BAB 2 TERMINOLOGI SITOKIN Sitokin merupakan protein-protein kecil sebagai mediator dan pengatur immunitas, inflamasi dan hematopoesis. 1 Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain. 2 Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun. 1 Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya (ekspresi gen). 1 Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran (termasuk reseptor-reseptor sitokin), proliferasi, dan sekresi molekul-molekul efektor. 1 Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya (aksi autokrin), pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi (aksi parakrin). 1,2 Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis (dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama) atau secara antagonis (sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan). 1 2.1 Klasifikasi Sel Sitokin Sitokin adalah nama umum, nama yang lain diantaranya limfokin (sitokin yang dihasilkan limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin 3
4 dengan aktivitas kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada leukosit lainnya). 1 Sitokin berdasarkan jenis sel penghasil utamanya, terbagi atas monokin dan limfokin. 4 Makrofag sebagai sel penyaji antigen (Antigen Presenting Cell / APC), mengekspresikan peptida protein Mayor Histocompatibility Complex (MHC) klas II pada permukaan sel dan berikatan dengan reseptor sel T (Tcr), sel T helper. Makrofag mensekresi Interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-12, dan TNF-α. 5 Pada sel T terdiri atas dua kelompok yaitu kelompok sel Th1 memproduksi Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ (IFN- γ) dan Limfotoksin (LT). 5 Kelompok sel Th2 memproduksi beberapa interleukin yaitu IL-4, IL-5, IL-6, IL-10. 6 Tabel 1. Sitokin-sitokin Imun Selektif dan Aktivitasnya. (M.Decker, PhD,Janet.http://microzet.arizona.edu/Courses/MIC419/Tutorials/ cytokines.html.2006) Sitokin Sel penghasil Sel target Fungsi Pertumbuhan dan differensiasi GM-CSF Sel Th Sel-sel progenator monosit dan DC Monosit Sel sel Th co-stimulasi IL-1α Makrofag Sel sel B Maturasi dan proliferasi IL-1β Sel sel B Sel sel NK Aktivasi DC bervariasi Inflamasi, fase respon akut, demam IL-2 Sel-sel Th1 Pengaktifan sel T dan B, sel-sel NK Pertumbuhan, proliferasi,aktivasi Sel pokok Pertumbuhan dan differensiasi IL-3 Sel-sel Th Sel mast Pertumbuhan Sel-sel NK histamin dan pelepasan Pengaktifan Sel B Proliferasi dan differensiasi lgg 1 IL-4 Sel-sel Th2 dan sintesis Ig E Makrofag MHC klas II Sel-sel T Proliferasi
5 IL-5 Sel-sel Th2 Pengaktifan sel B Proliferasi dan differensiasi sintesis lga Monosit Pengaktifan sel B Differensiasi sel plasma Makrofag Sel plasma Sekresi antibodi IL-6 Sel-sel Th2 Sel pokok Differensiasi Sel-sel stromal Bervariasi Respon fase akut Il-7 Stroma sumsum,timus Sel pokok Differensiasi kedalam progenitor sel T dan B. IL-8 Makrofag Neutrofil-neutrofil Kemotaksis Sel endotelium IL-10 Sel-sel Th2 Makrofag Produksi sitokin Sel-sel B Aktivasi IL-12 Makrofag Pengaktifan sel-sel Differansiasi CTL (dengan IL-2) Sel-sel B Tc Sel-sel NK Pengaktifan IFN-α Leukosit Bervariasi Replikasi virus, ekspresi MCH I IFN-β Fibroblas Bervariasi Replikasi virus, ekspresi MCH I Bervariasi Replikasi virus IFN-γ Sel-sel Th1 Makrofag Respon MHC Sel-sel Tc, selsel Pengaktifan sel B Perubahan Ig menjadi IgG 2a NK Sel-sel Th Proliferasi Makrofag Eliminasi patogen MIP-1α Makrofag Monosit, sel-sel T Kemotaksis MIP-1β Limfosit Monosit, sel-sel T Kemotaksis Monosit, Makrofag Kemotaksis Pengaktifan Sintesis IL-1 TGF-β Sel T, monosit makrofag Pengaktifan sel B Sintesis lga Bervariasi Proliferasi Makrofag Makrofag Ekspresi CAM dan sitokin TNF-α Sel mast, sel-sel Sel tumor Sel mati NK Sel Th1 dan Tc Fagosit-fagosit Fagositosis, tidak ada produksi TNF- β Sel tumor Sel mati 2.2 Sitokin Dalam beberapa tahun terakhir, reseptor sitokin telah banyak menyita perhatian para ahli dibandingkan dengan sitokin itu sendiri, sebagian karena karakteristiknya yang luar biasa, dan sebagian karena defisiensi reseptor sitokin
6 secara langsung berkaitan dengan melemahnya immunodefisiensi. 2,7 Dalam hal ini, dan juga karena redundansi dan pleiomorpishm sitokin, pada kenyataannya merupakan konsekuensi dari reseptor homolog sitokin, banyak para ahli berfikir bahwa klasifikasi reseptor akan lebih berguna secara klinis dan eksperimental. 2,7 Sitokin bekerja pada sel-sel targetnya dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik. 1 dan sitokin yang cocok dengan reseptor tersebut dibagi ke dalam beberapa kelompok berdasarkan struktur dan aktivitasnya. 1 Klasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada struktur tiga-dimensi yang dimiliki. 2,7 a. sitokin tipe 1 ( Haemopoitin Growth Factor family ) 2,7 Anggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino domain. 2,7 Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai γ (umumnya untuk beberapa sitokin lain) yang kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked Severe Combined Immunodeficiency (X-SCID). 2,6 X-SCID menyebabkan hilangnya aktivitas kelompok sitokin ini. 1 b. sitokin tipe 2 ( Interferon ) 2,7 Anggota-anggotanya adalah reseptor-reseptor terutama untuk interferon. 7 -reseptor kelompok interferon memiliki sistein residu (tetapi tidak rangkain Trp-Ser-X-Trp-Ser) dan mencakup reseptor-reseptor untuk IFNα, IFNβ, IFNγ. 1 c. sitokin tipe 3 ( Tumor Necrosis Factor family ) 2 Anggota-anggotanya berbagi sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak mengikat domain, dan termasuk beberapa non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan CD30, selain yang diberi nama (TNF). 2,7
d. kemokin 7 7 kemokin mempunyai tujuh transmembran heliks dan berinteraksi dengan G protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan RANTES. 1 kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV (CXCR4 dan CCR5), yang juga tergolong ke dalam kelompok ini. 2 e. Immunoglobulin (Ig) superfamili 2,7 Immunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya pada beberapa sel dan jaringan dalam tubuh vertebrata, dan berbagi struktural homologi dengan immunoglobulin (antibodi), sel molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin. Contoh, IL-1 reseptor. 2 f. TGF beta 7 Anggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta superfamili, yang tergolong kelompok ini, meliputi TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3. 2 sitokin bisa keduanya merupakan membran berbatas dan larut. sitokin yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin. 2 Aktivitas sitokin bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang mengikat sitokin atau reseptornya. Selama berlangsungnya respon imun, fragmenfragmen membran reseptor terbuka dan bersaing untuk mengikat sitokin. 1 Tabel 2. -reseptor sitokin (http://en.wikipedia.org/wiki/cytokine_reseptor: 2006) Tipe Contoh Struktur Mekanisme tipe 1 a. tipe 1 interleukin b. eritropoietin c. GM-CSF d. faktor interleukin Tergantung pada motif ekstraseluler-asam amino domain mereka. Yang dihubungkan JAK phosphory late dan mengaktifkan
8 tipe 2 Imunoglobin superfamili tumor nekrosis faktor family kemokin TGF beta e. G-CSF f. prolakin g. faktor penghambat leukemia a. tipe 2 interleukin b. interferon α / β c. gamma interferon a. interleukin-1 b. CSF 1 c. C d. Interleukin 18 a. CD27 b. CD30 c. CD40 d.cd120 e. Lymphotoxin beta a. interleukin 8 b. CCR1 c. CXCR4 d. MCAF e. NAP-2 a. TGF beta 1 b. TGF beta 2 sampai Janus Kinase (JAK) family dari tirosin kinase. Berbagi homologi struktural dengan imunoglobinimunoglobin (antibodi), sel molekul-molekul adhesi dan bahkan berapa sitokin. Sistein-kaya akan ekstraseluler mengikat domain Tujuh transmembran heliks protein-protein pada lintasan transduksi sinyalnya. G proteinberpasangan ---------ooooo---------