BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Nanopartikel didefinisikan sebagai dispersi partikulat atau partikel padat dengan jarak ukuran 1-1000 nm. Obat dilarutkan, dijerat, dienkapsulasi, dan diikat dalam matriks nanopartikel. Bergantung pada metode pembuatan, nanopartikel, nanospheres dan nanokapsul dapat diperoleh. Nanokapsul merupakan sistem dimana obat berada dalam rongga yang dikelilingi oleh membrane polimer yang unik, sedangkan nanospheres merupakan sistem matriks dimana obat terdispersi secara fisik dan secara merata. Dalam tahun-tahun terakhir ini, nanopartikel polimerik terbiodegradasi, terutama yang dilapisi dengan polimer hidrofilik digunakan sebagai alat penghantaran obat yang potensial karena kemampuannya untuk bersirkulasi dalam waktu yang diperpanjang dalam organ target, sebagai pembawa DNA dalam terapi gen, dan kemampuannya untuk menghantarkan protein, peptida dan gen (Langer, 2000; Bhadra, et al., 2000; Kommareddy, et al., 2005; Lee dan Kim, 2005). Tujuan utama dalam mendesain nanopartikel sebagai sistem penghantaran adalah untuk mengontrol ukuran partikel, sifat permukaan dan pelepasan bahan aktif secara farmakologi untuk mencapai aksi spesifik target dari obat dengan kecepatan terapeutik yang optimal dan dosis regimen. Walaupun liposom telah digunakan sebagai pembawa potensial dengan keuntungan yang unik seperti melindungi obat dari degradasi, bertarget ke tempat aksi dan mengurangi efek toksik dan efek samping, namun penggunaannya terbatas karena sifatnya yang
bermasalah seperti efisiensi enkapsulasi yang rendah, obat yang larut air mudah lepas dengan cepat dalam komponen darah, dan stabilitas penyimpanan yang rendah. Di lain pihak, nanopartikel polimerik memiliki beberapa keuntungan spesifik dibanding liposom. Sebagai contoh, nanopartikel polimerik membantu meningkatkan stabilitas dari obat dan protein dan menghasilkan sifat pelepasan terkontrol (Vila, et al., 2002; Mu dan Feng, 2003). Alginat merupakan polisakarida yang linear dan tidak bercabang yang mengandung rantai dari guluronat dan asam mannuronat (Tonnesen, et al., 2002). Dalam media air, ion natrium dari garam anionik ini, heteropolimer bertukaran dengan kation divalen, seperti kalsium membentuk gel yang tidak larut dalam air (Rajaonarivory, et al., 1993). Karena dengan kondisi pembuatan yang baik, alginat yang merupakan pembawa yang ideal untuk oligonukleotida (Gonzalez, et al., 1998), peptida, protein (Wee dan Gombotz, 1998), obat yang larut air, atau obat yang terdegradasi dalam pelarut organik. Alginat bersifat non-immunogenik dan tersedia memiliki kisaran berat molekul yang lebar sebagai karaktersasi dari viskositas. Alginat nanopartikel disiapkan dengan cara memasukkan larutan natrium alginat melalui jarum berlubang kecil, ke dalam larutan dari agen kationik, seperti ion kalsium, kitosan atau poly-l-lysine. Kation cross-link dengan asam guluronat dan asam manuronat untuk membentuk struktur egg-box yang membentuk inti dari matriks gel. In vivo, agen terapeutik dilepaskan ketika matriks terlarut yang disebabkan oleh perubahan yang reversibel pada kation divalen dengan ion monovalen, terutama natrium yang tersedia dalam cairan fisiologis. Kerugian dari nanopartikel alginat adalah bersifat pertukaran ion secara reversibel yang menghasilkan pelepasan yang cepat dari agen terapeutik. Terdapat
satu metode untuk menghasilkan pelepasan yang diperpanjang dengan melapisi mereka dengan polimer kationik, seperti poly-l-lysine atau kitosan. Aplikasi ini, rasio massa dari alginat terhadap polimer kationik menjadi tahap yang kritis pada sifat pelepasan dan ukuran partikel (De dan Robinson, 2003). Kitosan merupakan polimer natural yang didapat dari deasetilasi dari kitin, komponen dari cangkang kepiting. Kitosan merupakan polisakarida kationik yang mengandung linear ββ(1,4) linked-d-glucosamine. Terdapat metode yang bervariasi untuk menyiapkan nanopartikel berbasis kitosan dan aplikasi mereka telah ditinjau secara luas (Agnihotri, et al., 2004). Kitosan dapat menjerat obat dengan mekanisme yang banyak termasuk pembentukan cross-linking ionik (Prabaharan dan Mano, 2005). Natrium alginat dan kitosan selalu digunakan untuk enkapsulasi obat dengan tujuan pelepasan diperpanjang. Ini merupakan polimer polisakarida (baik berupa mono atau disakarida) yang bergabung bersama yang dijembatani dengan ikatan glikosidik (Varki, et al., 2008). Kedua polimer tersebut memiliki sifat sebagai pembawa yang ideal untuk penghantaran obat, karena bersifat biokompatibel, biodegradable, tidak toksik serta harganya murah (Angshuman, et al., 2010). Bentuk kompleks poli-ionik alginat-kitosan melalui gelasi ionik berupa interaksi antara gugus karboksil dari alginat dan gugus amina dari kitosan. Kompleks melindungi partikel yang dienkapsulasi, bersifat biokompatibel dan biodegradable, dan membatasi pelepasan obat yang dienkapsulasi menjadi lebih efektif dibandingkan pemakaian alginat dan kitosan secara terpisah (Yan, et al., 2001). Gelasi ionik (ionic gelation) digunakan untuk membuat nanopartikel
alginat dengan dua tahap. Ini dilakukan dengan penambahan ion kalsium untuk membentuk pre-gel, kemudian penambahan larutan polikationik seperti larutan kitosan untuk membentuk suatu lapisan kompleks polielektrolit (Shafie dan Hadeel, 2013). Belum lama ini, berdasarkan penelitian yang dikerjakan oleh Arianto, et al. (2014) berupa pembuatan dan perbandingan pengembangan, mukoadesif, dan pelepasan ranitidine dari matriks berbentuk bola dari alginat, kitosan, alginatkitosan, dan kalsium alginat-kitosan dalam cairan lambung buatan untuk mendapatkan sistem penghantaran obat gastroretentive yang bertarget secara spesifik pada lambung dan pelepasan obat secara terus menerus dan terkontrol jadi memberikan keuntungan untuk meningkatkan efikasi dari obat. Dalam penelitian tersebut membahas tentang pembuatan pengembangan, mukoadesif dan sifat pelepasan Ranitidine dari matriks alginat, kitosan, alginat-kitosan, dan kalsium alginat-kitosan dalam cairan lambung buatan. Amoksisilin merupakan antibiotik beta laktam, berspektrum luas untuk pengobatan infeksi bakteri yang luas, termasuk Helicobacter pylori. Studi klinis menggunakan amoksisilin menunjukkan paling sedikit resisten dibandingkan dengan klaritromisin atau metronidazol terhadap Helicobacter pylori (Murakami, et al., 2006). Eradikasi yang tidak sempurna terhadap Helicobacter pylori disebabkan karena konsentrasi sub-bakterisida dari antibiotik dalam bagian mukosa lambung, baik dari lumen lambung maupun dari pasokan lambung. Oleh sebab itu, difusi lokal dalam mukosa lambung sangat penting untuk efikasi terapeutik (Cooreman, et al., 1993; Endo, et al., 2001). Sistem nanopartikel untuk
penghantaran amoksisilin pada lapisan mukus bagian dalam dekat dengan tempat berkembangnya Helicobacter pylori (Motwani, et al., 2008). Protein sering kali tidak stabil dan sangat mudah rusak. Nanopartikel alginat meningkatkan stabilitas metabolik pada ikatan antisense oligonukleotida dan melindunginya dari degradasi pada bovine serum dan modifikasi biodistribusi setelah pemberian intravena (Vauthier, et al., 1998; Aynie, et al., 1999; Lambert, et al., 2001). Berdasarkan studi literatur yang dilakukan, peneliti tertarik untuk meneliti tentang formulasi kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung amoksisilin (BM 419,45) sebagai model obat dengan berat molekul kecil dan untuk pemberian secara oral, sedangkan Bovine Serum Albumin (BM 66.430) sebagai model obat dengan berat molekul besar dan untuk pemberian secara parenteral. 1.2 Kerangka Pikir Penelitian Secara skematis, kerangka pikir penelitian ditunjukkan oleh Gambar 1.1. Latar belakang Penyelesaian Variabel bebas Variabel terikat Parameter Penghantaran obat yang tidak efektif yang disebabkan. oleh kerja obat yang singkat, tidak bertarget ke tempat aksi dan sifat obat yang tidak stabil dan mudah rusak. Formulasi nanopartikel alginate-kitosan yang dapat melepaskan obat secara terkontrol, bertarget ketempat aksi dan meningkatkan stabilitas obat. Konsentrasi Tween 80 ph Distribusi ukuran partikel penjeratan obat Pelepasan obat Diameter ukuran Morfologi nanopartikel alginatkitosan Jumlah obat yang terjerat Jumlah obat yang terlepas Gambar 1.1 Kerangka pikir penelitian
1.3 Perumusan Masalah Berdasarkan uraian pada latar belakang, maka permasalahan dalam penelitian ini dapat dirumuskan sebagai berikut: a. Apakah variasi konsentrasi Tween 80 dapat mempengaruhi ukuran partikel kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung amoksisilin? b. Apakah variasi konsentrasi Tween 80 dapat mempengaruhi persentase penjeratan amoksisilin dalam kompleks alginat-kitosan? c. Apakah variasi ph pembuatan dapat mempengaruhi ukuran partikel kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung bovine serum albumin? d. Apakah variasi ph pembuatan dapat mempengaruhi persentase penjeratan bovine serum albumin dalam kompleks nanopartikel alginat-kitosan? e. Apakah sediaan kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung amoksisilin dapat memberikan pelepasan obat yang optimal dalam medium lambung buatan ph 1,2? f. Apakah sediaan kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung bovine serum albumin dapat memberikan pelepasan obat yang optimal dalam medium NaCl 0,9%? 1.4 Hipotesis penelitian Berdasarkan perumusan masalah di atas, maka hipotesis penelitian ini adalah sebagai berikut: a. Variasi konsentrasi Tween 80 dapat mempengaruhi ukuran partikel kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung amoksisilin.
b. Variasi konsentrasi Tween 80 dapat mempengaruhi persentase penjeratan amoksisilin dalam kompleks alginat-kitosan. c. Variasi ph pembuatan dapat mempengaruhi ukuran partikel kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung bovine serum albumin. d. Variasi ph pembuatan dapat mempengaruhi persentase penjeratan bovine serum albumin dalam kompleks nanopartikel alginat-kitosan. e. Sediaan kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung amoksisilin dapat memberikan pelepasan obat yang optimal dalam medium lambung buatan ph 1,2. f. Sediaan kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung bovine serum albumin dapat memberikan pelepasan obat yang optimal dalam medium NaCl 0,9%. 1.5 Tujuan Penelitian Tujuan dari penelitian ini adalah: a. Mengetahui pengaruh variasi konsentrasi Tween 80 terhadap ukuran partikel kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung amoksisilin. b. Mengetahui pengaruh variasi konsentrasi Tween 80 terhadap persentase penjeratan amoksisilin dalam kompleks nanopartikel alginat-kitosan. c. Mengetahui pengaruh ph pembuatan terhadap ukuran partikel kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung bovine serum albumin. d. Mengetahui pengaruh ph pembuatan terhadap persentase penjeratan bovine serum albumin dalam kompleks nanopartikel alginat-kitosan.
e. Mengetahui pelepasan obat sediaan kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung amoksisilin dalam medium lambung buatan ph 1,2. f. Mengetahui pelepasan obat sediaan kompleks nanopartikel alginat-kitosan yang mengandung bovine serum albumin dalam medium NaCl 0,9%. 1.6 Manfaat Penelitian Melalui penelitian ini, diharapkan dapat digunakan sebagai informasi dalam pengembangan sediaan nanopartikel alginat-kitosan yang dapat menghasilkan pelepasan obat secara terkontrol dan dapat meningkatkan stabilitas bahan obat, sehingga dapat menjadi salah satu bentuk sistem penyampaian obat baru.