NONTHYROIDAL ILLNESS (NTIs) NONTHYROIDAL ILLNESS (NTIs)

Transkripsi

1 NONTHYROIDAL ILLNESS (NTIs) Nanny Natalia Mulyani Soetedjo Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/Rumah Sakit Hasan Sadikin, Bandung ABSTRAK Nonthyroidal Illness (NTIs) didefinisikan sebagai keadaan didapatkan fungsi tiroid yang abnormal tanpa ditemukan gangguan pada aksis hipotalamus-hipofise, juga tidak ada gangguan pada kelenjar tiroidnya. NTIs ditemukan pada penderita dengan sakit berat, dan biasanya fungsi tiroid akan membaik sejalan dengan kesembuhan penyakit dasarnya. Macam-macam gangguan fungsi tiroid sangat bervariasi, mulai dari rendahnya kadar triiodotironin serum (T) dan meningkatnya reverse T (rt). Sejalan dengan beratnya penyakit dasarnya maka sering juga mengakibatkan gangguan pada thyroid-stimulating hormone (TSH), tiroksin (T), dan free T (ft). NTIs semakin berat terjadi saat kedua hormon T dan T ditemukan menurun dan secara perlahan-lahan akan meningkat sejalan dengan kesembuhan penyakitnya. Sampai saat ini masih menjadi perdebatan apakah perlu atau tidak diberikan hormon pengganti tiroid. Masih diperlukan studi prospektif dengan jumlah pasien yang besar mengenai penggunaan hormon pengganti ini. Oleh karena itu perlu untuk memahami fisiologi dan patofisiologi NTIs sehingga kita dapat memahami kapan menggunakan hormon pengganti tiroid. Kata kunci: NTIs, fungsi tiroid, hormon pengganti tiroid NONTHYROIDAL ILLNESS (NTIs) ABSTACT Nonthyroidal illness (NTIs) can be described as abnormal findings on thyroid function tests that occur in the setting of a nonthyroidal illness (NTI) without preexisting hypothalamic-pituitary and thyroid gland dysfunction. After recovery from an NTI, these thyroid function test result abnormalities should be completely reversible. Multiple alterations in serum thyroid function test findings have been recognized in patients with a wide variety of NTI without evidence of preexisting thyroid or hypothalamic-pituitary disease. The most prominent alterations are low serum triiodothyronine (T) and elevated reverse T (rt), leading to the general term low T syndrome. Thyroid-stimulating hormone (TSH), thyroxine (T), and free T also are affected in variable degrees based on the severity and duration of the NTI. It cannot diagnosed NTIs only by measure one thyroid hormone. As the severity of the NTI increases, both serum T and T levels drop and gradually normalize as the patient recovers. It's still be an argument for administration of replacement T and T hormone in patients with NTIS. However, it is impossible to be certain at this time that it is beneficial to replace hormone, or whether this could be harmful. Only a prospective study will be adequate to prove this point, and probably this would need to involve hundreds of patients. Ongoing studies document the beneficial effects of replacement of other hormones in these acutely and severely ill patients. Key words: NTIs, thyroid function, hormone replacement Alamat Korespondensi: dr. Nanny Natalia Mulyani Soetedjo, SpPD., M.Kes Bagian Ilmu Penyakit Dalam - Fakultas Kedokteran Unpad/Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung Jl. Pasteur No.8 Bandung 0161 Telp: , nannysoetedjo@yahoo.com

2 PENDAHULUAN Pasien keadaan kritis sering mengalami nonthyroidal illness (NTIs). Tetapi NTIs ini sering tidak didiagnosis oleh para klinisi, karena secara klinis sulit untuk menegakkan diagnosisnya. Jika NTIs sudah didiagnosis maka penanganannya juga masih merupakan kontroversi apakah perlu diberikan terapi hormon tiroid atau tidak. Oleh karena itu penting untuk membahas mengenai NTIs ini secara lebih mendalam. Nonthyroidal illness (NTIs) atau euthyroid sick syndrome (ESS) didefinisikan sebagai kelainan tes fungsi tiroid pada pasien dengan penyakit sistemik nontiroid yang berat, pada pasien yang sedang menjalani operasi, atau 1 pada orang yang sedang puasa lama. NTIs atau ESS ini disebut juga low T syndrome, yang 2 ditandai dengan kadar T serum rendah. Istilah euthyroid sick syndrom (ESS) ini diperdebatkan. Pemeriksaan kadar hormon tiroid biasanya tidak dirutinkan pada setiap kondisi penyakit kritis, sehingga keadaan ini sering lolos dari pengamatan. Selain itu pemberian hormon tiroid juga masih diperdebatkan. Dari literatur terbaru dikatakan tidak ada manfaatnya memberikan terapi hormon tiroid pada NTIs, oleh karena sebenarnya NTIs hanya merupakan mekanisme tubuh dalam mempertahankan homeostasis pada keadaan sakit berat. Sebelum membicarakan lebih jauh mengenai NTIs maka pertama-tama akan dibicarakan secara singkat mengenai fisiologis hormon tiroid serta patofisiologi NTIs. FISIOLOGI HORMON TIROID Sel tiroid adalah satu-satunya sel dalam tubuh manusia yang dapat menyerap iodin atau oleh sebagian penulis dianggap kurang tepat, iodium yang diambil melalui pencernaan karena nonthyroidal illness bukan suatu sindrom makanan. Iodin ini akan bergabung dengan melainkan adanya perubahan keadaan asam amino tirosin yang kemudian akan diubah fisiologis yang bisa menjadi berbahaya. Alasan menjadi T (triiodotironin) dan T kedua mengapa istilah ESS tidak sesuai adalah (triiodotiroksin). Dalam keadaan normal karena pada kenyataannya ada perubahan pengeluaran T sekitar 80% dan T hanya 15%. kadar hormon tiroid yang kadang-kadang Sedangkan sisanya 5% adalah hormon-hormon disertai gejala disfungsi tiroid, sehingga tidak lain seperti T2. 5 sesuai disebut sebagai eutiroid. T dan T membantu sel mengubah Kejadian NTIs berhubungan dengan oksigen dan kalori menjadi tenaga (ATP = beratnya penyakit, yang paling sering adalah adenosin trifosfat). T bersifat lebih aktif penurunan kadar triiodotironin (T), terjadi pada daripada T. T yang tidak aktif itu diubah 0-100% kasus NTIs, yang disertai dengan menjadi T oleh enzim 5-deiodinase yang ada di peningkatan kadar reverse T (rt). Sejalan dalam hati dan ginjal. Proses ini juga berlaku di dengan beratnya penyakit, kadar triiodotiroksin organ-organ lain seperti hipotalamus yang (T) juga menurun, dan hampir semua penderita berada di otak tengah. 5 penyakit kritis mempunyai kadar T yang Hormon lain yang berkaitan dengan menurun. Pada penderita yang dirawat dengan fungsi tiroid ialah TRH (thyroid releasing NTIs sekitar 10% mempunyai kadar TSH yang hormon) dan TSH (thyroid stimulating hormon). rendah, tetapi angka ini akan meningkat sejalan Hormon-hormon ini membentuk satu sistem dengan beratnya keadaan kritis dari aksis otak (hipotalamus-pituitari-kelenjar tiroid). penyakitnya. Faktor ras, jenis kelamin, dan umur TRH dikeluarkan oleh hipotalamus yang tidak mempengaruhi angka kejadian dan kemudian merangsang kelenjar pituitari beratnya NTIs. mengeluarkan TSH. TSH yang dihasilkan akan Angka mortalitas tergantung pada merangsang tiroid untuk mengeluarkan T dan penyebab dan beratnya penyakit dasar serta 5 T. lamanya penyakit. Penurunan fungsi tiroid lebih Kelenjar tiroid normal akan mensekresi berhubungan dengan beratnya penyakit 100 nmol T dan hanya 5 nmol T, serta kurang daripada dengan jenis penyakitnya. Angka dari 5 nmol reverse T (rt) per hari. Hormon kematian sangat berhubungan dengan kadar tiroid yang aktif adalah T, sehingga T harus T, jika kadar T turun di bawah mcg/dl maka dikonversi dahulu menjadi T melalui proses angka kematian sebesar 50%. Tetapi jika kadar deiodinasi. Dalam konversi ini terbentuk juga T turun sampai di bawah 2 mcg/dl, angka rt yang secara metabolik tidak aktif. 6 kematian menjadi sangat meningkat mencapai Dikenal tiga macam deiodinasi utama 80%. yaitu deiodinasi tipe 1, 2, dan. Proses NTIs terjadi sangat sering terutama pada deiodinasi ini penting untuk selalu tersedianya penderita penyakit kritis. Apakah penurunan hormon T jaringan. Ketiga proses deiodinasi kadar hormon tiroid pada penderita penyakit berbeda dari lokasi, substrat yang dihasilkan, kritis menunjukkan gangguan pada fungsi tiroid serta fungsinya. 6 atau menunjukkan kegagalan organ lain seperti Kedua hormon tiroid (T dan T) di dalam paru-paru, jantung, ginjal dan hepar, masih serum terikat oleh beberapa protein serum, yaitu

3 Tabel 1 Perbedaan Deiodinasi Tipe 1, 2, dan Tipe Deiodinasi D1 D2 D Substrat rt>t>t T>rT T>T Distribusi Hari, ginjal, otot, kelenjar tiroid Otak, pituitari Otak, plasenta, jaringan fetus Fungsi Produksi T plasma Produksi T lokal Degradasi T Hipotiroid Menurun Meningkat Menurun Hipertiroid Meningkat Menurun Meningkat Sumber: Cooper 6 thyroxine-binding globulin (TBG), transthyretin cara menghambat perubahan T menjadi T (TTR) (dulu disebut sebagai thyroxine-binding sehingga metabolic rate menjadi turun. Pada prealbumin (TBPA)), albumin, dan lipoprotein. sakit kritis akan terjadi peningkatan Protein-protein ini berfungsi dalam metabolisme glukosa, protein, dan lemak yang mempertahankan kadar T dan T serum dalam dirangsang oleh sitokin. Pada awal sakit kritis, kondisi normal dan memastikan bahwa T dan tubuh akan membuat keadaan hipotiroid, yang T akan selalu tersedia secara kontinu dalam merupakan adaptasi metabolik tubuh agar jaringan. Jadi protein-protein ini berfungsi pemecahan protein, glukosa, dan lemak serta sebagai tempat penyimpanan dan juga sebagai konsumsi oksigen menjadi berkurang. Jadi pada bufer. Hanya 0,0% dari T dan 0,% dari T awal sakit kritis, kondisi rendahnya kadar T ini yang tidak terikat atau bebas, disebut sebagai merupakan suatu adaptasi yang free T dan free T. Kedua hormon T dan T menguntungkan. yang bebas ini yang mempunyai efek terhadap Pada awalnya rendahnya kadar T akan jaringan seperti mengatur metabolisme tubuh diikuti dengan kadar total T dan T bebas (free dan juga pengaturan mekanisme feedback T) yang masih normal atau sedikit meningkat. positif maupun negatif ke hipotalamus dan Dengan berjalannya kondisi sakit yang semakin 6,7 hipofise. berat, maka kadar T dan ft juga akan menurun (terjadi gangguan pada deiodinasi tipe 2 juga). Kondisi ini dapat juga dijelaskan oleh PATOFISIOLOGI NTIs beberapa mekanisme di bawah ini: Menurunnya konsentrasi TBG, TTR, dan Pada kondisi sakit berat, baik akut maupun albumin yang disebabkan pada kondisi kritis kronik, terjadi perubahan kadar hormon tiroid. terjadi penurunan glikosilasi protein ini yang Paling banyak dan sering terjadi adalah disebabkan oleh sitokin yang meningkat penghambatan konversi T ke T pada proses pada kondisi kritis. deiodinasi tipe 1. Keadaan seperti ini juga terjadi Asam lemak bebas yang dilepaskan pada secara alamiah pada keadaan puasa 2-6 jam kondisi kritis dapat mengganggu ikatan T pertama. Hal ini terjadi oleh karena pada proses dengan TBG sehingga kadar T akan deiodinasi tipe 1 selain T dikonversi menjadi menurun dan merangsang hipotalamus dan T, T juga dikonversi menjadi rt, sehingga hipofise sehingga TSH bisa normal atau dengan adanya penghambatan konversi T 6 sedikit meningkat. menjadi T, maka konversi rt menjadi TSH sendiri selain dapat ditekan oleh sitokin meningkat. Semakin banyak T yang dihasilkan (terutama interleukin-1â) yang timbul pada kelenjar tiroid maka akan semakin banyak rt kondisi sakit berat, juga dapat ditekan oleh yang terbentuk dan kadar T tetap turun. Proses penggunaan obat-obatan seperti dopamin ini juga terjadi pada awal dari pasien dengan atau steroid yang sering digunakan pada kondisi sakit berat, keadaan ini sering disebut kondisi kritis.,6,8 sebagai low T syndrome. Penyebab turunnya kadar T yang lain Penyebab turunnya penghambatan adalah klirens T lebih meningkat pada konversi T menjadi T pada deiodinasi tipe 1 ini 6,8 kondisi kritis. diduga oleh karena keterlibatan beberapa Jadi pada kondisi kritis akibat metabolic sitokin seperti interleukin-1, interleukin-6, TNF- rate yang meningkat maka tubuh akan á, dan interferon-ã yang dikeluarkan oleh sel mengkompensasi dengan menurunkan yang terinflamasi, yang akan menghambat konversi T menjadi T sehingga pada semua enzim 5-deiodenase. Obat-obatan seperti kondisi kritis terjadi penurunan T. Dengan kortikosteroid, amiodaron, PTU (propiltiourasil), semakin beratnya penyakit dan peranan sitokin dan propanolol juga menghambat enzim ini, maka akan terjadi juga penurunan T melalui sehingga kadar T pada pasien yang mendapat,6,8 beberapa sebab. Dengan semakin beratnya 6,8 pengobatan obat-obatan tersebut akan turun. penyakit kritis maka TSH juga akan ditekan oleh Penurunan kadar T ini pada awal sakit sitokin yang kadang-kadang disebut sebagai kritis merupakan respons fisiologis tubuh transient central 1 hypothyroidism. Dengan berusaha untuk menjaga homeostasis dengan memahami patofisiologi ini maka jika kadar T

4 dan TSH sudah terganggu, maka kemungkinan NTIs juga perlu dibedakan dengan penyebabnya sudah terkait dari sentral, tetapi hipotiroid primer, pada hipotiroid primer jika baru kadar T yang terganggu maka biasanya TSH akan normal atau meningkat kemungkinan baru awal dari gangguan konversi dengan rt yang normal bahkan rendah, 6,8 di perifer. sedangkan pada NTIs TSH bisa normal atau sedikit rendah dengan rt yang sangat tinggi. Indikasi pemeriksaan hormon tiroid pada GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS penyakit kondisi kritis hanya pada pasien kritis NTIs yang dicurigai adanya gejala hipotiroid atau hipopituitarism. Pemeriksaan hormon tiroid Gambaran klinis pada NTIs tidak ada yang bukan merupakan hal yang rutin dilakukan pada spesifik. Pada umumnya pemeriksaan fisis tidak pasien kondisi kritis. Pemeriksaan hormon tiroid ada tanda-tanda yang khas untuk gejala yang dilakukan pada pasien kondisi kritis hipotiroid. Gambaran klinis pada NTIs adalah dengan kecurigaan adanya kelainan hormon hanya gambaran klinis untuk sakit beratnya tiroid bukan hanya TSH, melainkan juga dengan saja, tidak ada gejala-gejala hipertiroid maupun pemeriksaan T, T, free T, rt bahkan TRH hipotiroid. 6,8 (thyroid releasing hormone). Oleh karena gambaran klinis tidak khas Pada kondisi sakit tertentu terdapat sulit untuk menegakkan diagnosis NTIs, keadaan NTIs yang spesifik. Hal ini dapat dilihat sehingga kapan melakukan pemeriksaan fungsi pada Tabel 2. hormon tiroid juga menjadi rancu. Gejala hipotiroid tidak akan terlihat karena tertutup oleh gejala-gejala beratnya penyakit. Gejala-gejala PENATALAKSANAAN NTIs hipotiroid baru akan tampak setelah lebih dari 2- minggu dari awal terjadinya NTIs akibat Tidak terdapat studi prospektif yang penurunan hormon tiroid yang sangat berat. 6,8 menunjukkan keuntungan atau kerugian Pada NTIs sering terjadi transcient pemberian hormon tiroid pada NTIs. Hormon central hypothyroidism, sehingga sulit tiroid telah digunakan dalam keadaan berbagai membedakan dengan kelainan primer pada macam NTIs dan masih tetap kontroversi dalam 10 hipotalamus dan hipofise. Kelainan primer pada penggunaannya. hipotalamus dan hipofise juga akan membuat Penatalaksanaan yang terpenting adalah hasil ft, T, dan TSH yang rendah. Biasanya terapi terhadap penyakit dasar, karena dengan pada kelainan hipotalamus dan hipofise primer penyembuhan penyakit dasar, spektrum ada manifestasi lain dari kelainan pada hormon- kelainan tiroid yang terjadi pada pasien 9 hormon lain selain hormon tiroid. Jadi kalau nonthyroidal illness dapat segera menghilang. klinisi mencurigai adanya kelainan primer pada Pemberian hormon tiroid (baik hormon T atau hipotalamus dan hipofise perlu dilakukan hormont) hanya diberikan pada NTIs dengan pemeriksaan MRI kepala. gejala hipotiroid yang jelas. Pemberian hormon tiroid dari beberapa peneliti tidak ada Tabel 2 Perubahan Hormon Tiroid pada Beberapa Penyakit dengan NTIs T Serum rt Serum T Serum freet Serum TSH Serum Puasa = = Penyakit ringan = =, = Penyakit kritis =, Surgical trauma, burns =, Chronic renal failure = =, =, =, Hepatitis =, =, =, =, = Infeksi HIV = = =, =, Depresi =, =, =, =, =, Sumber: Wiersinga Tabel Perubahan Hormon Tiroid pada Kondisi Sakit Berat Derajat Beratnya Hormon Penyakit ft ft rt TSH Ringan N N Sedang N,, N, Berat Masa penyembuhan Sumber: Larsen dkk. 8

5 Gambar 1 Hubungan Konsentrasi Hormon Tiroid (rt, TSH, FT, dan T) dengan Beratnya ESS manfaatnya pada penderita NTIs yang tidak mengganggu proses konversi hormon tiroid di 11 disertai adanya gejala hipotiroid. perifer. Sesuai dengan perjalanan penyakit Pemberian hormon tiroid yang tidak ada maka sitokin mulai mempengaruhi baik sentral indikasinya malahan akan menambah berat maupun perifer sehingga hormon tiroid ft dan penyakit kritisnya. Karena dengan patofisiologi TSH juga mulai mengalami gangguan. yang telah dibahas di atas, NTIs sebenarnya NTIs sebenarnya merupakan mekanisme adalah fisiologis normal pada keadaan sakit fisiologis dari tubuh pasien pada keadaan sakit 11 kritis. kritis. Pada sakit kritis terjadi metabolisme yang meningkat glukosa, protein, dan lemak akibat peranan sitokin yang dihasilkan selama kondisi PROGNOSIS kritis. NTIs membuat metabolic rate menjadi menurun sehingga metabolisme menurun dan Prognosis penyakit dasar berkolerasi dengan kebutuhan oksigen pun akan berkurang. derajat T dan T rendah. Terdapat korelasi Tidak ada satupun gambaran klinis yang antara kemungkinan kematian dan kadar T khas untuk mendiagnosis ESS, diagnosis hanya total. Pada saat kadar T serum turun di bawah dapat ditegakkan secara laboratorium dengan mcg/dl, kemungkinan kematian adalah sekitar memeriksa fungsi hormon tiroid. Setiap penyakit 50%. Dengan kadar T serum < 2 mcg/dl, mempunyai gambaran NTIs yang berbeda. NTIs kemungkinan kematian mencapai 80%. juga perlu dibedakan dengan kelainan Perubahan tes fungsi tiroid yang terlihat hipotalamus hipofise, terutama pada NTIs yang pada pemeriksaan laboratorium sering mengalami transient central hypothyroid. Hal menunjukkan stadium penyakit kritisnya. T yang dapat membedakannya adalah pada rendah menunjukkan mortalitas yang meningkat kelainan hipotalamus hipofise juga ditemukan pada keadaan sirosis dan gagal jantung adanya gejala-gejala hipopituitarism, selain kongestif. T rendah juga berhubungan dengan hormon tiroid juga terlibat gangguan pada mortalitas yang meningkat. Pasien dengan T hormon-hormon lainnya. Sedangkan dengan dan T rendah mempunyai risiko yang paling hipotiroid primer dapat dibedakan dari kadar. TSH dan rt. Indikasi pemeriksaan fungsi tinggi hormon tiroid hanya dilakukan apabila pasien sakit berat disertai adanya gejala hipotiroid atau hipopituitarism. RINGKASAN Pemberian preparat hormon tiroid baik T dan T masih merupakan kontroversi, tetapi jika Nonthyroidal illness (NTIs) merupakan suatu ditemukan pasien dengan sakit berat yang kondisi fisiologis yang terjadi pada setiap kondisi mengalami NTIs disertai gejala-gejala hipotiroid sakit berat. Pada awal sakit berat hanya hormon maka terapi hormon tiroid harus segera tiroid T yang mengalami penurunan, oleh diberikan. karena pada awal sakit berat, hanya

6 KESIMPULAN and Wilkins; h NTIs merupakan respons mekanisme tubuh. Aytug S. Euthyroid sick syndrome Tersedia dari: yang normal dalam menghadapi kondisi sakit berat. Dengan memahami fisiologi hormon tiroid dan patofisiologi NTIs maka kita akan 5. Brams EO. Thyroid disease. Edisi ke-1. New mengetahui kapan harus memeriksa hormon Jersey: Humana Press Inc; tiroid dan memberikan terapi hormon pengganti. Indikasi pemeriksaan hormon tiroid pada 6. Cooper DS. The thyroid gland. Dalam: Gardner pasien sakit berat yaitu hanya jika pada pasien DG, Shoback D, editor. Greenspan's basic tersebut ditemukan adanya tanda-tanda andclinical endocrinology. Edisi ke-8. San hipotiroid atau hipopituitarism. Pemeriksaan Fransisco: McGraw Hill; h hormon tiroid untuk mendiagnosis NTIs tidak 7. Benvenga S. Thyroid hormone transport proteins dapat hanya memeriksa TSH. Pemberian and the physiology of hormone binding. Dalam: hormon tiroid pengganti juga hanya diberikan Braverman LE, Utiger RD, editor. Werner and pada pasien NTIs yang jelas adanya tanda- Ingbar's the thyroid a fundamental and clinical tanda hipotiroid karena pemberian hormon tiroid text. Edisi ke-9. Philadelphia. Lippincott Williams pada pasien kondisi kritis tanpa gejala hipotiroid and Wilkins; h malahan akan membahayakan kondisi penyakit kritisnya. 8. Larsen PR, Davies TF, Ian D, Hay MJS. Chapter 10 thyroid physiology and diagnostic evaluation of patients with thyroid disorders. Dalam: DAFTAR PUSTAKA Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, editor. Williams textbook of endocrinology. Edisi ke-11. Philadelphia: 1. Chopra IJ. Euthyroid sick syndrome: is it a Saunders Elsevier; h misnomer? J Clin Endocrinol Metab. 1997;82: Bates AS, Van't Hoff W, Jones PJ. The effect of hypopituitarism on life expectancy. J Clin 2. Nagaya T, Fujieda M, Otsuka G, Yang JP, Endocrinol Metab. 1996;81: Okamoto T, Seo H. A potential role of activated NF KB in the pathogenesis of euthyroid sick 10. Brennan M, Bahn RS. Thyroid hormones and syndrome. J Clin Investigation. 2000;106:9- illness. Endocr Pract. 2001;: Farwell AP. Thyroid hormone therapy is not. Wiersinga WM. Nonthyroidal illness. Dalam: indicated in the majority of patients with the sick Braverman LE, Utiger RD, editor. Werner and euthyroid syndrome. Endocr Pract. Ingbar's the thyroid a fundamental and clinical 2008;1: text. Edisi ke-9. Philadelphia: Lippincott Williams