Tesis Ini Telah Diuji Pada Tanggal 17 Oktober 2016 Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana no: 5063/UN14.4/HK/2016 tertanggal 13 Oktober 2016 Ketua Sekretaris Anggota : dr. IGN. Purna Putra, Sp.S (K) : dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K) : 1. dr. Anak Agung Bagus Ngurah Nuartha, Sp.S(K) 2. Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K) 3. Dr.dr.A.A.A.Putri Laksmidewi,Sp.S(K) iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT Nama : dr. Roy Gerald Matahelumual NIM : 1114068205 Program Studi Judul : Magister Ilmu Biomedik (Combine - Degree) : Penggunaan Metformin Sebagai Faktor Risiko Defisiensi Vitamin B12 Pada Penderita Neuropati Diabetik Perifer di RSUP Sanglah dan RSUD Wangaya Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah tesis ini bebas plagiat. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No.17 tahun 2010 dan Peraturan Perundang-undangan yang berlaku. Denpasar,... Yang membuat pertanyaan, (dr. Roy Gerald Matahelumual) v
UCAPAN TERIMA KASIH Pertama-tama penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha Esa atas berkat dan karunia-nya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir sebagai persyaratan mendapatkan tanda keahlian di bidang Neurologi dan Magister Ilmu Biomedik. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada berbagai pihak yang telah berperan sehingga penulis dapat menempuh Pendidikan Dokter Spesialis I sampai tersusun karya akhir ini. Kepada dr. I Gusti Ngurah Purna Putra, Sp.S(K) dan dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K), selaku pembimbing yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan, dan saran selama penulis mengikuti pendidikan, khususnya dalam menyelesaikan karya akhir ini. Terima kasih penulis ucapkan kepada dr. I Gusti Ngurah Budiarsa, Sp.S selaku pembimbing akademik dan dr. I Putu Eka Widyadharma, M.Sc, Sp.S sebagai pembimbing statistik yang telah banyak memberikan perbaikan dalam penyususnan tesis ini. Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya juga penulis ucapkan kepada Dr. dr. D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K) selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah periode 2006-2014, dr. A.A.B.N. Nuartha Sp.S(K) selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah periode 2014-2019, dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K) selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah saat penulis diterima sebagai vi
peserta PPDS-1 dan kepada Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K), selaku Plt. Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah atas kesempatan, bimbingan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah. Penulis juga mengucapkan terima kasih yang sebesarbesarnya kepada dr. I Wayan Kondra, Sp.S(K) selaku Ketua TKP PPDS-1 Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah saat penulis diterima sebagai peserta PPDS-1 dan dr. I Nyoman Semadi, Sp.B, Sp.BTKV, selaku Ketua TKP PPDS-1 Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah saat ini Ungkapan terima kasih penulis ucapkan kepada Rektor Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD, dan kepada Dekan Fakultas Kedokteran Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Astawa, Sp.OT(K), M.Kes, atas ijin, kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I FK UNUD/RSUP Sanglah. Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K), selaku Direktur Program Pascasarjana dan kepada Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK, selaku Ketua Program Studi Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Megister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana. Terima kasih juga penulis ucapkan kepada Direktur Utama RSUP Sanglah Denpasar dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes dan dr. I wayan Sutarga, MPHM, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan saat vii
penulis menjalani pendidikan sebagai PPDS-1 Neurologi. Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD selaku Kepala Divisi Endokrin dan Penyakit Metabolik Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah yang telah memberikan ijin dan kesempatan untuk dilaksakannya penelitian ini, serta seluruh staf medis Divisi Endokrin dan Penyakit Metabolik Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu. Terima kasih juga penulis ucapakan kepada Direktur RSUD Wangaya dr. Setiawati Hartawan, M.Kes, dr. I Ketut Suryana, Sp.PD-KAI, selaku kepala SMF Penyakit Dalam, dr. Dewi Catur Wulandari, Sp.PD selaku Kepala Divisi Endokrin RSUD Wangaya, yang telah memberikan ijin dan kesempatan untuk dilaksakannya penelitian ini, serta seluruh staf medis Poli Penyakit Dalam RSUD Wangaya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu. Kepada seluruh Supervisor di Bagian/Program Studi Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah, dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K), Dr. dr. D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K), dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K), dr. I G.N. Budiarsa, Sp.S, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K), Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K), FAAN, dr. I G.N. Purna Putra, Sp.S(K), Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K), Dr. dr. Anna Marita G. Sinardja, Sp.S(K), dr. A.A.A. Meidiary, Sp.S, EEGers, dr. I Komang Arimbawa, Sp.S, dr. I B. Kusuma Putra, Sp.S, dr. Desak Ketut Indrasari Utami, Sp.S, dr. I Putu Eka Widyadharma, M.Sc, Sp.S(K), dr. Kumara Tini, Sp.S, FINS, dr. Ketut Widyastuti, Sp.S, dr. Ni Made Susilawathi, Sp.S, dr. I.A. Sri Indrayani, Sp.S, dr. Ni Putu Witari, Sp.S, dr. A.A.A. Suryapraba, M.Sc, Sp.S, dr. viii
I.A. Sri Wijayanti, M.Biomed, Sp.S, dr. Sri Yenni Trisnawati GS, M.Biomed, Sp.S dan dr. I Wayan Widyantara, M.Biomed, Sp.S, penulis ucapkan terima kasih tak berhingga atas segala bimbingan dan saran yang diberikan selama penulis mengikuti pendidikan. Terima kasih yang sebesar-besarnya penulis ucapkan kepada dr. Putu Gde Rothaarnada, dr. Gracia Meliana Tanoyo, dr. Ni Wayan Rustika Nala A, dr. I Wayan Putra Wiratma, dr. Ernesta P. Ginting, M.Biomed, Sp.S, dr. Trisna Naritha, M.Biomed, Sp.S, dr. Octavianus Darmawan, dr. Angelika Lestari Siregar, dr. Pristanova Larasanti, dan semua teman sejawat PPDS-1 Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah, atas kerjasama, dorongan semangat, rasa persaudaraan, pengertian, dan bantuan teman-teman selama penulis mengikuti pendidikan. Terima kasih juga penulis ucapkan kepada dr. Ayub Pattinama, Sp.S, dr. Johannis Jacob Kalay, dr. Frieliany Febbry Bato, dr. Dwijo Anargha Sindhughosa, Febby Aritonang, S.Ked, Tresia Rettob, Sony dan Ester, S.Hut atas dukungan dan bantuan yang diberikan. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada seluruh tenaga paramedis di RSUP Sanglah Denpasar dan tenaga administrasi Bagian/Program Studi Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah atas kerjasama dan segala bantuan yang diberikan. Tidak lupa penulis juga ingin menyampaikan ucapan terima kasih kepada seluruh pasien DM yang telah berkenan menjadi subyek penelitian serta kepada anggota keluarga pasien atas bantuan dan kerjasamanya selama pelaksanaan penelitian ini. Akhirnya penulis menyampaikan terima kasih yang setulus-tulusnya dan ix
penghargaan setinggi-tingginya kepada kedua orang tua, (Alm) Papa Jacobus Dominggus Matahelumual, SH dan Mama Anthonia Martha Matahelumual/Tapilatu yang telah mendidik dengan penuh cinta kasih yang luar biasa, perhatian, doa, dorongan, pengorbanan, kesabaran dan segala bantuan serta pengertiannya dalam meraih cita-cita penulis. Terima kasih kepada saudara saudari terkasih (Alm) Ir. Daniel Simon Matahelumual, Pieter Fredy Matahelumual, SH, MH, (Alm) Stevie Billy Matahelumual, Syeni Margreth Matahelumual, S.Si.Th, MA, M.Th, dan begitupula keluarga besar penulis yang selalu memberikan dukungan doa, dorongan, semangat, kasih sayang, dan segala bantuan dalam menyelesaikan penulisan karya akhir ini. Terima kasih tak terhingga penulis sampaikan kepada istri Dessy Henny Apituley, SE dan anak terkasih Danilito Prince Rocci Slabeyes Matahelumual atas kasih sayang, kesabaran, dukungan dan doanya selama penulis menjalani pendidikan terutama saat menyelesaikan karya akhir ini. Penulis telah berusaha membuat tesis ini dengan sebaik-baiknya namun tetap menyadari bahwa tesis ini masih banyak kekurangan baik dari aspek materi dan penyajiannya. Penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang konstruktif demi perbaikan tesis ini. Akhirnya, penulis tidak lupa memohon maaf sebesar-besarnya kepada semua pihak, apabila selama proses pendidikan maupun dalam pergaulan sehari-hari ada tutur kata atau sikap yang kurang berkenan di hati. Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih dan Penyayang selalu melimpahkan berkat dan karunia-nya kepada x
semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini. Tuhan menyertai kita semua. Amin. Denpasar, Oktober 2016 Penulis xi
ABSTRAK PENGGUNAAN METFORMIN SEBAGAI FAKTOR RISIKO DEFISIENSI VITAMIN B12 PADA PENDERITA NEUROPATI DIABETIK PERIFER DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DAN RUMAH SAKIT UMUM DAERAH WANGAYA Neuropati diabetik perifer (NDP) merupakan salah satu komplikasi Diabetes Melitus (DM) yang sering ditemukan. Prevalensi NDP secara umum diketahui bahwa 50% penderita dengan diabetes terkena NDP dan bila tidak ditangani dapat menurunkan kualitas hidup penderita. Metformin merupakan salah satu obat lini pertama dalam mengatasi DM, akan tetapi mempunyai efek tejadinya defisiensi vitamin B12, sehingga dapat memperburuk neuropati diabetic. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui penggunaan metformin sebagai faktor risiko defisiensi vitamin B12 pada penderita NDP di RSUP Sanglah dan RSUD Wangaya Penelitian ini merupakan penelitian dengan rancangan case control terhadap 60 penderita NDP berobat di poliklinik DM atau rawat inap di RSUP sanglah dan polklinik Penyakit Dalam RSUD Wangaya selama bulan Juni hingga bulan Agustus 2016. Subyek yang memenuhi kriteria eligibilitas yang di kelompokan sebagai kasus dan kontrol terhadap 30 subyek dengan defisiensi vitamin B12 sebagai kasus dan 30 subyek tidak defisiensi vitamin B12 sebagai kontrol. NDP diperiksa dengan menggunakan NDS dan dikatakan NDP bila skor 3, sedangkan kadar vitamin B12 diperiksa dengan menggunakan instrumen Centaur dengan metode chemilumirescent,dan dikatakan defisiensi bila kadar serum vitamin B12 400pg/mL. Hasil analisis bivariat yang dilakukan menunjukkan bahwa variabel penggunaan metformin memiliki kemaknaan secara statistik, dengan nilai p<0,001, kekuatan hubungan antara penggunaan metformin dengan defisiensi vitamin B12 didapatkan OR=9,75 (2,71-35,11) pada interval kepercayaan (IK) 95%. Berdasarkan hasil penelitian ini disimpulkan bahwa penggunaan metformin meningkatkan risiko kejadian defisiensi vitamin B12 sebesar 9,75 kali pada penderita NDP. Kata Kunci : NDP, Metformin, Defisiensi Vitamin B12 xii
ABSTRACT METFORMIN USE AS RISK FACTOR OF VITAMIN B12 DEFICIENCY IN PERIPHERAL DIABETIC NEUROPHATY PATIENTS IN SANGLAH GENERAL HOSPITAL AND WANGAYA GENERAL HOSPITAL Peripheral diabetic neuropathy (PDN) is one of the commonest complication of diabetes mellitus. The prevalence for a diabetic to develop PDN is about 50% and can be debilitating if not properly treated. Metformin is one of the first line antidiabetic drugs, however this commonly used drug is also known to cause vitamin B12 deficiency, further worsening diabetic neuropathy. This research is aimed at the use of metformin as the risk factor of vitamin B12 deficiency in PDN patients in Sanglah and Wangaya General Hospital. This research was designed as case control with 60 participants, who had come for follow-up in the diabetic polyclinic in either Sanglah and Wangaya General Hospital, or had been admitted in Sanglah General Hospital, between June to August 2016. As many as 30 subjects in each case and control group were selected, where the case group was defined as subject with vitamin B12 deficiency and control group was subjects without vitamin B12 deficiency. Any subjects with NDS score 3 was categorized as subject with PDN. Vitamin B12 level was measured by chemilumirescent method using Centaur instrument, and deficiency was defined as level 400pg/mL. The bivariate analysis showed that metformin use was statistically significant as risk factor for vitamin B12 deficiency (p<1000; OR=9,75; 95% CI=2,71-35,11). Based on this result, with made conclusion that metformin use increased the risk factor for developing vitamin B12 deficiency by 9,75 in patients with PDN. Keywords: PDN, Metformin, Vitamin B12 Deficiency xiii
DAFTAR ISI HALAMAN SAMPUL DALAM. i PRASYARAT GELAR ii LEMBAR PENGESAHAN iii KETETAPAN PANITIA PENGUJI... iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT v UCAPAN TERIMA KASIH. vi ABSTRAK.. xii DAFTAR ISI xiv DAFTAR GAMBAR. xvii DAFTAR TABEL.. xviii DAFTAR SINGKATAN. xix DAFTAR LAMPIRAN xxii BAB I PENDAHULUAN. 1 1.1 Latar Belakang. 1 1.2 Rumusan Masalah 5 1.3 Tujuan Penelitian 5 1.4 Manfaat Penelitian 5 1.4.1 Manfaat Ilmiah.. 5 1.4.2 Manfaat Praktis. 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 7 2.1 Diabetes Melitus.. 7 2.1.1 Definisi. 7 2.1.2 Komplikasi dan Klasifikasi. 7 2.1.3 Patofisiologi... 8 2.1.4 Diagnosis... 9 2.2 Neuropati Diabetik Perifer 10 2.2.1 Klasifikasi NDP 11 2.2.2 Patofisiologi NDP. 12 2.2.2.1 Jalur Poliol.. 12 2.2.2.2 Jalur AGEs 14 2.2.2.3 Jalur PKC.. 15 2.2.2.4 Teori Vaskuler.. 16 2.2.2.5 Jalur Hexosamine 16 2.2.2.6 Stres Oksidatif 17 2.2.3 Gejala Klinis dan Diagnosis NDP. 18 2.3 Defisiensi Vitamin B12. 22 2.3.1 Vitamin B12 22 xiv
2.3.2 Proses Absorbsi Vitamin B12.. 23 2.3.2 Hubungan Vitamin B12 Dengan NDP 26 2.4 Metformin... 27 2.4.1 Metformin.. 27 2.4.2 Mekanisme Kerja Metformin 28 2.4.3 Efek Samping Metformin... 29 2.4.4 Patofisiologi Metformin Menyebabkan Defisiensi Vitamin B12 29 2.4.5 Metformin dan Defisiensi Vitamin B12.. 31 BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 33 3.1 Kerangka Berpikir 33 3.2 Konsep Penelitian. 35 3.3 Hipotesis Penelitian. 35 BAB IV METODE PENELITIAN. 36 4.1 Rancangan Penelitian. 36 4.2 Tempat dan Waktu Penelitian. 37 4.3 Ruang Lingkup Penelitian.. 37 4.4 Populasi dan Sampel Penelitian. 37 4.4.1 Populasi Target.. 37 4.4.2 Populasi Terjangkau 37 4.4.3 Kriteria Sampel. 37 4.4.3.1 Kriteria Inklusi.... 38 4.4.3.2 Kriteria Eklusi 38 4.4.4 Besar Sampel. 39 4.4.5 Teknik Pengambilan Sampel 40 4.5 Variabel Penelitian.. 40 4.6 Definisi Operasional Variabel.. 41 4.7 Instrumen Pengumpulan Data.. 44 4.8 Prosedur Pengumpulan Data.. 44 4.9 Analisis Data. 47 BAB V HASIL PENELITIAN. 48 5.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian. 48 5.2 Hubungan Antara Penggunaan Metformin Dengan Kejadian Defisiensi Vitamin B12 Pada Penderita NDP.. 51 5.3 Hubungan Faktor-Faktor Lain Yang Berpengaruh Terhadap Kejadian Defisiensi Vitamin B12 Pada Penderita NDP... 52 BAB VI PEMBAHASAN.. 54 6.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian... 54 xv
6.2 Hubungan Antara Penggunaan Metformin Dengan Kejadian Defisiensi Vitamin B12 Pada Penderita NDP.. 56 6.3 Hubungan Faktor-Faktor Lain Yang Berpengaruh Terhadap Kejadian Defisiensi Vitamin B12 Pada Penderita NDP. 59 BAB VII SIMPULAN DAN SARAN 62 7.1 Simpulan 62 7.2 Saran... 62 DAFTAR PUSTAKA. 64 LAMPIRAN. 71 xvi
DAFTAR GAMBAR HALAMAN Gambar 2.1 Jalur poliol. 13 Gambar 2.2 Proses hiperglikemi menginduksi PKC 15 Gambar 2.3 Mekanisme hiperglikemi mengaktivasi jalur hexosamine.. 17 Gambar 2.4 Absorbsi dan transport vitamin B12.... 25 Gambar 2.5 Kerja metformin. 28 Gambar 3.1 Bagan Kerangka Berpikir 34 Gambar 3.2 Bagan Konsep Penelitian.. 35 Gambar 4.1 Skema Rancangan Penelitan 36 Gambar 4.2 Bagan Alur Penelitian. 46 xvii
DAFTAR TABEL HALAMAN Tabel 2.1 Klasifikasi Etiologi DM. 8 Tabel 2.2 Kriteria Diagnosis Diabetes Melitus 10 Tabel 2.3 Klasifikasi NDP 11 Tabel 2.4 Neuropathy Deficit Score..... 21 Tabel 5.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian.. 49 Tabel 5.2 Analisis Bivariat Penggunaan Metformin Dengan Defisiensi Vitamin B12 Pada Penderita NDP. 52 Tabel 5.3 Hubungan Faktor-Faktor Lain Yang Berpengaruh Terhadap Kejadian Defisiensi Vitamin B12 Pada Penderita NDP.. 53 xviii
DAFTAR SINGKATAN ATAU TANDA SINGKATAN AIDS : Acquired Immuno Deficiency Syndrome ADA : American Diabetes Association AGE : Advanced Glycation End product AR : Aldose Reductase caft : cardiovascular Autonomic Function Testing CREB : Cyclic AMP-Responsive Element-Binding DAG : Diacylglycerol DM : Diabetes Melitus DMT2 : Diabetes Melitus Tipe 2 DNE : Diabetic Neuropathy Examination DNS : Diabetic Neuropathy Symptom EDS : Electro-Diagnostic Studies enos : ekstracellular Nitric Oxide Synthase ET-1 : Endothelin-1 FDA : Food and Drug Administration FFA : Free Fatty Acid GAPDH : Glycolytic Glyceryldehyde-3 Phosphate Dehidrogenase GFAT : Glutamine Fructose-6 Phosphate Amidotransferase GFR : Glomerular Filtration Rate GGK : Gagal Ginjal Kronis GIF : Gastric Intrinsic Factor GLP-1 : Glikoprotein-1 H 2 RAs : Histamine 2 receptor antagonists Hb : Hemoglobin HIV : Human Immunodeficiency Virus xix
IDF IK IL IMT LFG MAPK MCP-1 MMA NDS NAD NADP NADPH NAD+ ND NDP NF-kB NGF NGF NO NOS OHO OR QST PAI-1 PARP PDS PGK PKC PPI : International Diabetes Federation : Interval Kepercayaan : Interleukin : Indek Masa Tubuh : Laju Filtrasi Glomerulus : Mitogen Activated Protein Kinase : Monocyte Chemotactic Protein-1 : Methylmalonic acid : Neuropathy Deficit Score : Nicotinamide Adenine Dinucleotide : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Hydrolase : Nicotinamide Adenin Dinukleotide Dioksida : Neuropati Diabetik : Neuropati Diabetik Perifer : Nuclear Factor-kB : Nerve Growth Factor : Nuclear Growth Factor : Nitric Oxide : Nitric Oxide Sinthase : Obat Hiperglikemik Oral : Odds Ratio : Quantitative Sensory Testing : Plasminogen Activator Inhibitor-1 : Poly Adenosine Ribose Polymerase : Polineuropati Distal Simetris : Penyakit Ginjal Kronis : Protein Kinase C : proton pump inhibitor xx
RAGE RISKERDAS ROS TB SAM SDH SKRT TGF-β TNF-α UDP VEGF : Receptor Advanced Glycation End Product : Riset Kesehatan Dasar : Reactive Oxigen Species : Tinggi Badan : S-Adenosylmethionine : Sorbitol Dehydrogenase : Survei Kesehatan Rumah Tangga : Transforming Growth Factor-β : Tumor Necrotizing Factor : Uridine Diphosphate : Vascular Endothelial Growth Factor xxi
DAFTAR LAMPIRAN HALAMAN Lampiran1. Keterangan Kelaikan Etik RSUP Sanglah dan RSUD Wangaya. 71 Lampiran 2. Surat Ijin Penelitian dari RSUP Sanglah dan RSUD Wangaya 73 Lampiran 3. Penjelasan Tentang Penelitian... 75 Lampiran 4. Informed Consent.. 77 Lampiran 5 Lembar Pengumpul Data.. 79 Lampiran 6. Tabel Neuropathy Deficit Score.... 81 Lampiran 7. Data Subyek Penelitian.. 83 Lampiran 8. Analisis SPSS 86 xxii