BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2. 1. Defenisi dan Diagnosis Sindrom Nefrotik Relaps Sering Sindrom nefrotik adalah kondisi klinis yang ditandai dengan proteinuria berat, hipoalbuminemia, edema dan hiperlipidemia sebagai konsekuensi dari peningkatan permeabiilitas glomerulus. 4 Terjadinya SN relaps sering jika relaps dua kali dalam 6 bulan pertama setelah respon awal atau 4 kali dalam periode satu tahun. 1,6,16 2. 2. Pengobatan Sindrom Nefrotik Relaps Sering Pada SN pertama kali sebaiknya dirawat dengan tujuan pemeriksaan, evaluasi, pengaturan diet, penanggulangan edema, memulai pengobatan dan edukasi orang tua. Kortikosteroid merupakan pilihan pertama pengobatan SN idiopatik. Terapi yang dapat diberikan biasanya prednison. 1,6 Apabila pasien termasuk SN relaps sering atau dependent steroid, terdapat beberapa pilihan terapi antara lain pemberian steroid jangka panjang, pemberian levamisol, terapi sitostatik, pilihan terakhir dengan siklosporin. 1,6,17 Bila pemberian steroid tidak menunjukkan tanda toksisitas, terapi ini dapat dilanjutkan dengan cara perpanjangan regimen pengobatan. 17 Setelah mencapai remisi dengan prednison dosis penuh 2 mg/kgbb/hari, dapat diteruskan dengan dosis 1.5 mg/kg BB secara selang 6
hari yang diturunkan perlahan 0.2 mg/kg BB setiap 2 minggu. Penurunan dosis tersebut dilakukan sampai dosis terkecil yang tidak menimbulkan relaps yaitu antara 0.1 sampai 0.5 mg/kg BB selang hari. Dosis ini diteruskan selama 6 sampai 12 bulan. Apabila terjadi relaps pada dosis prednison diatas 0.1 sampai 0.5 mg/kg BB maka diterapi dengan prednison 1mg/kg BB dalam dosis terbagi diberikan setiap hari sampai terjadi remisi. Setelah remisi maka prednison diberikan 0.8 mg/kg diberikan secara selang hari, kemudian diturunkan 0.2 mg/kgbb setiap 2 minggu, sampai pada satu tahap di atas dosis prednison pada saat terjadi relaps yang terakhir. Bila relaps terjadi pada dosis prednison rumat diatas 0.5 mg/kg BB selang hari, tetapi dibawah 1 mg/kg selang hari tanpa efek samping yang berat, dapat dikombinasikan dengan levamisol 2.5 mg/kgbb selama empat sampai 12 bulan, atau langsung diberikan siklofosfamid jika relaps pada prednison > 1 mg/kg BB. 1,6 2. 3. Hubungan Pemberian Steroid Terhadap Trombositosis Patogenesis trombositosis pada pasien SN masih belum jelas. Penelitian Grimbert dkk mendeteksi aktivasi nuclear factor-kappa b (NF-kB) yang tinggi pada sel T CD4 + pada fase relaps. Nuclear factor kappa b cepat diaktifkan oleh berbagai signal patogenik seperti virus dan bakteri, mitogen sel B dan sel T, sitokin (tumor necrosis factor-alpha = TNF-α, lymphotoxin alpha = LT-α) dan stress oksidatif. Nuclear factor-kappa b terlibat dalam berbagai 7
aktivasi transkripsi termasuk interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-2 (IL-2), interleukin-8 (IL-8), TNF-α dan LT-α yang meningkat pada SN relaps. Interleukin-6 dapat menyebabkan peningkatan produksi trombosit yang akhirnya akan memicu terjadinya trombositosis. 18 Faktor lain yang dapat menyebabkan trombositosis adalah pengobatan steroid, yaitu sebagai akibat dari pelepasan trombosit dari limpa ke dalam sirkulasi darah. 8,19 Kortikosteroid digunakan luas sebagai pengobatan pada SN yang dapat meningkatkan insidens tromboemboli pada pasien SN. 20 Untuk mencapai remisi, pasien SN relaps sering membutuhkan pengobatan steroid selama 6 sampai 12 bulan. Pada pasien dengan pengobatan steroid jangka pendek, transkripsi sitokin diregulasi oleh NF-kB (IL-1, IL-2 dan IL-6) dengan cepat menurun. Sementara pengobatan steroid jangka panjang menunjukkan hasil yang berbeda, dimana sel T masih tetap berada di infiltrat meskipun transkripsi interferon-alpha (IFN-α) hampir ablasi. Sebaliknya, makrofag terus memproduksi sitokin selama mendapat pengobatan steroid. Ini dapat menjelaskan peningkatan jumlah trombosit pada pasien yang menerima pengobatan steroid jangka panjang. 8 2. 4. Trombosit, Platelet Distribution Width dan Mean Platelet Volume Trombosit merupakan sel diskoid tidak berinti yang beredar di dalam darah dengan diameter 2 sampai 3 µm yang berasal dari sel prekursor raksasa, yang disebut megakariosit. 4,21 Megakariosit merupakan sel induk utama 8
trombosit yang diproduksi di sumsum tulang sekitar 85 sampai 90% dan di paru-paru 10 sampai 15%. Setiap megakariosit dapat menghasilkan 1000 sampai 5000 trombosit dan sekitar 1 x 10 11 trombosit per hari yang dihasilkan dalam kondisi normal. 11 Produksi trombosit dikendalikan oleh sitokin trombopoietin. 4,11 Jumlah normal trombosit dalam darah manusia adalah 150 sampai 350 10 9 /l dan memiliki umur sekitar 8 sampai 10 hari, yang kemudian mengalami proses penuaan yang ditandai dengan hilangnya reseptor permukaan dan penghapusan berikutnya oleh sel fagosit dari sistem retikuloendotelial. 4,11,21 Peran trombosit in vivo dalam hemostasis adalah membentuk sumbat trombosit yang terjadi melalui 3 proses yaitu adhesi, aktivasi trombosit dan agregasi. Perlekatan trombosit dengan pembuluh darah yang melibatkan reseptor glikoprotein Ib (GP1b) dan faktor von Willebrand disebut sebagai proses adesi. Setelah itu terjadi aktivasi trombosit yang menimbulkan perubahan bentuk trombosit yang menyebabkan terjadinya penglepasan isi granula α dan dense granules seperti adenosine diphosphate (ADP), serotonin, katekolamin serta ekspresi dari reseptor GPIIb - IIIa. Tahap terakhir pada proses pembentukan sumbat trombosit adalah terjadinya agregasi trombosit yang melibatkan fibrinogen atau faktor von Willebrand. 22-24 Platelet distribution width mengukur variasi ukuran trombosit yang beredar dalam darah perifer, trombosit muda berukuran lebih besar dan trombosit tua mempunyai ukuran yang lebih kecil, sebagai akibat 9
meningkatnya proporsi trombosit muda maka juga terjadi peningkatan MPV. 25 Mean platelet volume adalah ukuran rata-rata trombosit yang ditemui dalam sampel darah. 4,26 Platelet distribution width dan MPV merupakan biomarker fungsi dan aktivasi trombosit. 27,28 Aktivasi trombosit menyebabkan perubahan ukuran trombosit sehingga meningkatan MPV dan PDW. 29 Ukuran trombosit ditentukan dan diatur pada saat produksi trombosit dari megakariosit. Mean platelet volume telah terbukti berhubungan dengan fungsi dan aktivasi trombosit sebagai agregasi, sintesis tromboksan, pelepasan β-thromboglobulin, fungsi prokoagulan atau ekspresi molekul adesi. 26,30,31 Mean platelet volume meningkat ketika produksi dan penghancuran trombosit meningkat, yang dimediasi oleh sitokin, seperti interleukin-3 (IL-3), interleukin-6 (IL-6) dan trombopoietin. Sitokin seperti IL-3 atau IL-6 mengatur ploidi megakariosit dan dapat berkontribusi terhadap produksi trombosit yang lebih reaktif dan lebih besar. Volume trombosit dipandang sebagai variabel yang berhubungan dengan fungsi hemostatik. Pengukuran MPV dapat mencerminkan perubahan baik dalam tingkat stimulasi atau produksi trombosit. 26 Peningkatan MPV diketahui sebagai perubahan bentuk trombosit dari bentuk diskoid menjadi bentuk bola dan trombosit menjadi aktif, dimana trombosit besar lebih adhesif dan agregat dibandingkan dengan trombosit kecil. 32 10
Nilai referensi dari MPV bervariasi tergantung pada analisa hematologi. Kisaran volume trombosit 7.5 sampai 11.5 femtoliter (fl, 1 fl adalah sama dengan 1 mikrometer kubik) setara dengan 2.65 sampai 2.9 µm diameter. 26 2. 5. Hubungan Mean Platelet Volume dengan Trombosis dan Inflamasi Di sisi lain, MPV telah terbukti memainkan peran penting dalam proses trombosis dan inflamasi dari beberapa penyakit. Aktivasi trombosit berhubungan dengan patofisiologi penyakit yang menyebabkan trombosis dan inflamasi. 15 Hiperaktivasi trombosit dapat meningkatkan agregasi trombosit yang menimbulkan trombosis, akibatnya pembuluh darah menjadi tersumbat. Salah satu cara untuk menilai fungsi trombosit dengan memeriksa agregasi trombosit. 23 Aktivasi trombosit yang berukuran lebih besar dapat diukur dengan MPV. 33 Mean platelet volume yang tinggi menunjukkan peningkatan ukuran rata-rata trombosit dan merupakan proporsi relatif trombosit besar. Pada kondisi tromboemboli, trombosit besar dilepaskan dari sumsum tulang karena stimulasi trombopoiesis oleh sitokin inflamasi (seperti : IL-1, TNF-α, IL-6). 34 Trombosit yang lebih besar dengan MPV yang tinggi secara hemostasis lebih reaktif dan menghasilkan sejumlah besar faktor protrombotik yaitu tromboksan A 2 (TxA 2 ) yang meningkatkan kecenderungan terjadinya trombosis. Oleh karena itu, peningkatan MPV 11
timbul sebagai faktor risiko independen untuk terjadinya tromboemboli, stroke dan infark miokard. 35 Beberapa bukti dari studi prospektif dan meta analisis menunjukkan adanya suatu hubungan antara peningkatan MPV dengan risiko trombosis. 15 Penelitian di Korea pada Desember 2010 sampai Maret 2012 terhadap pasien deep vein thrombosis (DVT) dibandingkan dengan subjek kontrol dimana didapatkan bahwa MPV yang meningkat dibandingkan kontrol dan MPV merupakan faktor risiko signifikan terjadinya DVT. 34 Namun pada penelitian retrospektif di Turki pada tahun 2012 terhadap 110 pasien yang didiagnosa DVT dengan Doppler ultrasonography ditemukan bahwa tidak ditemukan perbedaan yang signifikan niali MPV antara pasien DVT dan kontrol. 36 Pada kondisi fisiologis dan beberapa kondisi patologis, jumlah trombosit berbanding terbalik dengan MPV yang mencerminkan kecenderungan untuk mempertahankan hemostasis dengan menjaga massa trombosit tetap konstan. 3,15,31 Di samping berperan dalam homeostasis, trombosit juga berinteraksi sebagai sel inflamasi. Dalam merespon terhadap rangsangan inflamasi, trombosit menjadi aktif dan trombosit teraktivasi cenderung lebih besar daripada reposed platelets. 37 Hubungan terbalik ini sering juga terlihat pada gangguan inflamasi, dimana peningkatan trombopoiesis meningkatkan kuantitas trombosit dan sejumlah besar trombosit ukuran besar yang reaktif bermigrasi ke daerah inflamasi. Produksi sitokin proinflamasi yang berlebihan dapat menekan ukuran trombosit 12
dengan mengganggu megakariopoiesis dan melepaskan trombosit ukuran kecil dari sumsum tulang. Sirkulasi trombosit berisi matriks asam ribonukleat, mitokondria, granul alfa dan padat yang menyediakan mekanisme regulasi sendiri dengan perubahan bentuk dan perubahan zat aktif biologis. Perubahan yang cepat pada indeks trombosit seperti peningkatan nilai MPV bisa merupakan hasil dari sintesis protrombotik dan proinflamasi trombosit, degranulasi dari granul alfa, dan pelepasan trombosit reaktif yang tinggi dari limpa. 15 Mean platelet volume berbanding terbalik dengan inflamasi pada penyakit peradangan usus, artritis reumatoid dan ankylosing spondylitis pada penelitian sebelumnya dimana ditemukan MPV yang menurun. Dan penelitian di Turki tahun 2013 terhadap pasien sinovitis dan osteoartritis pada lutut, ditemukan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan antara pasien dalam kelompok kasus dibandingkan kelompok kontrol dalam nilai MPV. 38 Penelitian Agustus 2011 sampai Desember 2012 di Turki terhadap pasien SLE dengan artritis pada periode aktif, periode remisi dan grup yang sehat sebagai kontrol dimana ditemukan bahwa MPV lebih rendah pada pasien SLE dengan artritis pada periode aktif dibandingkan dengan periode remisi dan kontrol. 31 Faktor yang mempengaruhi ukuran trombosit dan hubungannya terhadap trombosis dan inflamasi dapat terlihat pada gambar 1. 15 13
Gambar 2.1. Hubungan MPV dengan trombosis dan inflamasi 15 2. 6. Mean Platelet Volume Terhadap Risiko Trombosis pada Sindrom Nefrotik Hemostasis melibatkan beberapa proses termasuk pembentukan sumbat trombosit melalui aktivasi dan agregasi trombosit, aktivasi kaskade pembekuan, paparan faktor jaringan pada lokasi cedera dinding pembuluh 14
darah, penghentian kaskade pembekuan melalui beberapa inhibitor dan penghancuran bekuan yang terbentuk melalui plasmin. Kelainan pada salah satu proses mendukung koagulasi yang dapat menyebabkan trombosis. Trombosis pada SN mungkin timbul dari hilangnya preferensial protein yang terlibat dalam penghambatan hemostasis sistemik, peningkatan sintesis dari faktor yang menyebabkan trombosis, atau dengan aktivasi lokal dari sistem hemostasis glomerulus. Mekanisme terakhir mungkin dapat menjelaskan kecenderungan vena ginjal sebagai trombosis pada pasien SN. 39 Pada awal 1840, trombosis vena ginjal adalah tromboemboli pertama diakui terkait dengan SN. 40 Faktor lainnya seperti stasis vena yang berhubungan dengan imobilitas atau cedera vena yang berhubungan dengan prosedur kateterisasi, juga mungkin memainkan peran terjadinya trombosis. 39 Pada anak, SN merupakan penyakit yang sering terjadi dan mempunyai risiko yang tinggi timbulnya komplikasi tromboemboli, baik arteri maupun vena dan konsekuensi yang sering parah. 3,9,39 Peningkatan agregasi trombosit merupakan salah satu faktor risiko terjadinya trombosis pada SN. Patogenesis hiperagregasi trombosit kemungkinan disebabkan oleh multifaktorial, tetapi dapat dikaitkan dengan hipoalbuminemia, hiperkolesterolemia, dan hiperfibrinogenemia. Hipoalbuminemia telah ditemukan mempunyai peran pada peningkatan jumlah trombosit. Hipoalbuminemia terjadi akibat peningkatan ikatan asam arakidonat oleh albumin, yang menyebabkan peningkatan pembentukan TxA 2 dalam 15
trombosit, yang merupakan stimulus untuk agregasi trombosit. Peningkatan kadar kolesterol low density lipoprotein (LDL) juga dapat meningkatkan agregasi trombosit pada pasien dengan SN. 39 Hiperkolesterolemia dapat menyebabkan hiperfungsi trombosit dengan mempengaruhi diglyceride lipase dan fosfolipase A 2, yang terlibat dalam pelepasan asam arakidonat dari fosfolipid trombosit. 4 Baru-baru ini MPV dapat dijadikan sebagai penanda pada berbagai penyakit seperti halnya jumlah trombosit. 3 Terdapat beberapa bukti bahwa peningkatan jumlah trombosit dan aktivasi trombosit berkontribusi pada hiperkoagulabilitas dari nefrosis, dimana MPV merupakan indikator indirek dari aktivasi trombosit. 3,9 Hiperaktivasi trombosit dapat meningkatkan agregasi trombosit yang menimbulkan trombosis, akibatnya pembuluh darah menjadi tersumbat. 23 Pemeriksaan agregasi trombosit (Light transmission aggregometry = LTA) merupakan pemeriksaan fungsi trombosit yang bertujuan untuk mendeteksi abnormalitas fungsi trombosit dengan menggunakan agonist/agregator seperti ADP, kolagen, trombin, ristocetin, epineprin dan asam arakidonat. 21,23 Pemeriksaan agregasi trombosit dilakukan menggunakan metoda turbidimetrik yang didasarkan pada perubahan transmisi cahaya. 4,23 Mean platelet volume jauh lebih mudah digunakan untuk menentukan agregasi trombosit dibandingkan pemeriksaan agregasi sehingga dapat digunakan secara luas dalam klinis atau penelitian. 32 16
Penelitian pada tahun 2009 sampai 2012 di Turki menunjukkan bahwa nilai MPV dapat digunakan untuk memprediksi prognosis pasien SN dengan menggambarkan peningkatan respon inflamasi dan aktivasi trombosit dan ditemukan peningkatan MPV dari awal masuk dan diobservasi selama 1 tahun pada pasien SN resisten steroid, sehingga dapat digunakan sebagai parameter tambahan untuk pendekatan awal dari pemantauan pasien SN dalam praktek klinis. 12 17
2. 7. Kerangka Konseptual SN relaps sering Pengobatan steroid Hipoalbuminemia Hiperkolesterolemia Interleukin-6 é Tromboksan A 2 é Trombositosis Pe é agregrasi trombosit Trombosis Tes agregasi trombosit MPV é = Yang diteliti Gambar 2.2. Kerangka konseptual 18