : Forward Backward Enter Stepwise 6

7 PERLAKUAN DATA QSAR Jumlah data (senyawa) eksperimen sedikit Membutuhkan data senyawa uji Jumlah prediktor dibatasi Harus menggunakan teknik khemometrik yang lanjut (PCR, PLS, MARS, dll) Jumlah data (senyawa) eksperimen banyak Dapat menggunakan analisis regresi multilinear biasa Dapat dipecah menjadi data fitting dan data uji Bagaimana teknik pemisahan data? - Pemisahan berdasarkan pemilihan senyawa dengan substituen kimia yang representatif Senyawa indolilalkilamina sebagai senyawa adrenomimetik (Moron et al, 1999) - Pemisahan berdasarkan pemilihan senyawa dengan penggolongan nilai aktivitas yang representatif -Pemisahan cara acak Obyektivitas secara statistik terjaga 7

8 Model evaluasi QSAR : uji validasi Data asli Data terreduks i Teknik validasi silang : leave one out Leave two out leave n-out Pemisahan data deskripto r Akt eksp Akt pred Berulang sampai seluruh sampel teruji PRESS Model evaluasi QSAR : uji validasi Teknik bootstrapping/jacknife : Data asli Data baru 8

9 Contoh kasus : QSAR Senyawa Turunan Benzensulfonamida REFERENSI : Amat & Carbo-Dorca, 1999 Pengembangan turunan sulfonamida sebagai inhibitor enzim karbonat anhidrase didasarkan pada pengamatan bahwa obat antibakteri sulfonamida ternyata dapat menyebabkan kandung kemih bersifat basa (Masereel et al, 2002). O S NH 2 O X Aktivitas inhibitor ikatan senyawa turunan benzensulfonamida dengan enzim karbonat anhidrase dinyatakan sebagai log K METODE PENELITIAN : Penyusunan deskriptor QSAR Pemodelan molekul Optimasi geometri dengan metoda semiempirik AM1 menggunakan Hyperchem 6.0 Rekapitulasi struktur elektronik O S NH 2 O X 9

10 Hasil Rekapitulasi deskriptor METODE PENELITIAN : Evaluasi persamaan QSAR Pemisahan data cara acak Menggunakan fasilitas random generator pada program Microsoft Excel Evaluasi persamaan QSAR dengan data fitting untuk pemilihan deskriptor berpengaruh (kriteria r, SD dan F). Menggunakan teknik analisis regresi multilinear backward pada program SPSS Pengujian persamaan QSAR dengan data fitting dan data uji (kriteria PRESS internal dan PRESS eksternal ) Evaluasi persamaan QSAR dengan keseluruhan data sebagai model hubungan akhir. Menggunakan teknik analisis regresi multilinear enter pada program SPSS 10

11 PEMISAHAN DATA Pemisahan data secara acak, tidak memperhatikan: - Keterwakilan jenis substituen - Keterwakilan tingkat kuantitas aktivitas Pemilihan deskriptor berpengaruh Hasil evaluasi pers QSAR dengan backward : (n = 20) 11

12 Pengujian model QSAR Internal (n=20) Eksternal Total (n=29) PRAKTEK ANALISIS QSAR METODA FREE-WILSON (gunakan metoda enter) 12

13 PRAKTEK ANALISIS QSAR METODA HANSCH (gunakan metoda backward) 13