7 BAB II TINJAUAN PUSTAKA Pertumbuhan kristal merupakan persoalan serius dalam sediaan suspensi parenteral terutama dalam melewati lubang jarum suntik dan rasa sakit yang ditimbulkan pada saat disuntikkan. Hal ini terjadi Juga pada sediaan Kortison Asetat dimana mempunyai kecenderungan yang cukup b e s a r u n t u k m e n g a l a m i p e r t u m b u h a n kristal. Umumnya sediaan suspensi bahan steroid disiapkan dengan menggiling (grinding) bahan obat dalam suatu ball mill dengan sebagian dari cairan pensuspensi. Cara ini sangat cocok untuk hampir semua steroid, tetapi tidak dapat diterapkan untuk kortison asetat. Formulasi sediaan bentuk suspensi yang baik tergantung dari dari faktor - faktor yang kompleks, sehingga sulit untuk distandarisasi. Pada analisa sinar X dari kristal bermacam - macam suspensi terlihat bahwa kristal kecil bila dicampur dengan media cair akan bergabung menjadi satu membentuk kristal yang lebih besar.(11) Pertumbuhan kristal tersebut, dapat menimbulkan perbedaan sifat fisis. Dalam formula sediaan sediaan suspensi, digunakan bahan obat dalam bentuk kurang stabil, dimana memiliki energi termodinamik, kelarutan yang lebih tinggij dan juga
8 b e r b e d a d a l a m struktur, sifat, t i t i k lebur, densltas, kekerasan,- bentuk k r istal, sifat optis dan elektris dengan bentuk stabilnya. Mekanisme pertumbuhan kristal dalam sediaan suspensi, terjadi dalam 3 tahap evolusi, yakni: - Tahap nukleasi. Pada tahap ini partikel membentuk fasa induk. - Tahap pertumbuhan inti nuklea. Dalam tahap ini pertumbuhan inti diatur oleh fasa induk dan disertai penghabluran partikel. - Tahap pema t a n g a n dispersi primer* Pada tahap ini mulai terjadi endapan, perubahan bentuk, struktur, ukuran partikel, agregasi, pengelorapokkan dan penggumpalan. Proses nukleasi ini dapat digambarkan sebagai berikut:(6) A + A A2 + A Ai-1+ A -> A2 A3 -> Ai Dimana : A adalah "solute i adalah kumpulan partikel yang disebut embrio. Sedangkan penyebab terjadinya pertumbuhan kristal tersebut, adalah: 1. Pengecilan ukuran partikel. Sesuai dengan persarnaan: (8) log S/So= 2^V/2.303 RTr (1)
9 dimana: S kelarutan dari partikel halus So kelarutan dari partikel mula - mula tegangan permukaan dari partikel V volume molar R r konatanta gas jari - jari partikel. Sehingga dengan ukuran partikel yang lebih kecil, maka kelarutan akan lebih besar, Hal ini akan a- menimbulkan perbedaan kelarutan dengan bentuk kristal semula, sehingga akan timbul keadaan supersaturasi dari slstem tersebut dan akan menyebabkan pertumbuhan kristal dari partikel. 2. Pemakaian bentuk kristal yang tidak tepat. (4,5) k Pemakaian bentuk kristal yang metastabil, dapat menyebabkan perubahan yang sangat cepat^dari bentuk metastabil menjadi bentuk yang lebih stabil. Hal ini karena bentuk metastabil memiliki energi thermodinamika, yang lebih besar dibanding bentuk stabilnya. Sesuai persamaan : RT In (S/So) = <VF...(2) dimana : S Kelarutan dalam bentuk serbuk/ kurang stabil i So Kelarutan dalam bentuk kristal A F Peningkatan jumlah energi termodinamika/ bebas
10 Bahan obat berbentuk kurang stabil meningkat, akan meningkatkan jumlah energi bebas, sehingga sistem. akan berusaha mengurangi jumlah energi bebas tersebut dengan memperbesar So. Terdapat beberapa kemungkinan untuk pencegahan pertumbuhan kristal baik secara thermodlnamlstatau kinetis dalam usaha untuk menghambat terjadinya penurunan energi termodinamikj yaitu: 1. Peningkatan viskositas.(5) Kecepatan pertumbuhan dan nukleasi ke bentuk stabil dapat ditekan. Antara lain dengan menaikkan viskositas media pensuspensi. Terjadinya efek tersebut terjadi kemungkinan berhubungan dengan viskositas yang tinggi dari media dimana akan menghambat proses difusi yang terjadi. Sesuai persamian: D= bt/6a,^) r (3) dimana, D b T ^ r Koefisien diffusi Tetapan Boltzman : Suhu (dalam Kelvin) : Viskositas : jari - jari partikel Dari persamaan (3) terlihat bahwa koefisien
11 difusi berbanding terbalik dengan viskositas. 2. Penambahan Surfaktan.(5) - Dengan adanya surfaktan, inti kristal stabil yang terbentuk kemungkinan akan melebur atau bersatu dengan "micelles" dari surfaktan. Dan ini akan menurunkan inti yang efektif dalam proses transformasi. - Adanya surfaktan akan menaikkan kelarutan baik bentuk kurang stabil maupun bentuk stabilnya sehingga perbedaan kelarutan dapat dikurangi, dan keadaan supersaturasi dapat dicegah. 3. Penambahan polimer,(13,6,7) Penambahan suatu bahan polimer seperti polivinilpirolidon akan menghambat pertumbuhan kristal, karena akan membentuk struktur seperti Jala sehingga akan menghambat pergerakan dari kristal. Mekanisme. kerja polimer dapat digambarkan / sebagai berikut: (6,7)
12 Dimana : A adalah kristal obat B adalah kristal dalam proses pertumbuhan G adalah inhibisi oleh polimer Proses yang terjadi adalah kompetisi difusi antara polimer dengan partikel obat dalam bentuk terlarut untuk mencapai permukaan kristal. Jika kecepatan difusi polimer relatif lambat terhadap obat, akan terjadi pertumbuhan kristal, dan sebaliknya jika kecepatan difusi polimer relatif lebih cepat terhadap partikel obat dalam larutan, maka polimer akan membentuk semacam jala untuk menutupi permukaan kristal, sehingga terjadilah proses inhibisi. SIFAT - SIFAT-BAHAN YANG DIPERGUNAKAN 1.KORTISON ASETAT (9,1,15,3) 21-asetoksi~17 -hidroksipregn-4-ene-3,11,20-trion Berat Molekul = 402,5 C23 H30 06 Serbuk kristal, berwarna putih, tak berbau, pertama - tama tak berasa kemudian pahit yang konstan. Mengandung 96,0
13 104% kortison asetat murni. Tidak tercampurkan Bahan pengoksidasi» dalam media alkali, asam mineral. Titik lebur = 240 C Kelarutan: sangat sedikit larut dalam air (lbagian dalam 5000 bagian air) i larut pada 300 bagian Alkohol (20 C) larut pada 4 bagian Kloroform (20 C) larut dalam Aseton, Eter dan Hetanol. Dalam menyiapkan sediaan agar cukup baik dipakai serbuk yang ultra kecil. Stabilitas kristal : berada dalam beberapa bentuk polimorf. Untuk bahan obat yang baik dalam sediaan dipilih bentuk metastabil khususnya untuk sediaan suspensi, tetapi harus dicegah terjadinya pertumbuhan kristal. Penyimpanan : Terlindung dari cahaya. Pemakaian : Sebagai hormon Adrenocortical (Hydrocortisone). Dipakai untuk menanggulangi kekurangan adrenocortical dan sebagai antiinflamatory, asma, arthritis, rematik dan penanggulangan disorder dari darah. Indikasi Terjadi transitori dan relaps dengan segera ketika pengobatan dihentikan, Akan tetapi
14 dengan pemberian berlanjut akan menekan sekresi endogenus pituitary. Efek samping: Oedema gravitasi, ascites dan kegagalan jantung karena keseimbangan elektrolit terganggu. Terjadi Cushing Syndrome. Kontraindikasi dan pencegahan: Diperhatikan pada penderita diabetes dengan insulin karena dapat meningkatkan peptic ulceration.' Takaran Maksimum: Menurut Farmakope Indonesia edisi 111,1979 Untuk pemakaian intra muskulair, - 150 ragram untuk sekali - 400 mgram untuk sehari Kemasan : Sediaan injeksi suspensi 250 mg/10 ml, 500 mg/20 ml 2. POLIVINILPIROLIDON (9,13) 2 Pirolidion-l-etilen homopolimer 1 vinil-2-pirolidinon polimer (C6H9NO)n = 111,1 X n
15 Adalah polimer sintetik, mengandung gabungan l-vinil-2-pi rolidlnon yang linier. Derajat polimer bervar i a s i, sehingga menghasilkan i bobot molekul yang bervariasi. Merupakan serbuk putih, tak berbau, tak berasa dan bersifat higroskopis. Kelarutan: Larut dalam air Larut dalam alkohol Larut dalam kloroform Larut dalam isopropilalkohol Tidak larut dalam aseton dan eter 5% larutan memberikan ph 3-7 Penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat. Dipergunakan: Sebagai Suspending agent dan dispersing agent. Umumnya dipergunakan sampai konsentrasi 10 % Dipergunakan untuk mengurangi iritasi, cocok untuk parenteral. Jenis pvp tergantung dari harga K, dimana harga K dihitung berdasarkan viskositas ratio. Di pasaran terdapat pvp dengan harga K yang bervariasi, dan untuk percobaan ini digunakan pvp K 30, dengan sifat - sifat sebagai berikut: PVP K30 - Memiliki BM 49.000 sehingga diharapkan lebih banyak dibutuhkan dibanding dengan BM yang lebih kecil Bersifat sebagai penambah viskositas dan polimer
16 Bersifat sebagai solubilising agent