BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Pielonefritis 2.1.1. Definisi Infeksi saluran kemih adalah bertumbuh dan berkembang biaknya kuman atau mikroba dalam saluran kemih dan mengenai parenkim ginjal dalam jumlah bermakna. 4,7 Pielonefritis adalah infeksi parenkim ginjal dan biasanya merupakan lanjutan 7 dari sistitis akut (penyebaran asenden). Pada neonatus, pielonefritis akut muncul dengan sepsis dengan gejala letargi, kejang, syok, suhu yang tidak stabil, ikterik fisiologis yang persisten. 8,9,10 Gejala non spesifik termasuk gagal tumbuh, muntah, diare. Infeksi saluran kemih pada bayi usia dibawah 1 tahun mengindikasikan pielonefritis akut. 11,12,13 2.1.2. Epidemiologi Infeksi saluran kemih pada masa neonatus bermanifestasi setelah 72 jam kehidupan. Insidensinya berkisar antara 0,1 sampai 1% pada semua neonatus. Lebih sering pada anak lelaki dan neonatus preterm dan dapat meningkat menjadi 10% pada bayi berat badan lahir rendah. 14
2.1.3. Etiologi Escherichia coli bertanggung jawab sekitar 80% dari infeksi saluran kemih, sisanya oleh organisme lain seperti Proteus, Enterococcus, Pseudomonas, Klebsiella Sp, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Candida. 7,14,15 2.1.4. Faktor predisposisi Faktor predisposisi yang paling sering dijumpai pada neonatus adalah Neonatus laki-laki Pemasangan kateter urin Sepsis sistemik yang menyebar ke saluran kemih secara hematogen Kelainan anatomis (perlengketan labia) Refluk vesikoureter Obstruksi saluran kemih Neurogenic bladder Bakteri dengan P fimbriae 11,16,17 2.1.5. Gejala dan tanda klinis Gejala dan tanda klinis pada neonatus dan bayi biasanya tidak spesifik dan tidak ada gejala pielonefritis, kadang dapat dijumpai sepsis, demam, rewel, menyusu yang tidak kuat, muntah, diare atau konstipasi, ikterik, hipotermi, gagal tumbuh, aktivitas yang menurun, letargi. 8,11,18
Pada neonatus, pielonefritis muncul dengan sepsis dengan gejala letargi, kejang, syok, suhu yang tidak stabil, ikterik fisiologis yang persisten. 8,9,10 Gejala non spesifik termasuk gagal tumbuh, muntah, diare mungkin disebabkan oleh pielonefritis. Urin mungkin berbau tidak enak. Pada bayi, demam yang tidak dapat dijelaskan sebabnya mungkin gejala awal dari pielonefritis. Infeksi saluran kemih pada bayi usia dibawah 1 tahun mengindikasikan pielonefritis. 11,13,17 2.1.6. Patofisiologi terjadinya pielonefritis Pielonefritis etiologinya multifaktorial dan secara jelas menunjukkan tidak seimbangnya antara pejamu dan patogen. Kelainan anatomi yang abnormal menyebabkan penyebaran dan efek pielonefritis. Penyebaran bakteri secara hematogen pada saluran kemih mungkin dapat muncul meskipun sangat jarang. Kebanyakan pielonefritis berasal dari kandung kencing kemudian asenden sehingga menyebabkan pielonefritis. Infeksi asenden yang berasal dari kandung kencing berdasarkan mekanisme : 1. Bakteri mungkin sangat virulen dan mempunyai vili yang memungkinkan bakteri untuk menempelkan dirinya pada ureter dan bermigrasi ke atas, atau 2. Pasien mempunyai refluks ke pelvis renalis yang memungkinkan refluks intra renal dan merusak parenkim ginjal. 3. Adanya kelainan seperti neurogenic bladder, katup uretra posterior, refluk vesicouretra dan obstruksi ureteropelvik junction. 12,19
Ketika bakteri masuk kedalam parenkim ginjal dengan tekanan yang sangat tinggi, daerah fokal infeksi dan inflamasi semakin berkembang dan beberapa tahap kompleks inflamasi bertingkat terbentuk. Bila proses ini tidak dicegah dengan pengobatan, hal ini dapat menyebabkan kerusakan ginjal berat atau jaringan parut. Lebih lanjut, bila infeksi berulang terus menerus tanpa terapi yang adekuat, hasil jangka panjang adanya jaringan parut ginjal yang signifikan, yang lebih ekstrim lagi menyebabkan refluk nephropahy, yang menyebabkan end stage renal disease. Pada neonatus dan bayi, diagnosis pielonefritis sulit karena gambaran klinis dari sepsis terlihat pada kondisi lain. Meskipun skan DMSA (Dimercaptosuccinic acid) dapat dilihat pada gambar 1. menunjukkan daerah yang uptake korteks kontrasnya berkurang, 20 diperkirakan sebagai pielonefritis, hal ini jarang dibutuhkan pada kenyataannya. 13 19 Gambar 1. Gambar A. Ginjal kanan dengan parut ginjal (ditunjuk oleh panah), Gambar B. Ginjal kanan dengan hypodysplasia. 20
Pada infeksi saluran kemih, bakteri telah mencapai kandung kencing dan atau ginjal yang menyebabkan respon lokal pejamu. Diperkirakan infeksi bakteri meningkatkan respon sitokin Interleukin-6 lainnya yang diperantarai mediator pejamu. 21 Berdasarkan penelitian di Denver tahun 2010, IL -6 urin meningkat dalam 6 jam pertama setelah terjadinya proses infeksi dengan tingkat sensitifitas 88%, 22 sedangkan dari hasil penelitian di swedia tahun 1997, menyatakan adanya peningkatan IL-6 di urin pada 24 jam pertama proses infeksi dan tetap meningkat setelah 6 jam dimulainya terapi serta IL-6 serum meningkat lebih lama pada pasien bakterinemia. 21 2.2. Diagnosis Infeksi saluran kemih penyebab morbiditas yang bermakna pada neonatus, predominan meliputi traktus urinarius bagian atas dan dapat menyebabkan parut korteks ginjal yang akan menyebabkan terjadinya insufisiensi ginjal dan hipertensi. Untuk menegakkan diagnosis pasti pielonefritis adalah dengan kultur urin. 17 Penanda adanya inflamasi pada parenkim ginjal dapat membantu diagnosis pielonefritis. Skanning dengan 99mTc-dimercaptosuccinic acid (99mTc-DMSA) dilakukan saat infeksi atau post infeksi dilakukan untuk mencari proses inflamasi korteks ginjal yang merupakan pemeriksaan radioaktif. Sebagai alternatif beberapa pemeriksaan biomarker telah dievaluasi. Banyak sitokin diproduksi saat terjadi respon imun lokal terhadap patogen dapat berguna untuk mendiagnosis kerusakan jaringan oleh karena inflamasi. Interleukin-6 merupakan sitokin yang berfungsi sebagai pirogen yang
berkerja pada hemopoesis dan menstimuasi produksi protein fase akut, mengaktivasi limfosit dan meningkatkan sekresi immunoglobulin A. Interleukin-6 disintesis oleh berbagai macam sel termasuk makrofag, fibroblast, sel endotel dan sel epitel tubulus ginjal. 23 2.3. Interleukin-6 (IL-6) Interleukin-6 adalah protein dengan berat 21 kda 28 kda. Dengan crystallography menunjukkan bahwa IL-6 terbentuk oleh 4 heliks, terdiri dari 2 pasang heliks antipararel yang dapat dilihat pada gambar 2. 24 Gambar 2. Empat struktur dari IL-6 yang terdiri dari empat heliks (berwarna) yang dihubungkan oleh sebuah loop (warna abu-abu). 24 Interleukin-6 merupakan sitokin yang berkarakteristik oleh reaksi pleiotropic, dapat berubah sesuai fungsi seperti proliferasi sel dan diferensiasi serta apoptosis, akan tetapi fungsi utamanya adalah proses inflamasi. Interleukin-6 merupakan sitokin multifungsi dengan proinflamasi dan fungsi imunoregulator. Interleukin-6 merupakan kunci pengaktifan respon fase akut dan 23
bekerja pada pusat pengaturan suhu di hipotalamus. Hal ini sesuai dengan ditemukan pada pasien pielonefritis dengan peningkatan suhu tubuh dan sirkulasi reaktan fase akut seperti C-reaktif protein (CRP). Interleukin-6 pada keadaan pielonefritis merupakan mediator kunci dari respon ini. 21 2.4. Patofisiologi terjadinya proses inflamasi oleh karena pielonefritis Infeksi bakteri pada saluran kemih menyebabkan pelepasan sitokin proinflamasi seperti Interleukin-6 dan Interleukin-8 ke aliran darah sehingga menyebabkan respon pejamu pada pasien dengan pielonefritis. Normalnya Interleukin-6 urin tidak ditemukan pada urin orang sehat. Peningkatan Interleukin-6 serum kebanyakan ditemukan pada pasien dengan demam oleh karena pielonefritis. Pada pielonefritis, infeksi bakteri telah mencapai ginjal yang menyebabkan respon lokal pejamu, meningkatkan respon sitokin Interleukin-6 lainnya yang 21 diperantarai mediator pejamu. Interleukin-6 muncul di urin dalam 6 jam setelah terjadinya proses infeksi dengan tingkat sensitifitas 88% sampai pada 24 jam pertama kemudian menurun setelah 6 jam terapi serta meningkat lebih lama pada pasien bakterinemia. 21,22 Respon sitokin saluran kemih diawali ketika bakteri mencapai permukaan mukosa. Penempelan pada sel epitel mengaktifkan rangkaian pertama sitokin termasuk diantaranya adalah IL-6, IL-1, IL-8 dan kemokin lainnya. Besar dan pelepasan sitokin dipengaruhi oleh virulensi dari infeksi kuman, termasuk fimbrae. Aktivasi sel epitelial diikuti oleh munculnya neutrofil dan sel inflamasi lainnya di 21
daerah lokal dan beberapa saat kemudian diikuti oleh respon sitokin. Inflamasi lokal menyebabkan gejala lokal yang berhubungan dengan pielonefritis. Peningkatan suhu dan respon fase akut bila bakteri, komponen bakteri, atau mediator pejamu, keluar dari saluran kemih dan mencapai hepar, hipotalamus atau daerah sistemik lain dimana muncul respon pejamu. 21 Secara ringkas dapat dilihat pada gambar 3. yang menerangkan patofisiologi pielonefritis yang disebabkan oleh Escherichia coli sebagai berikut ini. 25 Gambar 3. Patofisiologi pielonefritis yang disebabkan oleh Escherichia coli. 25 Bakteri Escherichia coli menempel pada reseptor pada permukaan sel dengan menggunakan vili atau P fimbrae, setelah menempel bakteri akan masuk kedalam sel dimana akan terjadi proses replikasi. Penempelan atau invasi kemudian mengaktifkan proses apoptosis didalam sel yang akan mengakibatkan eksfoliasi dan pelepasan sel
rusak dari pejamu. Interaksi antara Escherichia coli dan pejamu akan menginduksi sitokin inflamasi yang akan mengakibatkan masuknya leukosit polimorfonuklear kedalam sel. 22 Gambar 4. memperlihatkan rangkaian respon fisiologis pada proses inflamasi. Gambar 4. Interleukin-6 merupakan sitokin yang mengawali respon seluler 26 fisiologis secara luas yang berperan dalam proses inflamasi. Sistem reseptor Interleukin-6 memiliki konfigurasi yang tidak biasa. Terdiri dari dua rantai polipeptida. Sebuah reseptor IL-6 dengan berat 80 kda dan sebuah signal transduser dengan berat 130 kda. Reseptor terdiri dari 2 bentuk, yaitu bentuk transmembran dan bentuk terlarut. Bentuk transmembran memiliki daerah intrasitoplasmik yang pendek dan stimulasinya oleh molekul IL-6, pemicunya berhubungan dengan gp-130. Reseptor terlarut dapat membentuk komplek stimulasi
dengan IL-6 dan dapat berhubungan dengan gp-130 dan memicu peristiwa seluler yang disebut trans-signaling, gp-130 memiliki domain transmembran dan berperan menghantarkan sinyal ke membran. Sinyal Interleukin-6 diregulasi oleh umpan balik negatif oleh supressors of cytokine signaling (SOCS) dan protein inhibitors of activated STATs (PIAS). Interaksi Interleukin-6 atau reseptor IL-6 menyebabkan aktivasi STAT3 kemudian SOCS-1. Molekul SOCS-1 berikatan dengan janus activated kinase (JAK) tyrosine kinase yang bertindak sebagai regulator negatif dari transduksi sinyal gp-130. SOCS- 1, SOCS-2 dan SOCS-3 diinduksi oleh beberapa sitokin termasuk IL-6, IFN-γ, IL-4, dan granulocyte colony-stimulating factor serta beberapa faktor lainnya, kemudian menghambat jalur sinyal cytokine-activated JAK/STAT yang dapat dilihat pada gambar 5. 24 27 Gambar 5. Regulasi umpan balik sinyal IL-6 oleh Supressors Of Cytokine Signaling (SOCS), IL. 24
Pada proses terjadinya pielonefritis, Interleukin-6 akan muncul dalam urin. Respon mediator pejamu terhadap pielonefritis terdapat perbedaan besaran dan tingkatan respon penderita dengan pielonefritis dan bakteriuria asimptomatik dengan perbedaan gejala klinis. 28 Pielonefritis akan mengaktifkan respon lokal dan sistemik. Serum IL-6, urin lebih tinggi pada pasien dengan demam pielonefritis dibandingkan dengan bakteriuria asimptomatik. Interleukin-6 merupakan mediator awal proses inflamasi. Interleukin-6 merupakan pirogen endogen yang mengaktivasi fase akut, terutama CRP dan faktor maturasi untuk limfosit mukosa. Interleukin-6 disintesis oleh bermacam-macam sel termasuk makrofag, fibroblast, sel endotelial dan sel epitel tubulus renalis. Pemeriksaan awal konsentrasi IL-6 pada urin dapat berguna sebagai petanda diagnostik perubahan pielonefritis pada neonatus untuk mencegah timbulnya parut 6 ginjal. Konsentrasi interleukin-6 pada urin meningkat pada menit awal kerusakan mukosa. Setelah beberapa jam, leukosit polimorfonuklear muncul dan diekskresikan pada urin. 23 Berdasarkan hasil penelitian di California tahun 2001, respon IL-6 stabil tetapi segera menurun setelah pemberian antibiotik, hal ini menunjukkan adanya kerusakan ginjal pada saat awal terjadinya pielonefritis. 29 25 2.5. Sampel urin dan jumlah koloni Berikut ini adalah teknik pengambilan sampel urin : 1. Aspirasi suprapubis
Tekhnik pengambilan sampel aspirasi suprapubis tingkat keberhasilannya rendah dan harus dilakukan oleh yang sudah ahli, tingkat keberhasilan lebih tinggi bila dibimbing oleh USG. Penemuan satu kuman sudah memastikan adanya infeksi kuman pada infeksi saluran kemih. 2. Kateterisasi urin Proses pengambilan sampel kurang direkomendasikan oleh karena invasif dan traumatika. Kateterisasi trans urethra merupakan tindakan untuk mengevaluasi infeksi saluran kemih bila ada faktor resiko infeksi berulang. Bila didapatkan 10000 sampai 100000 koloni kuman sudah dinyatakan adanya pielonefritis. 30,31 3. Urin porsi tengah (mid stream) Dapat dilakukan pada anak yang sudah bisa berkemih sendiri. Dari hasil kultur didapatkan >100000 koloni kuman atau >10000 koloni kuman pada infeksi saluran kemih simptomatik. Tidak dapat diandalkan pada anak yang belum disirkumsisi atau fimosis. 30,31 4. Infant urin bag collector Dengan menggunakan kantung penampung urin steril yang sebelumnya telah dilakukan disinfeksi daerah genital, kantung dilekatkan dan buat dalam keadaan rapat sehingga tidak ada udara yang bisa masuk. Bila dijumpai >50000 koloni kuman dengan kuman yang sama diduga terdapat infeksi saluran kemih yang kemudian dikonfirmasi ulang dengan tindakan kateterisasi urin. 32,33 30,31
Penting untuk mencegah pertumbuhan bakteri kontaminasi. Untuk mencapai tujuan ini, urin harus dipertahankan pada suhu 4 0 C dengan cara memasukkan sampel ke dalam tempat penyimpanan yang menggunakan rantai pendingin sampai sampel tiba di laboratorium. Standar teknik kultur termasuk menggoreskan pada media agar darah MacConkey. 34 2.6. Kerangka konsep Faktor pejamu: Usia Jenis kelamin Anatomi saluran kemih Perlekatan kuman ke sel uroepitel Sangkaan Pyelonefritis Faktor organisme: Jenis organisme Virulensi Kultur urin Positif Kultur urin Negatif Pemeriksaan interleukin 6 urin Pemeriksaan interleukin 6 urin : yang diperiksa Gambar 6. Kerangka konsep penelitian