BAB 2 TINJAUAN KEPUSTAKAAN

7 BAB 2 TINJAUAN KEPUSTAKAAN 2.1. Metabolisme Besi 2.1.1. Komposisi Besi dalam Tubuh Besi merupakan mineral penting bagi semua sel tubuh manusia. Kemampuan besi untuk berubah pada reaksi oksidasi stabil, yaitu Fe 2+ dan Fe 3+, dalam kondisi fisiologis membuatnya ideal untuk reaksi katalisis biokimia dan sejumlah besar enzim tergantung pada besi untuk fungsi biologis mereka. Dampak negatifnya adalah logam ini mampu mengkatalisis reaksi yang mengarah ke produksi radikal bebas, terutama ketika berada dalam jumlah yang berlebihan. Sangatlah penting untuk memasok zat besi yang cukup untuk memenuhi persyaratan metabolisme sel, tetapi juga penting untuk mencegah kelebihan zat besi karena hal ini dapat menempatkan sel di bawah tekanan stress oksidatif. 18 Pada orang dewasa, jumlah besi yang hilang dari tubuh relatif kecil. Laki-laki kehilangan kira-kira 0.6 mg/hari, sedangkan pada perempuan kehilangannya lebih besar dengan rata-rata dua kali angka tersebut karena penambahan kehilangan besi dalam darah selama mensturasi. 19 Kadar besi dalam tubuh seorang dewasa normal berkisar antara 35-45 mg/kgbb, dimana laki-laki lebih tinggi daripada perempuan. 20

8 Besi terdapat dalam berbagai jaringan dalam tubuh, berupa senyawa besi fungsional, yaitu besi yang membentuk senyawa yang berfungsi dalam tubuh, besi cadangan, yaitu senyawa besi yang dipersiapkan bila masukan besi berkurang, besi transport, yaitu besi yang berikatan dengan protein tertentu dalam fungsinya untuk mengangkut besi dari satu kompartemen ke kompartemen lainnya. Besi terdapat dalam dua bentuk yaitu heme dan non heme. Sekitar 70% zat besi dalam tubuh ditemukan dalam bentuk heme, khususnya hemoglobin dan mioglobin, walaupun dapat juga ditemukan pada enzim hidroperoksidase dan sitokrom. Zat besi nonheme paling banyak disimpan sebagai feritin (sekitar 1 g pada pria dewasa) atau hemosiderin dalam makrofag dan hepatosit. Hanya sebagian kecil (sekitar 0,1%) berada transit dalam plasma, terikat dengan protein pembawanya transferin. Jumlah yang sangat kecil terdapat dalam enzim peroksidase dan katalase. 21 Protein Fungsi Jumlah (mg) Persentasi (%) Hemoglobin Transport oksigen 2600 65.0 Mioglobin Simpanan otot 130 6.0 Transferin Transport besi 3 0.1 Feritin Cadangan besi 520 13.0 Hemosiderin Cadangan besi 480 12.0 Katalase, peroksidase Degradasi H 2 O 2 - - Sitokrom Transport elektron - - Reduksi besi di - - intestinal Duodenal cytochrome b-like protein Lain-lain Enzim oksidase lainnya 140 3.6 Tabel 2.1 Komponen Besi dalam Tubuh 21

9 2.1.2. Absorpsi Besi Besi lebih mudah diserap dalam bentuk Ferro (Fe 2+ ) tetapi kebanyakan besi yang dimakan berada dalam bentuk Ferri (Fe 3+ ). 19 Hanya sedikit sekali besi yang diserap dalam lambung, tetapi di dalam lambung besi dalam bentuk Ferri (Fe +3 ) akan diubah menjadi Ferro (Fe +2 ) oleh ferric reductase dengan bantuan kofaktor duodenal cytochrom b-like (DCYTB). 20 Perubahan ini sangat penting, karena duedonal metal transporter 1 (DMT1) memungkinkan hanya divalen logam (terutama besi, tetapi juga Cu, Pb, dan Mn) yang dapat melalui membran apikal enterosit duedonal. Namun, DMT1 bukan molekul satu-satunya yang memfasilitasi transportasi besi melalui membran enterosit. Heme carrier protein merupakan molekul penting yang mengangkut besi heme dari permukaan apikal ke enterosit. Besi heme akan terikat oleh reseptor heme di membran brush border dan didalam sel akan dilepaskan oleh heme oxygenase sebelum memasuki penampungan besi labil dan kemudian akan mengikuti jalur yang sama dengan besi non-heme. 22 Di dalam enterosit sebagian besi disimpan sebagai feritin, dan sebagian lagi menuju ke membrane basolateral ke sirkulasi melalui basolateral transporter dalam bentuk Fe 2+ yang disebut ferroportin. 20 Ferroportin juga dapat ditemukan pada permukaan membran makrofag. Jika total besi dalam tubuh tinggi, sintesis hati terhadap hepsidin akan meningkat. Pengikatan hepsidin ke segmen eksterior ferroportin akan

10 menyebabkan internalisasi, ubiquitinasi dan degradasi dari ferroportin. Akibatnya, besi yang ditransfer ke sirkulasi akan menurun. Ferroportin, seperti DMT1 bersifat permeabel hanya untuk besi dalam bentuk Ferro (Fe +2 ). Di sisi lain, besi harus berada dalam bentuk Ferri (Fe +3 ) agar dapat terikat dengan transferin. Oleh karena itu, oksidasi besi dari bentuk Ferro (Fe +2 ) menjadi Ferri (Fe +3 ) oleh ferrooxidase atau hephaestin sangat diperlukan. 20,22 Seruloplasmin adalah homolog hephaestin menetap di membran makrofag dekat dengan ferroportin, melakukan kerja yang sama dengan hephaestin. Singkatnya, besi ferro yang berasal dari enterosit dioksidasi oleh hephaestin, dan besi ferro yang berasal dari makrofag akan dioksidasi oleh seruloplasmin dengan cara yang sama. 22 Gambar 2.1. Mekanisme absorpsi besi 23 2.1.3. Transport Besi Transferin (Tf) adalah protein utama yang mengikat dan menyalurkan zat besi ke jaringan. Setiap molekul transferin dapat mengangkut 2 molekul besi (Fe 3+ ). 20 Transferin akan berikatan dengan

11 salah satu transferrin reseptor (TfR) pada membran sel, TfR1 atau TfR2. Setiap reseptor transferin mengikat 2 molekul transferin. 20,22 Transferrin reseptor 1 ada dalam semua jaringan kecuali eritrosit yang matang. Transferrin reseptor 2 paling banyak berada di hati. Meskipun struktur protein dari TfR1 dan TfR2 hampir sama tetapi fungsi dan regulasinya berbeda. Ekspresi dari TfR1 diatur sangat ketat oleh kadar zat besi seluler melalui human hemochromathosis protein (HFE). Namun, kadar zat besi seluler tidak berpengaruh pada TfR2. TfR2 diatur oleh saturasi transferin dan berfungsi meregulasi ekspresi hepsidin. Setelah pengikatan diferric-tf ke TFR, kompleks diferric-tf/tfr bersama dengan DMT 1 pada membran sel yang dilapisi clathrin akan diinternalisasi secara endositosis. Dalam endosome, proses pengasaman melalui pompa proton ATPase (ph 5,5-6) akan mengakibatkan ikatan Fe 3+ dan Tf terlepas. Sebuah protein disebut STEAP3 (Six-Transmembrane Epithelial Antigen of Prostate 3) akan mengubah Fe +3 menjadi Fe +2 di dalam prekursor sel eritroid. Konversi ini diperlukan karena DMT1 hanya mengangkut divalent logam dari endosome ke sitoplasma seperti pada enterosit. 22,24 Besi di dalam sel eritroid hampir seluruhnya akan menuju mitokondria dimana akan bergabung dengan protoporphyrin membentuk heme, sedangkan pada sel lain besi akan disimpan dalam bentuk feritin dan hemosiderin. 25 Kompleks tansferin/tfr yang sudah tidak berikatan dengan besi (Apotransferrin) akan didaur ulang ke permukaan sel di mana ph akan dipulihkan kembali. Di permukaan sel ph menjadi 7.4,

12 perubahan ph ini mengakibatkan terlepasnya ikatan antara apotransferrin dari TfR. Apotransferin akan dilepaskan keluar dari sel menuju sirkulasi dan berfungsi kembali menjadi pengangkut besi, sedangkan TfR akan menjadi truncated transferrin receptor atau soluble transferrin receptor (stfr). 20,26 Seluruh siklus diselesaikan dalam hitungan menit dan terjadi sekitar 100-200 dalam durasi hidup sebuah molekul transferin. 24 Gambar 2.2. Siklus transferin 25 2.1.4. Besi di dalam Sel Eritroid 2.1.4.1. Pengambilan Besi oleh Sel Eritroid Nasib besi yang terikat dengan plasma transferin telah dipelajari dengan menyuntikkan sejumlah radioaktif 59 Fe yang diikat dengan transferin. Sekitar 85% dari 59 Fe memasuki sel prekursor eritroid untuk digunakan dalam pembentukan hemoglobin. Dua sampai tiga juta sel darah merah diproduksi setiap detik dan memerlukan 30-40 mg besi untuk membuat 30 pg hemoglobin

13 per sel. Jumlah zat besi yang dikirim ke masing-masing prekursor eritroid tergantung pada jumlah monoferric dan diferric transferrin yang ditemukan dalam sirkulasi serta kepadatan TfR1 pada permukaan sel. Biasanya, setiap prekursor eritroid memiliki lebih dari satu juta TfR1 pada membran karena kebutuhan yang tinggi untuk sintesis hemoglobin. Bentuk terlarut dari reseptor ini dapat terdeteksi dalam serum. Konsentrasi stfr1 pada serum biasanya ditemukan sebanding dengan jumlah yang ditemukan pada permukaan sel. Pada anemia defisiensi besi, kepadatan TfR1 pada permukaan sel meningkat sehingga meningkatkan konsentrasi soluble TfR1 (stfr1). 23,24 Dalam keadaan normal, afinitas TfR1 dengan diferric transferrin lebih besar daripada monoferric transferrin. Namun, afinitas ini akan berkurang apabila pasokan zat besi berkurang. Monoferric transferrin adalah bentuk dominan transferin yang beredar saat saturasi transferin menurun. Molekul monoferric transferrin menghantarkan zat besi yang lebih sedikit ke prekursor eritroid dibandingkan diferric transferrin. Hal ini memungkinkan sejumlah besar prekursor eritroid untuk menerima sebagian kecil dari besi. Penemuan ini konsisten dengan fakta bahwa MCV akan menurun sebelum hemoglobin menurun dalam tahapan defisiensi

14 besi. Transfer besi langsung dari makrofag ke eritroblas (rhopheocytosis) kini dianggap tidak begitu signifikan. 24 Pada keadaan normal, sekitar 80 sampai 90% dari besi yang masuk ke prekursor eritroid akan diambil oleh mitokondria dan dimasukkan ke dalam heme, sisanya akan disimpan dalam bentuk feritin. 23,25 Granul feritin dalam eritrosit dapat kadang-kadang dapat dideteksi dengan cara reaksi Prusisian blue. 21 Semua sel darah merah yang imatur sampai retikulosit memiliki kemampuan untuk mengambil besi, sedangkan eritrosit matur tidak. Pronormoblast dan basofilik normoblast memiliki kapasitas terbesar untuk menyerap zat besi. Secara in vitro, transfer besi dari transferin ke eritrosit imatur akan menurun apabila saturasi transferin menurun sampai di bawah 30%. 27 2.1.4.2. Penggunaan Besi dalam Pembentukan Heme Hampir 80-90% besi yang dibawa ke eritroblast akan dikonversi menjadi heme dalam waktu 1 jam. Setiap besi yang melebihi kebutuhan untuk sintesis heme akan disimpan dalam bentuk feritin. Oleh karena itu feritin akan meningkat ketika sintesis hemoglobin terganggu, seperti dalam thalassemia atau anemia sideroblastik. 23 Heme terdiri dari sebuah cincin protoporfirin dengan atom besi di pusatnya. Heme disintesis dari prekursor suksinil CoA dan glisin yang berkondensasi membentuk asam δ-aminolevulinic

15 (ALA). Enzim yang mengkatalisis reaksi ini, ALA-synthase (ALAS) tampaknya merupakan enzim penentu kecepatan jalur metabolik ini. Piridoksal fosfat (vitamin B6) adalah koenzim untuk reaksi ini. Reaksi ini dirangsang oleh adanya hormon eritropoetin dan dihambat oleh pembentukan heme. Jalur ini dimulai di mitokondria. Dua molekul ALA menyatu untuk membentuk porphobilinogen. 21 Empat molekul porphobilinogen akan terkondensasi di bawah pengaruh deaminase porphobilinogen (PBGD) dan uroporphyrinogen cosynthase untuk membentuk cincin tetrapyrrole yang disebut uroporphyrinogen III. Senyawa ini akan diubah menjadi coproporphyrinogen dan akan diubah menjadi protoporphyrin IX. Akhirnya zat besi dalam bentuk ferro dengan bantuan enzim ferrochelatase akan berikatan dengan protoporphyrin IX membentuk heme. Mitokondria memegang peranan utama dalam sintesis heme karena mengandung enzim synthase, coproporphyrinogen oksidase dan ferrochelatase. Urutan-urutan enzim dari ALA menjadi coproporphyrinogen terletak di sitoplasma. Sel darah merah yang matang tidak memiliki mitokondria, oleh karena itu tidak dapat mensintesis heme. 21,23

16 Gambar 2.3. Skema pembentukan hemoglobin 23 2.4.1.3. Penghancuran Eritrosit Eritrosit yang sudah tua akan dihancurkan oleh sistem retikuloendotelial, terutama dalam hati dan limpa. Kemampuan penghancuran ini sekitar 20% dalam beberapa jam. 28,29 Di dalam RES eritrosit akan difagositosis oleh makrofag, heme akan dipecah oleh heme oxygenase (HMOX1) untuk melepaskan besi. Besi kemudian bisa disimpan dalam bentuk feritin atau melalui Ferroportin 1 dilepas ke dalam plasma. Di dalam plasma, untuk dapat berikatan dengan transferin, besi harus berada dalam bentuk ferri, perubahan ini difasilitasi oleh enzim ferrooxidase seruloplasmin. Pelepasan besi dari makrofag dikendalikan oleh hepsidin dimana apabila hepsidin terdapat dalam kadar yang tinggi, seperti dalam peradangan atau kelebihan zat besi, terjadi pengurangan dari pelepasan besi. Perubahan dalam pelepasan besi dari makrofag diperkirakan sesuai dengan irama diurnal

17 dimana konsentrasi besi serum tertinggi terdapat pada pagi hari dan terendah di malam hari. 23 2.2. Retikulosit Sel darah merah manusia dimulai dari sel berinti dan akhirnya menjadi tidak berinti. Perkembangan ini berada didalam sum-sum tulang dan membutuhkan waktu 5 hari sampai akhirnya sel-sel prekursor menghasilkan sel yang lebih kecil. Beberapa bentuk dari sel darah merah yang berubah secara dramatis adalah berkurangnya perbandingan inti : sitoplasma (N:C), kromatin menjadi lebih padat dan warna sitoplasma juga berubah sesuai dengan proses hemoglobinisasi yang semakin dominan. 30 Prekursor-prekursor eritroid berasal dari CFU-GEMM. Prekursor selanjutnya yang secara spesifik bekerja dalam lini eritroid adalah Burst- Forming-Unit (BFU-E), diikuti oleh pembentukan Colony-Forming-Unit (CFU-E). Prekursor eritrosit awal yang dapat dikenali adalah rubriblast, yang ditandai dengan nukleus yang menempati hampir 80% dari sel, dan pinggir sitoplasma yang basofilik. Pada tahap ini hanya sedikit jumlah hemoglobin yang ditemukan. 21 Tahap pematangan selanjutnya adalah prorubrisit kemudian menjadi rubrisit. Prekursor bernukleus terakhir adalah metarubrisit dimana sitoplasmanya hampir penuh dengan hemoglobin. Setelah inti diekstrusi, sel ini dikenal sebagai retikulosit. Sel-sel ini agak lebih besar dari eritrosit dengan diameter 7-10 µm, mungkin volumenya 20% lebih besar dari eritrosit. 21,26 Retikulosit mengandung asam

18 ribonukleat (RNA). Retikulosit mungkin tetap dalam sumsum tulang selama 3 hari untuk kemudian dilepaskan ke sirkulasi. 26 2.3. Pemeriksaan Status Besi 2.3.1. Retikulosit Hemoglobin (RET-HE) Penilaian besi yang terkait eritropoiesis dapat dilakukan dengan penilaian pada sum-sum tulang tetapi tindakan ini terlalu invasif. Sel-sel darah merah yang secara aktif menggunakan besi untuk sintesa hemoglobin berada di dalam sumsum tulang, tidak di dalam sirkulasi perifer. Retikulosit adalah sel-sel darah merah yang belum matang tetapi yang paling dekat yang dapat dengan mudah dinilai dan diidentifikasi di darah perifer. 30 Ketika produksi sel darah merah dalam keadaan normal, retikulosit akan berada dalam sirkulasi hanya 1 sampai 2 hari tapi mencerminkan status besi yang ada 3 sampai 4 hari sebelum penggabungan besi ke hemoglobin berada pada saat maksimum. 11,14,16 Dengan demikian, ketersediaan besi fungsional untuk dimasukkan ke dalam sel darah merah pada sumsum tulang selama proses pembentukan sel darah merah beberapa hari sebelumnya tercermin dari jumlah hemoglobin dalam retikulosit. 30,31 Hal ini lebih berguna daripada pewarnaan besi yang merupakan perkiraan deposit di sistem retikuloendotelial. 12 Dengan demikian, jumlah hemoglobin dalam retikulosit adalah refleksi yang cukup baik dari seberapa banyak zat besi yang tersedia. Daripada memeriksa kadar hemoglobin di keseluruhan eritrosit yang

19 mungkin berada di mana saja antara 1 sampai 120 hari, hemoglobin retikulosit akan memberikan gambaran berapa banyak besi tersedia untuk produksi sel darah merah dalam jangka waktu yang relevan secara klinis. Oleh karena itu, secara teoritis retikulosit hemoglobin merupakan penanda yang cukup baik. 31 Karena ukuran rata-rata sel digunakan untuk perhitungan retikulosit hemoglobin maka pengukuran ini memiliki keterbatasan diagnostik. Retikulosit hemoglobin sering rendah pada pasien thalasemia yang sedang diberi terapi besi dan hemoglobinopati yang dapat menyebabkan anemia mikrositer. Retikulosit hemoglobin dapat pula meningkat pada pasien defisiensi besi yang bersamaan dengan anemia megalobastik karena MCV tinggi yang terkait dengan megaloblastik. 16 2.3.2. Feritin Besi seluler yang tidak langsung digunakan akan disimpan dalam bentuk feritin. Feritin adalah protein yang memiliki berat 480 kda yang terdiri dari 24 monomer apoferitin. Feritin dapat mengikat hingga 4500 atom besi yang tersimpan dalam bentuk Fe 3+. Feritin ditemukan hampir di seluruh sel walaupun umumnya akan ditemukan di dalam sel hepatosit hati, makrofag pada sum-sum tulang dan limfa yang berfungsi untuk menyediakan besi untuk sintesa hemoglobin..32,33 Feritin dalam jumlah kecil juga akan terdapat di dalam darah. Pada orang sehat dan penderita defisiensi besi tahap awal, konsentrasi feritin di dalam serum akan seimbang dengan yang tersimpan. Pada orang dewasa

20 setiap 1 µg/l serum feritin mengindikasikan kurang lebih 8 mg dari besi yang tersimpan. Meskipun demikian, hubungan langsung antara besi yang dikonsumsi dengan feritin tidak begitu baik. Hal ini disebabkan oleh karena feritin juga merupakan protein reaktan fase akut yang kadarnya akan meningkat apabila terjadi proses infeksi, inflamasi, keganasan dan penyakit hati. Cut-off feritin untuk defisiensi besi menurut WHO adalah <15 µg/l, tetapi apabila didapati infeksi cut off defisiensi besi adalah < 30 µg/l. 1,20,24 2.3.3. Serum Iron Serum iron adalah banyaknya besi yang diangkut oleh apotransferin. 13 Secara fisiologis, konsentrasi besi serum memiliki irama diurnal, dimana besi serum akan berkurang di sore dan malam hari, mencapai titik nadir dekat pukul 9 malam dan meningkat menjadi maksimum antara pukul 7 dan 10 pagi. Meskipun berbagai penelitian menunjukkan bahwa variasi diurnal terjadi, sangat diragukan apakah hal ini cukup penting secara klinis untuk mewajibkan semua nilai besi serum diambil pada pagi hari. Konsentrasi besi serum berkurang dengan adanya proses inflamasi baik akut maupun kronis, infeksi, dan keganasan. 26,28,34 2.3.4. Total Iron Binding Capacity (TIBC) Besi akan ditransportasikan di dalam plasma dan cairan ekstraseluler oleh transferin. Metaloprotein ini memiliki afinitas yang sangat tinggi terhadap besi. Hampir seluruh besi dalam plasma akan diikat oleh transferin. Oleh karena itu, sangat tepat untuk mengukur konsentrasi

21 plasma transferin secara indirek dengan mengukur jumlah total iron binding capacity (TIBC) yang merupakan jumlah total ikatan besi dengan tranferin. 24 Hanya sepertiga bagian dari transferin yang berikatan dengan besi, sehingga masih tersedia cadangan yang cukup banyak untuk berikatan dengan besi apabila terjadi kelebihan besi. 20 TIBC akan meningkat apabila terjadi pengurangan simpanan besi. TIBC akan berkurang apabila terjadi infeksi, inflamasi ataupun keganasan. 29 2.3.5. Saturasi Transferin (TfSat) Konsentrasi besi dalam serum dan saturasi transferin akan turun seiring dengan pasokan besi yang menurun. Level saturasi dibawah 16% mengindikasikan ketidakcukupan besi untuk mempertahankan sintesa hemoglobin dalam kadar yang normal. 29 Persen saturasi transferin dengan besi ditentukan dengan membagi serum besi dengan TIBC dikali 100. 20 %!"#$%"&'!"#$% = 2.4. Perubahan-Perubahan pada Wanita Hamil 2.4.1. Kebutuhan Besi selama Kehamilan!"#$%!"#$!"!#$!"#$!"#$"#%!!"!#$%& 100% Ketersediaan besi sangat penting bagi proses pematangan janin. Hampir 1000 mg besi diperlukan untuk mendukung pertumbuhan dan pematangan janin selama kehamilan. Untuk mengatasi kebutuhan besi, penyerapan besi di duodenum meningkat lebih dari dua kali lipat selama kehamilan.

22 Kebutuhan janin terhadap besi sangat tinggi, oleh karena itu plasenta akan mengambil besi dari plasma ibu sejauh yang diperlukan untuk memenuhi kebutuhan janin. Mobilisasi cadangan besi ibu membantu memenuhi kebutuhan itu apabila absorpsi besi pada saluran pencernaan tidak cukup. Rata-rata terjadi mobilisasi sekitar 8% dari cadangan besi terjadi selama usia kehamilan 280 hari. Hasilnya adalah menipisnya cadangan zat besi ibu sampai dapat menimbulkan defisiensi besi. Transferin dalam sirkulasi akan mengikat dan mentransportasikan besi ke semua sel dalam tubuh. Umumnya, sumsum tulang adalah tujuan utama sebab hampir 90% besi digunakan untuk produksi heme. Pada kehamilan, plasenta merupakan tujuan kedua. Besi yang dikirim ke plasenta meningkat seiring usia kehamilan. 21,35 2.4.2. Perubahan Hematologi selama Kehamilan Terdapat dua perubahan hematologi yang paling menonjol selama kehamilan yaitu, peningkatan volume plasma dan jumlah sel darah merah. Volume plasma meningkat sekitar 30% sedangkan jumlah sel darah merah meningkat hanya sekitar 20%, hasilnya adalah penurunan hematokrit, karena variabel ini didefinisikan sebagai volume sel darah merah dalam volume plasma tertentu. 21,35 Penurunan hematokrit ini disebut anemia fisiologis atau dilutional anemia. Kenaikan volume plasma dimulai sekitar minggu ke-6 kehamilan. 36 Kenaikan ini awalnya cepat kemudian melambat setelah

23 sekitar minggu ke-30. Volume plasma sekitar 1200 ml (hampir 50%) lebih besar daripada di saat tidak hamil. Jumlah sel darah merah juga meningkat pada waktu ini, dengan kenaikan sekitar 250 sampai 400 ml (20% sampai 30%) dibandingkan saat tidak hamil. Hematokrit biasanya menurun sampai trimester kedua, tapi naik perlahan-lahan setelahnya. Akibatnya, nilai hemoglobin akan berfluktuasi selama kehamilan, sehingga dapat menimbulkan kebingungan. Cara yang paling baik adalah untuk menetapkan kadar hemoglobin 11 g/dl sebagai batas bawah dari nilai hemoglobin normal selama kehamilan. Kenaikan nilai eritropoietin tampaknya menjadi faktor kunci terjadinya peningkatan jumlah sel merah selama kehamilan. Eritropoietin dapat meningkat sekitar 50% saat trimester kedua sampai akhir semester tiga. Kenaikan eritropoietin lebih tinggi pada wanita yang kekurangan besi. 21,35 2.4.3. Penilaian Defisiensi Besi selama Kehamilan Sama seperti perubahan pada jumlah sel darah merah dan volume plasma yang diakibatkan oleh kehamilan, perubahan juga terjadi pada parameter penilaian cadangan besi. Kehamilan meningkatkan nilai serum feritin, sehingga menurunkan nilai diagnostiknya dalam menilai cadangan besi. Penggunaan besi dalam pembentukan heme sebagai akibat dari ekspansi jumlah sel darah merah ibu akan mengakibatkan penurunan serum besi dan peningkatan transferin. Keadaan fisiologis selama

24 kehamilan ini mengurangi penggunaan dua kunci parameter laboratorium dalam menganalisa defisiensi besi. Peningkatan jumlah prekursor eritroid akan meningkatkan jumlah transferin reseptor dalam tubuh serta jumlah soluble transferin reseptor dalam sirkulasi. Kehamilan hanya sedikit mengganggu kadar soluble trasnferin reseptor, membuat indeks ini menjadi penanda penting dalam deteksi defisiensi besi pada ibu hamil. 37 Defisiensi besi menghambat sintesis hemoglobin oleh prekursor eritroid sehingga menurunkan mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC) dan mean corpuscular volume (MCV). Namun penilaian MCHC dalam mendeteksi defisiensi besi bukan merupakan indeks yang baik. Kesulitannya terletak dalam waktu paruh sel darah merah. Seiring dengan perkembangan defisiensi besi, sel-sel merah dengan nilai MCHC rendah bercampur dengan sel-sel yang sudah lebih tua dalam sirkulasi dengan nilai MCHC normal. Penilaian retikulosit hemoglobin menghilangkan masalah ini. Retikulosit berada di sirkulasi selama 2-3 hari sebelum menjadi eritrosit matang. Karena retikulosit baru saja muncul dari sumsum tulang, retikulosit adalah jendela untuk status eritropoiesis saat ini. Kekurangan zat besi untuk proses eritropoesis menghasilkan retikulosit dengan kadar hemoglobin rendah. Retikulosit hemoglobin menyediakan ketersediaan besi untuk prekursor sel darah merah, secara realtime dan dinamis. 21,35

25 2.5. Defisiensi Besi Defisiensi besi merupakan suatu keadaan yang disebabkan oleh berkurangnya cadangan besi tubuh akibat asupan yang tidak adekuat, kebutuhan meningkat, atau perdarahan menahun. 2.5.1. Penyebab Defisiensi Besi Defisiensi besi umumnya terjadi oleh karena tiga faktor yang mempengaruhi keseimbangan zat besi, yaitu : 1. Kehilangan darah Kehilangan darah umumnya merupakan penyebab paling utama dari anemia defisiensi besi di nengara-negara berkembang. Perdarahan gastrointestinal merupakan penyebab tersering pada pria dan wanita postmenapause. Perdarahan menstrual yang berat merupakan penyebab yang sering pda wanita-wanita usia reproduksi. 2. Diet Kekurangan zat besi terjadi ketika asupan tidak seimbang dengan penggunaan dan kehilangan zat besi. Di seluruh dunia, penyebab paling umum adalah rendahnya kadar zat besi makanan, terutama dalam bentuk yang mudah diserap seperti daging. Kejadian kekurangan zat besi relatif tinggi pada wanita remaja, seiring dengan meningkatnya kebutuhan zat besi karena pertumbuhan dan menstruasi.

26 3. Malabsorpsi Malabsorpsi adalah penyebab defisiensi besi yang kurang umum. Beberapa pasien dengan short bowel syndrome, dan dengan riwayat gastrektomi tidak dapat menyerap zat besi secara normal. 30,38 2.5.2. Tahapan Defisiensi Besi Perjalanan defisiensi besi melalui 3 tahapan, tahap : 1. Tahap iron depletion Ketika tubuh berada dalam kekurangan besi, peristiwa pertama yang terjadi adalah pengurangan dari penyimpanan besi tubuh, yang digunakan untuk produksi hemoglobin. Penyerapan zat besi meningkat ketika simpanan dikurangi, sebelum anemia berkembang dan bahkan ketika tingkat zat besi dalam serum masih normal, meskipun serum feritin sudah turun. 2. Tahap iron deficient erythropoiesis Apabila kekurangan zat besi terus berlanjut saturasi transferin akan menurun hingga dibawah 15% karena peningkatan konsentrasi transferin dan penurunan besi serum. Hal ini akan berkembang menjadi tahap kekurangan besi untuk eritropoiesis. Terjadi pula peningkatkan konsentrasi reseptor transferin dan red cell protoporfirin. Pada tahap ini, hemoglobin, MCV dan MCH mungkin masih dalam batas normal meskipun dapat meningkat secara signifikan ketika diberikan terapi besi.

27 3. Tahap iron deficiency anemia Tahap selanjutnya adalah tahapan anemia defisiensi besi. Sel-sel darah merah menjadi jelas mikrositik hipokromik dan poikilositosis lebih nyata dijumpai. MCV dan MCH berkurang dan dapat pula dijumpai sel target. Saturasi transferin biasanya kurang dari 10% diakibatkan jumlah besi serum yang semakin menurun dan kenaikan TIBC. Jumlah eritroblast yang mengandung besi (sideroblas) berkurang pada tahap awal sampai akhirnya sama sekali tidak dijumpai pada tahap ini. 21,26,38,39 2.5.3. Diagnosa Diagnosa defisiensi besi adalah sebagai berikut : Jenis kelamin/umur (tahun) Hemoglobin <g/dl Laki-laki dewasa < 13 Perempuan dewasa tidak hamil < 12 Perempuan hamil < 11 Anak umur 6-12 tahun < 12 Anak umur 6 bulan - 6 tahun < 11 Feritin < 15 µg/l stfr > 8.5 mg/l Saturasi Transferin < 16% Mean cell volume (MCV) < 82/85 fl* RDW > 14% Eritrosit protoporfirin > 70 µg/dl * <15tahun/ >15 tahun Tabel 2.2 Kriteria Diagnosa Defisiensi Besi. 1,40

28 2.6. Kerangka Konseptual Cadangan Besi : Feritin dan Hemosiderin Inhibitor Intake Besi dalam plasma : Serum Iron, TIBC, Saturasi Transferin RES Enhancer Usia Kehamilan Eritropoesis : stfr, MCV,MCH,Hb,Ht, RDW, Eritrosit Protoporphrin, RET-HE