DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL... LEMBAR PENGESAHAN... i ii KATA PENGANTAR... iii DAFTAR ISI... vi DAFTAR GAMBAR... viii DAFTAR TABEL... ix DAFTAR LAMPIRAN... x DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH... xi ABSTRAK... xiii ABSTRACT... xiv BAB I PENDAHULUAN... 1 1.1 Latar Belakang Masalah... 1 1.2 Rumusan Masalah... 5 1.3 Tujuan Penelitian... 5 1.4 Manfaat Penelitian... 5 1.4.1 Manfaat bagi penulis... 5 1.4.2 Manfaat praktis... 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA... 7 2.1 Penyakit Autoimun... 7 2.1.1 SLE... 8 2.1.2 Juvenile idiopatik artritis... 9 2.1.3 Hepatitis autoimun... 10 2.2 Penatalaksanaan Terapi pada Penyakit Rematik... 11 v
2.2.1 Terapi imunosupresan... 11 2.2.1.1 Metotrexat... 11 2.2.1.2 Siklofosfamid... 13 2.2.1.3 Azatioprin... 14 2.2.1.4 Prednison... 15 2.2.1.5 Metil prednisolon... 17 2.3 Adverse Event... 19 2.3.1 Kriteria Naranjo... 19 2.3.2 CTCAE... 21 BAB III METODE PENELITIAN... 26 3.1 Rancangan Penelitian... 26 3.2 Tempat dan Waktu Penelitian... 26 3.3 Populasi dan Sampel... 26 3.3.1 Populasi... 26 3.3.2 Sampel... 26 3.4 Batasan Operasional... 27 3.5 Prosedur Penelitian... 29 3.6 Pengolahan dan Analisis Data... 30 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN... 31 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian... 31 4.2 Evaluasi Kejadian Adverse Event... 33 4.2.1 Jumlah Kejadian Adverse Event... 33 4.2.2 Jenis Kejadian Adverse Event... 36 4.3 Resiko Infeksi... 44 vi
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN... 50 DAFTAR PUSTAKA... 51 vii
DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 3.1 Skema Alur Penelitian... 28 viii
DAFTAR TABEL Halaman Tabel 2.1 Kriteria Naranjo Skor... 20 Tabel 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian... 32 Tabel 4.2 Angka Kejadian Adverse Event per Pasien... 34 Tabel 4.3 Jumlah Adverse Event Pada Masing-Masing Penyakit Autoimun... 37 Tabel 4.4 Parameter Infeksi Pada Pasien dengan Penyakit Autoimun... 46 ix
DAFTAR LAMPIRAN Halaman Lampiran 1. Tabel Induk Karakteristik Pasien... 57 Lampiran 2. Regimen Terapi dan Adverse Event... 58 Lampiran 3. Daftar Pasien Yang Menerima Kombinasi Obat... 60 Lampiran 4. Etical Clearance... 62 x
DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH Adverse Event : Kejadian merugikan yang yang disebabkan oleh intervensi medis (penggunaan obat) dalam dosis terapi. AE : Adverse Event. AIH : Autoimun Hepatitis. Aza : Azatioprin. CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events. Cyc : Cyclophosphamide. HR : Heart Rate. Ikterik : Suatu kondisi medis yang ditandai dengan menguningnya kulit dan sklera. JIA : Juvenile Idiophatic Arthritis. Leukositosis : Keadaan dengan jumlah sel darah putih dalam darah meningkat, melebihi nilai normal. Leukopenia : Keadaan dengan jumlah sel darah putih dalam darah menurun, di bawah nilai normal. Limfosistosis : Keadaan dengan jumlah limfosit meningkat melebihi nilai normal. Limfositopenia : Keadaan dengan jumlah limfosit menurun di bawah nilai normal. Mtx : Metotrexat. NCI : Nation Cancer Institute. Neutrositosis : Kondisi kelainan darah yang ditandai dengan peningkatan jumlah neutrofil melebihi nilai normal. Neuitropenia : Kondisi kelainan darah yang ditandai dengan kekurangan neutrofil yang melindungi tubuh terhadap infeksi. RR : Respiration Rate. xi
SIRS SLE SOC Taper off : Systemic Inflammatory Response Syndrome : Systemic Lupus Erythematosus. : System Organ Class. : Penurunan dosis obat. xii
ABSTRAK Penggunaan obat imunosupresan selama perawatan medis pada penyakit autoimun dapat menimbulkan adverse event. Kejadian adverse event ini dapat memperburuk keadaan pasien. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi kejadian adverse event serta resiko infeksi akibat terapi imunosupresan yang terjadi pada anak dengan penyakit autoimun. Penelitian ini merupakan penelitian observasional cross-sectional pada anak (0-13 tahun) dengan penyakit autoimun yang menjalani terapi di RSUP Sanglah Denpasar pada periode Januari 2012-Juni 2016. Adverse event dianalisis berdasarkan Naranjo dan diklasifikasikan berdasarkan CTCAE versi 4,03. Kejadian infeksi dilihat berdasarkan hasil diagnosa dokter, data klinis dan parameter laboratorium terkait infeksi. Pada penelitian ini diperoleh 10 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi. Adverse event terjadi pada 8 dari 10 pasien anak dengan penyakit autoimun yang menjalani terapi imunosupresan. Terdapat 10 kejadian adverse event yang sering terjadi adalah anemia tingkat 1, peningkatan SGOT/SGPT tingkat 2, leukopenia tingkat 1, limfopenia tingkat 2, leukositosis tingkat 1, hipokalemia, mual tingkat 1, muntah, dan neutropenia tingkat 1. Tingkat kejadian yang terjadi berbeda-beda dipengaruhi oleh durasi penggunaan obat pada masing-masing penyakit autoimun. Pada penelitian ini ditemukan 1 dari 10 pasien yang menerima obat imunosupresan mengalami infeksi berupa herpes zooster. Disimpulkan bahwa adverse event terjadi pada 8 dari 10 pasien anak dengan penyakit autoimun akibat penggunaan terapi imunosupresan di RSUP Sanglah, Denpasar. Kemudian dalam pemakaian obat imunosupresan ini juga ditemukan 1 kasus terjadinya infeksi berupa herpes zooster berdasarkan hasil diagnosis dokter. kata kunci : adverse event, imunosupresan,autoimun, anak, infeksi xiii
ABSTRACT Immunosuppressant therapy is given to pediatric with autoimmune diseases. The immunosuppressant therapy may cause adverse event. The adverse event can make the patients condition become worse. The aims of this study were to evaluate adverse events and the risk of infection due to immunosuppressive therapy in pediatric patients with autoimmune diseases.this study was a crosssectional observation study. The sample criteria were children (0-13 years old) with autoimmune diseases who received immunosuppressant therapy at Sanglah Hospital in period of January 2012 to June 2016. Adverse event were analyzed based on Naranjo and classified by CTCAE (version 4.03). Infection was identified by the results of the doctor's diagnosis and clinical-laboratory data. On this research, 10 patients were fit to the sample criteria. Adverse events was identified on 8 of 10 pediatric patients. Adverse event that was frequently occured were; anemia level 1, increased SGOT / SGPT level 2, leucopenia level 1, lymphopenia level 2, leukocytosis level 1, hypokalemia, nausea level 1, vomiting, and neutropenia level 1. The grade of adverse events were varries between patient. Dose and duration of drug use may contribute to severities of adverse event. From 10 patients, 1 child were suffered from infection (herpes zooster). It could be concluded that the adverse event occured on 8 of 10 pediatric patients with autoimmune diseases who received immunosuppressive therapy in Sanglah Hospital. Infection (herpes zooster) was diagnosed in 1 children from 10 childrens who received immunosuppressant therapy. keywords : adverse event, immunosuppressant, autoimmune, pediatric, infection xiv
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Penyakit autoimun merupakan suatu gangguan dimana tubuh melakukan reaksi yang berlebihan terhadap stimulus asing dan memproduksi banyak antibodi ataupun protein-protein yang melawan jaringan tubuh. Sistem imun ini tidak dapat membedakan antara senyawa asing dan jaringan tubuhnya sendiri sehingga menyebabkan antibodi bereaksi menyerang jaringan dan sel tubuhnya sendiri. Antibodi ini disebut autoantibodi yang menyebabkan terjadinya inflamasi dan kerusakan pada sebagian besar jaringan tubuh (Vojdani, 2014). Adapun yang tergolong penyakit autoimun antara lain juvenile idiopatik artritis, hepatitis, antifosfolipid, lupus eritemetosus sistemik (SLE), juvenile dermatomyositis, skleroderma, diabetes melitus tipe 1, myastenia gravis, sindrom grave, anemia hemolitik, multipel sklerosis dan sindrom sjogren (Cotsapas, 2013). Penyakit autoimun yang paling banyak terjadi pada anak dan menggunakan terapi imunosupresan di RSUP Sanglah Kota Denpasar adalah SLE, juvenile idiopatik artritis dan hepatitis. Jumlah kasus SLE yang terjadi pada anak sekitar 8% sampai 15% kasus (Bailey, et al., 2011). Meskipun prevalensi kejadian penyakit autoimun pada anak lebih sedikit dibandingkan pada dewasa namun penyakit pada anak dapat melibatkan sistem organ dengan berbagai manifestasi penyakit, dan dapat 1
2 menyebabkan morbiditas yang lebih signifikan dibandingkan dengan pasien dewasa (Levy, et al., 2012). Di Indonesia jumlah penderita SLE yang tercatat sebagai anggota Yayasan Lupus Indonesia adalah lebih dari 10.000 orang (Yayasan Lupus Indonesia, 2011). Dari data Dinas Kesehatan Provinsi Bali diperoleh data kasus SLE pada tahun 2012 sebanyak 25 kasus dan mengalami peningkatan pada tahun 2013 sebanyak 75 kasus. Untuk di Bali prevalensi yang paling besar terdapat di RSUP Sanglah, Denpasar. Adapun angka kejadian juvenile idiopatik artritis di Oman mencapai 20 kasus per 100.000 anak dengan insiden diperkirakan 2 kasus per 100.000 orang (Abdwani, et al., 2015). Sedangkan insiden hepatitis autoimun di Denmark yaitu sekitar 1,68 kasus per 100.000 orang per tahun (Gronbaek, et al., 2014). Imunosupresan merupakan terapi yang diberikan pada penyakit autoimun. Berdasarkan protokol terapi pada pasien anak dengan penyakit autoimun yang menjalani terapi di RSUP Sanglah, golongan imunosupresan yang diberikan yaitu metotrexat, siklofosfamid, azatioprin, prednison dan metil prednisolon (Firestein, et al., 2013). Imunosupresan adalah kelompok obat yang digunakan untuk menekan respon imun. Penggunaan imunosupresan dalam jangka panjang dapat menimbulkan adverse event seperti kerusakan organ. Tingkat kerusakan organ akibat terapi imunosupresan berbeda pada tiap individu tergantung berbagai faktor antara lain jenis dan dosis obat yang digunakan serta jangka waktu pemberian (Irastorza, et al., 2012). 2
3 Adverse events merupakan kejadian merugikan yang dapat terjadi selama perawatan medis. Dua puluh tujuh persen dari kejadian ini dapat berakhir dengan rawat inap (Levinson, 2014). Pada studi yang dilakukan oleh Debek, et al (2014) menunjukkan bahwa kejadian adverse event terhadap obat adalah salah satu penyebab utama kejadian rawat inap di rumah sakit dan merupakan faktor yang mempengaruhi morbiditas dan mortalitas pada pasien yang dirawat di rumah sakit. Selain membahayakan kesehatan individu, adverse events menghasilkan biaya tak terduga yang mempengaruhi farmakoekonomi. Adanya identifikasi awal resiko adverse event dapat membantu mencegah dan mengatasi masalah ini (Debek, et al., 2014). Penelitian di Pakistan menunjukkan bahwa sebanyak 27% dari 140 pasien dewasa yang menerima terapi metotrexat untuk reumatoid arthritis mengalami adverse eventseperti hepatotoxicity (8,6%), nephrotoxicity (2,1%), anemia (5,7%), leukopenia (1,4%), trombositopeia (2,1%), pansitopenia (1,4%), gangguan gastrointestinal (3,6%) dan gangguan lainnya sebanyak 2,1% (Gilani, et al., 2012). Sedangkan penelitian lainnya pada anak dengan juvenile idiopatik artritis menunjukkan bahwa telah dilaporkan prevalensi kejadian adverse event akibat penggunaan imunosupresan sebanyak 42%. Adverse event yang umum termasuk toksisitas gastrointestinal (mual, anoreksia, stomatitis) dan elevasi transien tingkat serum aminotransferase. Selain itu juga terdapat laporan terjadinya alopesia dan toksisitas hematologi pada anak dengan juvenile idiopatik artirits (Ravelli, et al., 2014). 3
4 Pada pengobatan dengan imunosupresan juga ditemukan terjadinya peningkatan resiko infeksi yang signifikan. Imunosupresan yang paling umum digunakan untuk pengobatan juvenile idiopatik artritis adalah metotrexat dan glukokortikoid. Semua agen imunosupresan ini telah dilaporkan dalam beberapa penelitian terkait dengan peningkatan resiko infeksi (Hurd and Beukelman, 2013). Dalam studi yang dilakukan di Amerika, kejadian penyakit infeksi pada penggunaan metotrexat untuk terapi juvenile idiopatik artritis berupa infeksi bakteri, herpes zoster dan infeksi virus lainnya (Giannini, et al., 2009). Kejadian penyakit infeksi yang paling sering terjadi terutama adalah osteomyelitis dan sepsis artritis (Tooke, et al., 2009). Adanya data evaluasi terkait adverse event dapat digunakan untuk mencegah kejadian berulang. Sebagian besar kejadian adverse event dapat terulang dan terjadi lebih parah (Gascou, et al., 2013). Belum terdapat data mengenai frekuensi kejadian adverse event terkait pengobatan dengan imunosupresan khususnya untuk pasien anak dengan penyakit autoiumun di RSUP Sanglah, Denpasar. Pasien yang menderita kelompok penyakit ini sering diobati dengan beberapa obat selama jangka waktu yang lama sehingga akan meningkatkan resiko terjadinya adverse event (Firestein, et al., 2013). Oleh karena itu dilakukan penelitian terkait dengan adverse event penggunaan imunosupresan pada anak dengan penyakit autoimun di RSUP Sanglah, yang akan dianalisis secara deskriptif. Penelitian ini akan dilakukan dengan melihat catatan pengobatan pasien serta gejala adverse event yang mungkin terjadi yang akan dievaluasi dengan menggunakan kriteria naranjo dan diklasifikasikan berdasarkan 4
5 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Dengan penelitian ini diharapkan dapat memberikan data yang berguna dalam penatalaksanaan terapi. Data tersebut dapat digunakan untuk meningkatkan kewaspadaan terhadap kejadian adverse event yang mungkin terjadi selama terapi. 1.2 Rumusan Masalah 1.2.1 Bagaimana frekuensi kejadian merugikan (adverse event) pada pasien anak dengan penyakit autoimun yang menggunakan obat imunosupresan? 1.2.2 Bagaimana frekuensi kejadian penyakit infeksi pada anak dengan penyakit autoimun yang menggunakan obat imunosupresan? 1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Untuk mengevaluasi frekuensi kejadian merugikan (adverse event) pada pasien anak dengan penyakit autoimun yang menggunakan obat imunosupresan. 1.3.2 Untuk mengetahui frekuensi kejadian penyakit infeksi pada anak dengan penyakit autoimun yang menggunakan obat imunosupresan. 1.4 Manfaat 1.4.1 Manfaat Bagi Penulis Adanya penelitian ini diharapkan menambah pengetahuan dan pemahaman penulis mengenai adverse event akibat penggunaan imunosupresan sebagai agen terapi penyakit autoimun pada anak. 5
6 1.4.2 Manfaat Praktis Terdapat data (berdasarkan yang terdapat di RSUP Sanglah), untuk memberikan informasi tambahan bagi dokter dan farmasis mengenai frekuensi kejadian merugikan (adverse event) yang terjadi akibat penggunaan imunosupresan pada pasien anak dengan penyakit autoimun. Dengan dilakukannya penelitian ini diharapkan mampu memberikan data sebagai masukan untuk tata laksana terapi. Sehingga diharapkan dapat meningkatkan kualitas hidup pasien anak dengan penyakit autoimun yang menerima terapi imunosupresan di RSUP Sanglah, Denpasar. 6