METABOLISME LIPID 2
3. PENGANGKUTAN DAN PENYIMPANAN LIPID PENGANGKUTAN LIPID DALAM PLASMA DARAH Lipid adalah suatu zat hidrofobik, sedangkan plasma darah adalah lingkungan aqueus (air). Hal tersebut dapat diatasi dengan: membentuk kompleks LIPOPROTEIN yang hidrofilik Kompleks lipoprotein tersebut terdiri dari: lipid nonpolar ( triasilgliserol dan ester kolesteril ),lipid amfipatik ( fosfolipid dan kolesterol ),dan protein
4 KELOMPOK UTAMA LIPOPROTEIN : 1.KILOMIKRON 2.VLDL ( Very Low Density Lipoprotein ) 3.LDL ( Low Density Lipoprotein ) 4.HDL ( High Density Lipoprotein ) LIPOPROT EIN LIPID UTAMA APO - PROTEIN MEKANISME PEMINDAHAN LIPID Kilomikron Triasilglis erol dari diet B-48, C, E Hidrolisis oleh lipoprotein lipase Sisa kilomikron Ester kolesterol dari diet B-48, E Endositosis yang diperantarai oleh reseptor dari hati VLDL (Very Low Density Lipoprotein) IDL (Intermediate Density Lipoprotein) LDL ( Low Density Lipoprotein ) HDL ( High Density Lipoprotein ) Triasilglis erol endogen Ester kolesterol endogen Ester kolesterol endogen Ester kolesterol endogen B-100, C, E B-100, E Hidrolisis oleh lipoprotein lipase Endositosis yang diperantarai oleh reseptor di hati dan konversi menjadi LDL B-100 Endositosis yang diperantarai oleh reseptor di hati dan di jaringan lain A Pemindahan ester kolesterol ke IDL dan LDL Dari : Biokimia - Lubert Stryer (1995 )
APOPROTEIN Lipoprotein mengandung ( satu atau lebih ) molekul protein yang disebut : APOPROTEIN. Apoprotein ini ada yang bersifat menyatu (integral) dengan lipoprotein sehingga sukar untuk dilepaskan. Dan ada pula apoprotein yang mudah berpindah dari satu lipoprotein ke lipoprotein yang lain Fungsi Apoprotein : Merupakan kofaktor enzim Dapat bertindak sebagai protein pemindah lipid Bertindak sebagai ligan untuk interaksi dengan reseptor lipoprotein dalam jaringan Ada beberapa jenis apoprotein yang diketahui, masing masing diberi tanda / simbol menurut tatanama ABC
1. Kilomikron Kilomikron dibentuk oleh sel sel usus. Fungsi kilomikron adalah mengangkut lipid dari makanan di lumen usus ( terutama triasilgliserol ) ke dalam peredaran darah Sintesis Kilomikron : Apoprotein B disintesis oleh ribosom dalam retikulum endoplasmik yang kasar Disatukan dengan lipoprotein dalam retikulum endoplasmik yang halus (yang merupakan tempat sintesis triasilgliserol) Lipoprotein mengalir melalui aparatus Golgi Kilomikron dilepas dari sel usus melalui penyatuan vakuola dengan membran sel ( pinositosis balik ) Kemudian kilomikron akan mengalir melalui ruang antar-sel usus dan akhirnya akan berjalan ke dalam sistem limfatik.
2. VLDL : VLDL dibentuk oleh sel sel parenkim hepar Fungsi VLDL adalah mengangkut triasilgliserol ( terutama ) dan kolesterol yang melebihi kebutuhan hepar untuk dibawa ke jaringan di luar hepar ( jaringan ekstra hepatik )
Sintesis VLDL : Apoprotein B disintesis oleh ribosom dalam retikulum endoplasmik yang kasar Disatukan dengan lipoprotein dalam retikulum endoplasmik yang halus ( yang merupakan tempat sintesis triasilgliserol) Komponen VLDL t.d : TAG, kolesterol, fosfolipid, apob-100. Lipoprotein mengalir melalui aparatus Golgi. VLDL dilepas dari sel hati melalui penyatuan vakuola dengan membran sel ( pinositosis balik ). Kemudian VLDL akan disekresikan oleh sel parenchym hepar ke dalam ruang Disse dan kemudian ke dalam sinusoid hepatika lewat fenestra dalam lapisan endotel. Di dlm darah, HDL memindahkan apoc11 dan apoe serta ester kolesterol ke VLDL. Di dlm darah, VLDL diubah mjd IDL melalui digesti TAG oleh LPL pd endotel.
3. LDL Sebagian besar LDL dibentuk dari VLDL Merupakan bentuk dalam tahap akhir metabolisme VLDL Fungsi LDL adalah untuk transport kolesterol ke jaringan perifer dan mengatur sintesis kolesterol de novo ( Jadi bisa dikatakan bahwa LDL merupakan pengangkut kolesterol utama di dalam tubuh )
4. HDL HDL disintesis dan disekresikan baik oleh hepar maupun oleh intestinum ( namun HDL nascent dari intestinum tidak mengandung apolipoprotein C dan E,tapi hanya mengandung apolipoprotein A ). Jadi, apo C dan E disintesis dalam hepar dan dipindahkan kepada HDL intestinum ketika HDL ini memasuki plasma darah. Fungsi HDL adalah bertindak sebagai tempat penyimpanan untuk apo C dan apo E yang dibutuhkan dalam Metabolisme kilomikron dan VLDL Fungsi lainnya adalah mengambil kolesterol yang dilepaskan ke dalam plasma dari sel sel yang mati dan dari membran sel yang mengalami pergantian
FFA ( Free Fatty Acid ) albumin dalam plasma FFA ( asam lemak bebas ) dalam plasma merupakan hasil dari lipolisis triasilgliserol di dalam jaringan adiposa atau sebagai hasil kerja enzim lipoprotein lipase selama pengambilan triasilgliserol plasma ke dalam jaringan tubuh Dalam pengangkutannya di plasma darah, FFA dengan panjang rantai : C4 C12 akan berikatan dengan albumin ( tidak dalam bentuk lipoprotein ) Sedangkan FFA dengan panjang rantai di atas C12 akan diangkut dalam bentuk KILOMIKRON Dalam keadaan cukup makan (kenyang ), asam lemak bebas dalam plasma darah kadarnya rendah Sebaliknya pada waktu lapar ( puasa ) kadarnya akan tinggi di plasma darah. Turn over rate asam lemak bebas yang dijumpai di jaringan tubuh berkaitan langsung dengan kadar asam lemak bebas yang dijumpai di dalam plasma darah
JARINGAN ADIPOSA DAN MOBILISASI LEMAK Di dalam jaringan adiposa, simpanan triasilgliserol secara terus menerus akan mengalami reaksi hidrolisis dan reesterifikasi. Kedua reaksi tersebut ( Hidrolisis dan reesterifikasi ) akan menentukan besarnya pool asam lemak bebas yang dijumpai di dalam jaringan adiposa. Pool asam lemak bebas tersebut berhubungan erat dengan kadar asam lemak bebas dalam plasma darah, bahkan sampai ke jaringan. PENGARUH HORMON TERHADAP METABOLISME LEMAK DI JARINGAN ADIPOSA Pembebasan asam lemak (yang merupakan hasil lipolisis triasilgliserol di jaringan adiposa) ke dalam sirkulasi darah ternyata dipengaruhi oleh beberapa hormon tertentu.
Berikut adalah hormon hormon yang bisa berpengaruh terhadap jaringan adiposa : Insulin Epinefrin Norepinefrin Glukagon ACTH ( adrenocorticotropic hormone ) TSH ( tiroid stimulating hormone ) GH ( growth hormon ) Vasopresin Pengaruh hormon Insulin : Di dalam jaringan adiposa, kerja utama insulin adalah menghambat aktivitas : HORMON SENSITIVE LIPASE Jadi, mengurangi lipolisis Triasilgliserol, atau dengan kata lain akan mengurangi jumlah asam lemak bebas ( FFA ) dan gliserol yang dijumpai di jaringan adiposa.
Pengaruh hormon lainnya : Hormon lainnya bekerja mempercepat pembebasan asam lemak dari jaringan adiposa ke sirkulasi darah, berarti bersifat meningkatkan kadar asam lemak bebas yang terdapat di dalam plasma darah, yang berasal dari produk lipolisis triasilgliserol di dalam jaringan adiposa. Dasar kerjanya adalah : Hormon hormon tersebut meningkatkan aktivitas enzim adenilat siklase; dengan kata lain meningkatkan produksi Senyawa camp Sedangkan camp bersifat mengaktifkan enzim protein kinase, yaitu enzim yang mengaktifkan hormon sensitive lipase ; yang berarti pula meningkatkan lipolisis.
CONTROL OF ADIPOSE TISSUE LIPOLYSIS.
PERANAN HEPAR DALAM METABOLISME LIPID Selain memproduksi empedu yang bisa memberikan kemudahan pada pencernaan lemak di dalam intestinum, hepar juga masih mengandung enzim yang diperlukan untuk : 1.Sintesis dan katabolisme asam asam lemak 2.Sintesis triasilgliserol, fosfolipid, kolesterol, dan lipoprotein plasma 3.Sintesis benda keton ( ketogenesis ) yang berasal dari asam lemak KELAINAN HEPAR YANG BERHUBUNGAN DENGAN METABOLISME LIPID Salah satu kelainan hepar yang berhubungan dengan gangguan metabolisme lipid dalam hal pengangkutannya adalah : PERLEMAKAN HEPAR.
PERLEMAKAN HEPAR : Karena sejumlah etiologi, lipid terutama triasilgliserol dapat tertimbun di dalam hepar. Bila penimbunan ini terjadi secara luas, maka dianggap sebagai hal patologis. Bila penimbunan ini terjadi menahun, maka akan terjadi perubahan fibrotik di dalam sel hepar. Dan kemudian akan berlanjut menjadi keadaan sirosis dan gangguan faal hepar. Terdapat 2 tipe perlemakan hepar, yaitu : Tipe 1 : Berhubungan dengan kenaikan kadar asam lemak bebas dalam plasma Tipe 2 : Disebabkan oleh penghambat metabolik dalam produksi lipoprotein plasma
Perlemakan Hepar Tipe 1 : Berhubungan dengan kenaikan kadar asam lemak bebas dalam plasma Kenaikan kadar asam lemak tersebut berhubungan erat dengan adanya asam lemak bebas dalam plasma darah. Kenaikan asam lemak bebas dapat disebabkan oleh peningkatan mobilisasi lemak dari jaringan adiposa dapat pula oleh peningkatan hidrolisis lipoprotein ( triasilgliserol khilomikron ) oleh lipoprotein lipase di dalam sirkulasi darah jaringan ekstrahepatik. Akibatnya, lebih banyak asam lemak bebas dalam plasma darah diuptake oleh hepar untuk selanjutnya diesterifikasi. Apabila : kecepatan pembentukan lipoprotein plasma lebih lambat dibandingkan kecepatan uptake asam lemak bebas oleh hepar, maka triasilgliserol akan tertimbun di hepar. Jumlah triasilgliserol yang ada di dalam hepar akan meningkat pada keadaan : Kelaparan / starvasi Pemberian diet tinggi lemak Rendahnya kadar insulin
Perlemakan Hepar Tipe 2 : Disebabkan oleh penghambat metabolik dalam produksi lipoprotein plasma Jenis ini berhubungan erat dengan : adanya hambatan dalam produksi lipoprotein plasma, yang memungkinkan terjadinya penimbunan triasilgliserol. Mekanisme yang tepat untuk menerangkan hal tersebut belum diketahui secara pasti, namun ada beberapa teori yang diajukan, yaitu : 1). Adanya hambatan dalam sintesis apolipoprotein 2). Adanya hambatan dalam sintesis lipoprotein dari lipid serta apoprotein 3). Adanya kegagalan dalam pengadaan fosfolipid yang ditemukan dalam lipoprotein 4). Adanya kegagalan dalam sistem sekresinya sendiri
4. METABOLISME KOLESTEROL FUNGSI KOLESTEROL 1. Kolesterol merupakan komponen penting dalam struktur pembentuk membran sel (Karena sifat kolesterol sebagai lipid amfipatik) 2. Dari kolesterol, akan dibentuk 5 kelas hormon steroid utama, yaitu : Progestagen Glukokortikoid Mineralokortikoid Androgen Estrogen 3. Vitamin D yang berperan penting pada pengendalian kalsium dan fosfor, dibentuk dari suatu derivat kolesterol dengan bantuan cahaya 4. Merupakan pembentuk garam garam empedu
SUMBER - SUMBER KOLESTEROL Kolesterol tubuh berasal dari 2 sumber, yaitu 1. Dari diet 2. Dari hasil sintesa di dalam tubuh BIOSINTESIS KOLESTEROL Organ utama pembentuk kolesterol adalah : hepar dan cukup banyak pula yang diproduksi oleh usus halus ( Walaupun pada dasarnya semua jaringan tubuh yang mengandung sel sel berinti mampu mensintesis kolesterol.) Fraksi mikrosomal ( retikulum endoplasmik ) dan sitosol sel terutama bertanggung jawab atas sintesis kolesterol.
BIOSINTESIS KOLESTEROL DIBAGI MENJADI BEBERAPA TAHAP : 1. Pembentukan mevalonat 2. Pembentukan isopentenil difosfat 3. Pembentukan skualen 4. Pembentukan kolesterol
Pembentukan mevalonat
Pembentukan isopentenil difosfat
Pembentukan skualen
Pembentukan kolesterol
TRANSPORT KOLESTEROL DI DALAM TUBUH - Kolesterol yang berasal dari makanan akan bercampur dengan kolesterol yang disintesis dalam usus dan kemudian disatukan di dalam kilomikron ( Dari kolesterol yang diserap tubuh, 80% - 90% akan mengalami esterifikasi dengan asam lemak rantai panjang di dalam mukosa usus, membentuk ester kolesteril ) - Ketika kilomikron bereaksi dengan lipoprotein lipase untuk membentuk sisa kilomikron, hanya sekitar 5% ester kolesteril yang hilang. - Sisa ester kolesteril tersebut selanjutnya diambil oleh hepar ketika sisa kilomikron bereaksi dengan reseptor apo E dan dihidrolisis menjadi kolesterol bebas di dalam hepar
- Kemudian, VLDL yang terbentuk dalam hepar akan mengangkut kolesterol ke dalam plasma - Sebagian besar kolesterol dalam VLDL tertahan di dalam sisa VLDL ( IDL ) - IDL akan diambil oleh hati, atau diubah menjadi LDL - LDL selanjutnya akan diambil oleh reseptor LDL dalam hati dan jaringan ekstra hepatik LANGKAH LANGKAH PEMASUKAN KOLESTEROL KE DALAM SEL MELALUI VLDL - Apolipoprotein B-100 yang terdapat pada permukaan partikel LDL, akan mengikat suatu reseptor protein yang spesifik pada membran plasma sel sel nonhepatik
- Kompleks LDL reseptor itu akan mengalami internalisasi melalui proses endositosis ( yaitu bagian dari membran plasma di sekitar kompleks itu akan melekuk ke dalam kemudian menyatu dan membentuk suatu vesikel endositik ) - Vesikel vesikel ini ( yang mengandung VLDL ), kemudian akan berfusi dengan lisosom yang mengangkut bermacam macam enzim pencernaan. - Komponen protein LDL dihidrolisa menjadi asam amino bebas. Ester kolesterol dihidrolisis oleh lipase asam di lisosom. Reseptor LDL sendiri biasanya kembali utuh ke membran plasma. - Kolesterol bebas kemudian dapat digunakan untuk biosintesis membran, dll Selain itu, kolesterol itu dapat pula mengalami reesterifikasi untuk disimpan di dalam sel.
Faktor faktor yang berpengaruh thd kadar kolesterol di dalam sel
CATATAN : Reseptor LDL sendiri juga mengalami pengaturan umpan balik. Bila kolesterol berlebihan di dalam sel, maka reseptor LDL yang baru tidak akan disintesis, sehingga pengambilan kolesterol tambahan dari plasma akan dihambat
PERANAN HDL DALAM METABOLISME KOLESTEROL HDL memiliki peranan penting dalam metabolisme trigliserida dan metabolisme kolesterol HDL mengandung suatu enzim, yaitu LCAT : Lesitin Colesterol Asiltransferase, serta aktivator enzim tersebut ( Apoprotein A-I ) Fungsi enzim LCAT adalah : mengubah fosfolipid permukaan dan kolesterol bebas menjadi ester kolesteril serta lisolesitin Siklus HDL yang dikenal sebagai pengangkutan balik kolesterol : menjelaskan proses transportasi kolesterol dari jaringan ke hepar
Dengan teresterifikasinya kolesterol dalam HDL, perbedaan ( gradien ) konsentrasi akan terjadi dan menarik kolesterol dari jaringan serta lipoprotein lainnya. Akibatnya HDL3 menjadi kurang padat, dan terbentuklah HDL2 Selanjutnya HDL2 ini akan membawa kolesterol ke dalam hepar
SEKRESI KOLESTEROL Akhirnya, semua kolesterol yang ditujukan untuk dibuang dari tubuh harus memasuki hati dan diekskresi dalam empedu, baik sebagai : Kolesterol Garam empedu Garam garam empedu adalah derivat polar yang berasal dari kolesterol. Baik kolesterol maupun garam empedu akan diekskresikan dalam faeces.
Garam empedu disintesis di hati, disimpan dan mengalami pemekatan di kandung empedu, dan kemudian disalurkan ke usus halus
PENGATURAN METABOLISME KOLESTEROL Sintesis kolesterol dikendalikan oleh pengaturan HMG KoA Reduktase Di sini terdapat mekanisme umpan balik, dimana HMG KoA dihambat oleh : MEVALONAT dan oleh KOLESTEROL Hormon insulin atau hormon tiroid akan meningkatkan aktivitas HMG KoA reduktase Hormon glukagon atau glukokortikoid akan menghambat aktivitas HMG - KoA
HUBUNGAN ANTARA KOLESTEROL DENGAN ATEROSKLEROSIS Aterosklerosis adalah penyakit yang ditandai dengan penumpukan kolesterol dan esterkolesteril dari lipoprotein yang mengandung apo B 100 dalam jaringan ikat dinding arteri Penyebab aterosklerosis adalah : adanya keadaan hiperkolesterolemia Hiperkolesterolemia disebabkan oleh : 1. FAKTOR HEREDITER Terdapat defek molekuler berupa tidak adanya ( defisiensi ) reseptor LDL yang berfungsi baik. Sehingga proses masuknya LDL ke hati dan sel sel lain akan terhambat. Akibatnya kadar LDL-kolesterol plasma akan meningkat
2. PENINGKATAN KADAR KOLESTEROL DARAH OLEH BERBAGAI HAL, ANTARA LAIN : Diet tinggi kolesterol dan tinggi asam lemak jenuh Peningkatan faktor faktor yang mengakibatkan kenaikan asam lemak bebas dalam darah ( stress emosional, minum kopi, nikotin dalam rokok, penyakit diabetes melitus,dll ) Penyebab asam lemak jenuh dapat meninggikan konsentrasi kolesterol, serta asam lemak tak jenuh dapat menurunkan kolesterol sampai sekarang belum jelas. Namun ada beberapa hipotesis, yaitu : Diet tinggi palmitat ( asam lemak jenuh ) akan menghambat konversi kolesterol menjadi asam empedu ) Asam lemak jenuh akan menyebabkan penurunan jumlah reseptor LDL Asam lemak tak jenuh mampu meningkatkan jumlah reseptor LDL
Flux through lipid metabolizing pathways is regulated in response to 1) changing energy needs of the cell (fatty acid oxidation and fatty acid synthesis) 2) requirement for membrane components in rapidly dividing cells 3) the need to synthesize cholesterol derivatives for fat digestion and cell signaling Under each of these conditions, a cadre of functionally-related enzymes are needed to synthesize and degrade complex lipid molecules. Rather than maintaining adequate levels of these specialized enzymes in the cell at all times, many of the genes encoding lipid metabolizing enzymes are under transcriptional control. The best way to coordinately control the expression of multiple genes is to regulate the activity of a single transcription factor protein that binds to specific DNA sequences located in related genes. One example of this principle in metabolism is the control of cholesterol biosynthesis and lipogenesis (lipid synthesis) by the : STEROL REGULATORY ELEMENT BINDING PROTEINS (SREBPs).
The SREBPs were discovered in the Brown and Goldstein labs in 1993 The transcriptional regulatory activity of SREBP must be controlled by intracellular cholesterol levels.
Three SREBP proteins have been characterized in animals: SREBP-1a, SREBP-1c and SREBP-2, all of which contain the same three functional domains.
The SREBP-1a protein is expressed only in rapidly dividing cells such as the intestine and spleen, Expression of the SREBP-1c isoform is induced by insulin in most all tissues, with high levels in liver, adipose, and skeletal muscle. The SREBP-2 protein is encoded by a second gene located on chromosome 22 and is expressed constitutively in all tissues. The SREBP-1c and SREBP-2 proteins are the two major forms required for regulation of lipid metabolism in adult tissues.
SELESAI