(DUGeM) PR0GHlllltG B00l( UPDATEIN GASTROENTERO-HEPATOLOGYPATIENT'S MANAGEMENT! FROMBENGHTO CLINICALPRACTICE t &' r @q; {b - * e, * S* * 4i-f,"i,# wt Saann?fu 30 S@- Sore(,Dry, "h6e O6fro4& 2Oll
Peranan Sucralfate pada Gastropati OAINS Muhammad Begawan Bestari Divisi Gastroenterohepatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK Universitas Padjadjaran RS dr. Hasan Sadikin Bandung Abstrak Sucralfate adalah suatu obat penyembuhan ulkus yang bersifat protektif-tempat disertai dengan kisaran luas mekanisme kerjanya. Penelitian memperlihatkan kapasitas sucralfate mengikat basic fibroblast growth factor (bfgf) dan menghantarkannya dalam konsentrasi tinggi ke ulkus. bfgf menstimulasi produksi jaringan granulasi, angiogenesis dan reepitelisasi, sehingga memperbaiki penyembuhan luka. Efek sucralfate dalam menurunkan sensitivitas sel parietal dapat merupakan faktor penting lain dalam menurunkan tingkat kekambuhan yang diperlihatkan sesudah penyembuhan ulkus duodenal. Sucralfate efektif dalam penyembuhan ulkus duodenal, gastrik dan esofagitis ringan. Sucralfate aman untuk penggunaan maupun pemeliharaan jangka pendek. Keuntungan potensial sucralfate terletak pada kualitas penyembuhan luka yang terkait dengan durasi remisi yang lebih lama. PENDAHULUAN Sucralfate, yaitu suatu suatu garam aluminium basa sukrosa oktasulfat, merupakan suatu obat penyembuhan luka unik yang aktif secara lokal. Obat ini mempunyai kisaran nukleus kerja luas. Sucralfate adalah salah satu dari sedikit obat yang memperlihatkan baik bersifat gastroptrotektif maupun sifat penyembuhan luka kronis pada pasien-pasien dan pada hewan-hewan eksperimental tanpa supresi asam lambung. MEKANISME KERJA Mekanisme kerjanya bersifat multifaktorial, tetapi tidak semua efeknya sama penting untuk perlindungan mukosa akut dan untuk percepatan penyembuhan ulkus duodenal kronis. Konsep awal modus kerja sucralfate mencakup pengikatan langsung pada permukaan luka maupun stimulasi produksi endogen prostaglandin di dalam mukosa lambung, sehingga menghasilkan perbaikan perlindungan lokal. Modus kerja ini juga mempunyai peran dalam mengabsorpsi ke mukosa lambung, meningkatkan efek protektif barrier mukosa fosfolipid permukaan-aktif dan mukusnya diperlukan untuk menstabilkannya. Konsep ini telah diperluas untuk meliputi peran faktor pertumbuhan. Epidermal growth factors (EGF) disekresikan oleh kelenjar ludah dan kelenjar Brunner. Sucralfate adalah suatu obat protektif lambung yang poten yang menstimulasi 1
proliferasi sel-sel epitel, dan sampai batas tertentu, beberapa komponen seluler jaringan granulasi. Pada penelitian eksperimental diperlihatkan peningkatan pengikatan EGF pada tikus yang diberi perlakuan dengan sucralfate, yang mengindikasikan bahwa peningkatan kadar EGF lokal dapat berperan dalam mekanisme gastroprotektif akut oleh sucralfate. Namun, EGF tidak berikatan langsung dengan sucralfate dan kontribusinya terhadap penyembuhan ulkus yang terkait dengan sucralfate bersifat tidak pasti. Sucralfate berikatan baik dengan bfgf karena aktivitas pengikatannya serupaheparin yang mencolok. bfgf mempunyai sifat-sifat menyembuhkan ulkus yang sangat poten yang terkait dengan stimulasinya pada produksi jaringan granulasi, angiogenesis dan proliferasi sel-sel otot polos. Sesungguhnya, sucralfate dan derivat kalium sukrose oktasulfate larut dalam air mengikat bfgf dengan baik in vitro dan in vivo, yang menghantarkannya dalam konsentrasi besar ke permukaan ulkus. Selanjutnya, sucralfate dan bfgf secara sinergistik mempercepat penyembuhan gastritis erosif kronis (diinduksi secara kimiawi). Yang penting, penyembuhan ulkus dengan menggunakan sucralfate dan/atau tercapai tanpa ada penurunan sekresi asam. Dengan demikian, faktor-faktor pertumbuhan, terutama bfgf, mempunyai peran penting dalam mekanisme kerja sucralfate. Sucralfate mengikat bfgf secara sinergistik, memberikan perlindungan terhadap gaster dengan cara mempertahankan aliran darah, meminimalkan kerusakan vaskuler (diinduksi secara kimiawi) dan memungkinkan sel-sel epitel tetap hidup untuk memperbaiki defek. Pada ulkus kronis, sucralfate mengikat dan mengkonsentrasikan bfgf pada permukaan ulkus, mempercepat produksi jaringan granulasi, angiogenesis dan reepitelisasi yaitu dasar-dasar kualitas penyembuhan ulkus. ACID REBOUND DAN H.pylori Terdapat bukti yang baik bahwa senyawa-senyawa protektif-tempat, termasuk sucralfate, menghasilkan tingkat kekambuhan yang lebih rendah sesudah penyembuhan ulkus duodenal, dibandingkan dengan antagonis reseptor H2 (histamin). Terdapat sejumlah penjelasan yang diusulkan, yang meliputi angiogenesis yang lebih baik dan peradangan yang lebih sedikit, perubahan kadar gastrin, perubahan regulasi reseptor H2, sensitivitas H.pylori dan sel parietal. Pada satu penelitian diperlihatkan penurunan sensitivitas sel parietal yang signifikan pada penyembuhan ulkus yang diinduksi oleh sucralfate dibandingkan dengan ranitidin. Suatu penelitian besar Hongkong memperlihatkan korelasi antara penurunan organisme H.pylori dan penurunan derajat gastritis yang signifikan. Terdapat sejumlah bukti yang pasti yang menyatakan bahwa sucralfate dapat mempunyai efek terhadap H.pylori. Suatu penelitian memperlihatkan eradikasi H.pylori yang sama pada pasien ulkus duodenal yang diobati dengan dua antibiotika (metronidazol dan tetrasiklin) plus sucralfate atau bismut. 2
Penelitian-penelitian mekanistik menyatakan bahwa terdapat efek akut dari sucralfate terhadap H.pylori. Sucralfate, sebagian, dapat mencegah pemecahan mukus oleh protease dan lipase yang dihasilkan oleh H.pylori, dan juga dapat menghambat kolonisasi bakteri oleh H.pylori, yang mengganggu reseptor-reseptor laminin mukosa oleh aktivitas fosfolipasenya. Secara keseluruhan, hasil-hasil ini dapat menjelaskan perbedaan-perbedaan peradangan dan respon sekresi yang teramati sesudah pengobatan dengan antagonis reseptor H2 atau sucralfate. Hal ini tetap merupakan tantangan riset dan secara bersama-sama membawa topik yang menarik sekali dalam hal penyakit ulkus peptik, terutama mekanisme peradangan pada mukosa gaster dan duodenum. HASIL-HASIL KLINIK PADA ULKUS PEPTIK DAN REFLUKS ESOFAGITIS Sucralfate adalah suatu obat yang aman dan efektif dalam manajemen jangka pendek dan jangka panjang untuk pasien-pasien penderita penyakit ulkus peptik dan pasienpasien yang mengalami refluks esofagitis derajat ringan sampai moderat. Efikasi pada penyembuhan ulkus Sucralfate yang diberikan dalam dosis 4 g/hari (1 g 3 kali per hari 30 menit sebelum makan dan 1 g pada malam hari), telah terlihat signifikan lebih baik dibandingkan dengan plasebo dan sama efektif seperti simetidin (0,8-1,2 g/hari) atau ranitidin (150 mg dua kali sehari), dalam menyembuhkan ulkus duodenal dan ulkus gastrik (14). Tingkat penyembuhan sesudah 4 minggu terapi sucralfate berkisar dari 60 sampai 92 % pada pasien-pasien ulkus duodenal dan 47-62% pada pasien-pasien ulkus lambung. Tingkat penyembuhan ulkus lambung sesudah 8 minggu terapi adalah 75-83%. Kombinasi penggunaan sucralfate dan simetidin untuk ulkus duodenal aktif tidak lebih efektif dibandingkan dengan hanya satu obat saja. Regimen dosis lebih baru Penelitian-penelitian buta-ganda dan buta-tunggal telah memperlihatkan bahwa sucralfate yang diberikan dalam dosis 2 g dua kali sehari (saat bangun dan sebelum tidur) sama efektif seperti dosis konvensional 4 kali sehari pada penyembuhan ulkus duodenal dan ulkus lambung. Preparat yang lebih baru Sucralfate tersedia dalam bentuk tablet(1 gram), dalam bentuk granula (sachet 1 gram) dan dalam suspensi yang palatable. Yang disebut terakhir mengandung 1 gram sucralfate per 5 ml atau 1 gram per 10 ml. suspensi merupakan formulasi yang lebih disukai dalam pengobatan refluks esofagitis, di ICU, dan pada pasien-pasien okasional yang dapat mengalami kesulitan menelan tablet 1 gram. 3
Tindakan pemeliharaan Ulkus duodenal Efikasi sucralfate dalam terapi pemeliharaan telah dikonfirmasi secara kuat pada sejumlah penelitian plasebo dan penelitian yang dikontrol dengan simetidin. Penelitian-penelitian ini memperlihatkan sucralfate lebih baik secara signifikan dibandingkan dengan plasebo dan paling tidak sama efektifnya dengan simetidin atau ranitidin. Dosis sucralfate pada penelitian-penelitian ini yaitu 2-2,5 g per hari dan pada semuanya kecuali satu obat diberikan dalam dosis terbagi. Ulkus lambung Efikasi sucralfate yang diberikan dalam dosis 1 g dua kali sehari atau dua gram pada malam hari, sebagai terapi pemeliharaan juga telah diperlihatkan pada sejumlah penelitian plasebo dan penelitian yang dikontrol dengan simetidin. Obat tersebut telah terlihat signifikan lebih baik dibandingkan dengan plasebo dan paling tidak sama efektif seperti simetidin. Tingkat kekambuhan sesudah terapi sucralfate Sesudah penyembuhan ulkus Suatu penelitian sebelumnya telah memperlihatkan bahwa ulkus yang disembuhkan dengan sucralfate mempunyai durasi remisi yang lebih lama dibandingkan dengan ulkus sesudah pengobatan jangka pendek dengan simetidin. Tiga penelitian selanjutnya hanya memperlihatkan keuntungan marginal dari sucralfate dibandingkan dengan simetidin, tapi penelitian ulkus duodenal pada 238 pasien oleh Lam dkk memperlihatkan periode remisi sesudah penyembuhan sucralfate sebanyak dua kali lipat dari simetidin. Penelitian ulkus duodenal yang dikontrol dengan ranitidin memperlihatkan keuntungan yang sama dengan sucralfate dalam hal kekambuhan dini. Sesudah terapi pemeliharaan Data-data sesudah penghentian terapi pemeliharaan mungkin lebih kontroversial, tapi sebagian besar penelitian juga telah memperlihatkan sucralfate mempunyai keuntungan lebih besar dibandingkan dengan antagonis reseptor H2 dalam konteks ini. Alasan untuk perbedaan tingkat kekambuhan tersebut tidak jelas. Acid rebound sesudah pengobatan antagonis reseptor H2 dapat bersifat relevan, tapi perbedaanperbedaan dalam derajat peradangan dan kualitas penyembuhan dan mungkin efek sucralfate terhadap H.pylori tidak dapat dikesampingkan. Refluks esofagitis Sucralfate yang diberikan dalam dosis 4-6 g/hari telah diperlihatkan bersifat superior dibandingkan dengan plasebo dan sama efektifnya dengan antagonis reseptor H2 dan preparat2 antacid/alginate dalam pengobatan jangka pendek refluks esofagitis dalam penelitian-penelitian yang dilakukan pada lebih dari 700 pasien penderita esofagitis 4
grade 0-2. Tingkat penyembuhan 50-65%, dengan perbaikan selanjutnya 20-30% telah terlihat pada sebagian besar penelitian 8 minggu, dengan variasi terutama disebabkan oleh keparahan penyakit dan jadwal pendosisan yang tepat. Tingkat penyembuhan tertinggi terjadi pada penelitian-penelitian yang mempunyai proporsi pasien penderita esofagitis derajat 0-2 terbesar. Pasien2 penderita penyakit lebih lanjut berespon kurang memuaskan. Profil keamanan pada praktek klinik rutin Klinik Sucralfate ditoleransi baik. Konstipasi terjadi pada lebih kurang 3% pasien dan nausea dan sakit kepala ringan jarang ditemukan. Komplikasi yang jarang berupa pembentukan bezoar pada esofagus. Aluminium Total beban aluminium pada pasien-pasien yang sedang menerima terapi sucralfate dosis penuh (4 g/hari) yaitu 800 mg/hari. Namun, sucralfate hanya diabsorpsi minimal, dan kecilnya jumlah aluminium yang diabsorpsi mudah diekskresikan pada pasien-pasien yang mempunyai fungsi ginjal normal, sedangkan obat ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien-pasien dengan fungsi ginjal yang jelek. Suatu penelitian maintenan 12 bulan memperlihatkan tidak ada perubahan kadar aluminium dan fosfat dalam serum. Pengikatan Fosfat dan vitamin B12 Sucralfate mengurangi hiperfosfatemia pada uremia kronis, meskipun berisiko mengalami peningkatan kadar aluminium darah, tapi tidak ada efek yang terukur terhadap kadar fosfat normal pada pasien-pasien dengan fungsi ginjal normal. Sucralfate tidak mempunyai efek terhadap absorpsi vitamin B12. Interaksi obat Bioavailabilitas fenitoin, antibiotika fluorokuinolon dan L=tiroksin dapat terganggu oleh pendosisan bersamaan dengan sucralfate, tapi kinetika normal membaik oleh pemberian obat tersebut 2 jam sebelum sucralfate. Apakah sucralfate menghambat absorpsi antagonis reseptor H2 masih belum pasti. Daftar Pustaka Caldwell JR, et al. Sucralfate Treatment of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug- Induced Gastrointestinal Symptoms and Mucosal Damage. Am J Med. 1984;83: 74-82 Korman MG, et al. Sucralfate: The Bangkok review. J Gastroenterol Hep. 1994;9:412-415 Miglioli M, et al. Prevention with sucralfate gel of NSAID-induced gastroduodenal damage in arthritic patients. Am J Gastroenterol. 1996;91:2367-71 5