Metabolisme Bilirubin di Hati 1. Pembentukan bilirubin Langkah oksidase pertama adalah biliverdin yang dibentuk dari heme dengan bantuan enzim heme oksigenase yaitu enzim yang sebagian besar terdapat dalam sel hati, dan organ lain. Biliverdin yang larut dalam air kemudian akan direduksi menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin reduktase. Bilirubin bersifat lipofilik dan terikat dengan hidrogen serta pada ph normal bersifat tidak larut. Pembentukan bilirubin yang terjadi di sistem retikuloendotelial, selanjutnya dilepaskan ke sirkulasi yang akan berikatan dengan albumin. Bilirubin yang terikat dengan albumin serum ini tidak larut dalam air dan kemudian akan ditransportasikan ke sel hepar. Bilirubin yang terikat pada albumin bersifat nontoksik. (Chowdhurry, 2001) 2. Transportasi bilirubin Pada saat kompleks bilirubin-albumin mencapai membran plasma hepatosit, albumin akan terikat ke reseptor permukaan sel. Kemudian bilirubin, ditransfer melalui sel membran yang berikatan dengan ligandin (protein Y), mungkin juga dengan protein ikatan sitotoksik lainnya. Berkurangnya kapasitas pengambilan hepatik bilirubin yang tak terkonjugasi akan berpengaruh terhadap pembentukan ikterus fisiologis. (Chowdhurry, 2001) 3. Uptake bilirubin oleh hati Bilirubin diambil oleh hati untuk kemudian dikonjugasikan membentuk bilirubin direk atau bilirubin larut lemak. (Chowdhurry, 2001) 4. Konjugasi bilirubin di hati Bilirubin yang tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin konjugasi yang larut dalam air di retikulum endoplasma dengan bantuan enzim uridine diphosphate glucoronosyl transferase (UDPG-T). Bilirubin ini kemudian diekskresikan ke dalam kanalikulus empedu. Sedangkan satu molekul bilirubin yang tak terkonjugasi akan kembali ke retikulum endoplasmik untuk rekonjugasi berikutnya. (Chowdhurry, 2001) 5. Sekresi Bilirubin Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam empedu melalui transportasi aktif. Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh obat yang menginduksi konjugasi
bilirubin. Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg disekresikan ke dalam empedu. (Chowdhurry, 2001) 6. Ekskresi bilirubin Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan disekresikan ke dalam kandung empedu, kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui feces. Setelah berada dalam usus halus, bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat diresorbsi, kecuali dikonversikan kembali menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus. Setelah mencapai ileum terminalis dan usus besar bilirubin terkonjugasi akan dilepaskan glukoronidanya oleh enzim bakteri yang spesifik (bglukoronidase). Dengan bantuan flora usus bilirubin selanjutnya dirubah menjadi urobilinogen. Urobilinogen tidak berwarna, sebagian kecil akan diabsorpsi dan diekskresikan kembali lewat hati, mengalami siklus urobilinogen enterohepatik. Sebagian besar urobilinogen dirubah oleh flora normal colon menjadi urobilin atau sterkobilin yang berwarna kuning dan diekskresikan melalui feces. Warna feces yang berubah menjaadi lebih gelap ketika dibiarkan udara disebabkan oksidasi urobilinogen yang tersisa menjadi urobilin. (Chowdhurry, 2001)
Gambar 1. Metabolisme Bilirubin Patofisiologi Ikterus Ikterus terjadi karena adanya hiperbilirubinemia, yaitu keadaan dimana konsentrasi bilirubin dalam darah sangat tinggi yang dapat disebabkan peningkatan kadar bilirubin tidak terkonjugasi atau peningkatan bilirubin terkonjugasi ataupun keduannya. Hiperbilirubinemia dan ikterus dapat timbul sebagai hasil dari produksi bilirubin yang meningkat, penurunan kecepatan penyerapan bilirubin oleh sel hati, gangguan konjugasi bilirubin dan gangguan ekskresi bilirubin terkonjugasi. (Cooper, 1968) 1. Over produksi. Peningkatan jumlah hemoglobin yang dilepas dari sel darah merah yang sudah tua atau yang mengalami hemolisis akan meningkatkan produksi bilirubin. Penghancuran eritrosit yang menimbulkan hiperbilirubinemia paling sering akibat hemolisis intravaskular (kelainan autoimun, mikroangiopati atau hemoglobinopati) atau akibat resorbsi hematom yang besar. Ikterus yang timbul sering disebut ikterus hemolitik. Konjugasi dan transfer bilirubin berlangsung normal, tetapi suplai bilirubin tak terkonjugasi melampaui kemampuan sel hati.
Pada keadaan ini peningkatan terjadi pada bilirubin tidak terkonjugasi dalam plasma. sebagai usaha tubuh untuk mengurangi kadar bilirubin tidak terkonjugasi ini, penyerapan ke dalam sel hati, begitu pula ekskresi bilirubin oleh sel hati meningkat. Hal ini mengakibatkan pembentukkan urobilinogen meningkat sehingga peningkatan ekskresi dalam urine feces (warna gelap). Beberapa penyebab ikterus hemolitik : Hemoglobin abnormal (cickle sel anemia hemoglobin), Kelainan eritrosit (sferositosis heriditer), Antibodi serum (Rh. Inkompatibilitas transfusi), Obat-obatan. (Cooper, 1968) 2. Penurunan kecepatan penyerapan bilirubin oleh sel hati. Pengambilan bilirubin tak terkonjugasi dilakukan dengan memisahkannya dari albumin dan berikatan dengan protein penerima. Pada keadaan ini kadar bilirubin tidak terkonjugasi dalam plasma meningkat tetapi tidak terjadi peningkatan kadar urobilinogen dalam urin. Beberapa kelainan genetik seperti sindrom Gilbert dan berbagai jenis obat-obatan seperti asam flavaspidat, novobiosin dapat mempengaruhi uptake ini. (Cooper, 1968) 3. Gangguan konjugasi bilirubin. Terjadi gangguan konjugasi bilirubin sehingga terjadi peningkatan bilirubin tak terkonjugasi. Hal ini disebabkan karena defisiensi enzim glukoronil transferase. Apabila enzim glukoronil transferase sama sekali tidak terdapat, maka konsentrasi bilirubin tidak terkonjugasi dalam darah akan sangat tinggi. Selanjutnya karena bilirubin terkonjugasi tidak terbentuk, maka tidak terdapat bilirubin terkonjugasi dalam empedu. Empedu menjadi tidak berwarna, tinja berwarna pucat, tidak terdapat urobilinogen dalam urin. Terjadi pada: Sindroma Crigler Najjar I, Sindroma Crigler Najjar II. (Cooper, 1968) 4. Gangguan eksresi bilirubin ke dalam empedu Gangguan ekskresi bilirubin dapat disebabkan oleh kelainan intrahepatik dan ekstrahepatik, tergantung ekskresi bilirubin terkonjugasi oleh hepatosit akan menimbulkan masuknya kembali bilirubin terkonjigasi ke dalam sirkulasi sistemik sehingga timbul hiperbilirubinemia. Bilirubin terkonjugasi larut dalam air dan akan dikeluarkan ke dalam urin sehingga urin akan berwarna gelap. Sebaliknya tinja berwarna pucat dan kadar urobilinogen dalam urin menurun. Kelainan hepatoseluler dapat berkaitan dengan: reaksi obat, hepatitis alkoholik
serta perlemakan hati oleh alkohol. Ikterus pada trimester terakhir kehamilan hepatitis virus, sindroma Dubin Johnson dan Rotor, Ikterus pasca bedah. Obstruksi saluran bilier ekstrahepatik akan menimbulkan hiperbilirubinemia terkonjugasi yang disertai bilirubinuria. Obstruksi saluran bilier ekstrahepatik dapat total maupun parsial. Obstruksi total dapat disertai tinja yang alkoholik. Penyebab tersering obstruksi bilier ekstrahepatik adalah: sumbatan batu empedu pada ujung bawah ductus koledokus, karsinoma kaput pancreas, karsinoma ampula vateri, striktura pasca peradangan atau operasi. (Cooper, 1968) Ditinjau dari sudut terjadinya, ikterus dapat dibagi menjadi 2 golongan besar: Ikterus patologik yang dapat terjadi pada anak dan dewasa, dan dapat disebabkan oleh banyak faktor seperti ketidak sesuaian golongan darah, kelainan genetik, hepatitis, sirosis hati, sumbatan empedu, infeksi atau obat-obatan, dan ikterus neonatorum. Keadaan ikterus yang secara fisiologis terjadi pada saat bayi baru dilahirkan. (Cooper, 1968) Gambar 2. Patofisiologi Ikterus
DAFTAR PUSTAKA Chowdhury, N. R., & Chowdhury, J. R. (2001). Disorders of bilirubin metabolism. The Liver: Biology and Pathobiology, Fifth Edition, 251-256. Cooper, R. A., & Jandl, J. H. (1968). Bile salts and cholesterol in the pathogenesis of target cells in obstructive jaundice. Journal of Clinical Investigation, 47(4), 809.