PENDAHULUAN Tabletasi langsung adalah proses yang menawarkan kemudahan dan penghematan waktu dalam pencetakan tablet. Metode ini memiliki banyak keuntungan dibandingkan proses lainnya. Akan tetapi, banyak masalah yang terdapat pada metode ini. Misalnya, tidak banyak bahan yang dapat ditabletasi langsung sehingga harus melalui tahap granulasi. Sifat-sifat seperti kemampuan mengalir banyak campuran serbuk, ukuran partikel serbuk, tidak memungkinkan untuk mengisi die dengan baik pada pencetakan tablet dan udara yang terjerat menyebabkan tabletasi langsung tidak banyak digunakan. Pada saat ini, bahan-bahan tambahan atau eksipien yang dapat ditabletasi langsung masih terbatas. Eksipien awal mengalami serangkaian proses seperti spray-dried, rekristalisasi pada berbagai macam pelarut, dan sebagainya. Proses tersebut dapat menyebabkan eksipien memiliki polimorf ataupun sifat fisika yang berbeda. Telah terbukti bahwa polimorfisme bertanggung jawab pada sejumlah masalah farmasetik. Dalam formulasi, polimorfisme mempunyai dua aspek utama yang saling berkaitan satu sama lain, yaitu aspek bioavaibilitas dan aspek stabilitas, baik secara fisik maupun kimia. Manitol merupakan gula alkohol, heksitol, yang banyak terdapat di alam. Saat ini, terdapat tiga bentuk polimorf manitol, α, β, δ dan yang paling umum ditemukan adalah bentuk polimorf β ( 1 ). Manitol yang diperoleh dari berbagai produsen dapat memiliki karakteristik yang berbeda (misalnya bentuk polimorf dan ukuran partikel), tergantung pada proses produksi dan perlakuan terhadap manitol. Perbedaan karakter manitol dapat menyebabkan perbedaan mutu tablet yang dihasilkan. Pada penelitian ini ibuprofen dipilih sebagai zat aktif, tiga produk manitol spray-dried dan manitol biasa sebagai eksipien, serta metode tabletasi langsung. Ibuprofen dipilih karena sifatnya yang hidrofob dan sukar ditabletasi. Ibuprofen juga memiliki dosis cukup beragam, sehingga dosis zat aktif dalam sediaan dapat divariasikan. 1 Roberts, Campbell., Williams A. C., 2002, Quantitative Analysis of Mannitol Polymorphs. X-ray Powder Diffractometry--Exploring Preferred Orientation Effects. J Pharm Biomed Anal. 28 (6), 1149, www.pubmed.gov, 1 agustus 2007
BAB 1 TINJAUAN PUSTAKA 1.1 Manitol Manitol, D-manitol, merupakan alkohol gula yang terdapat pada banyak tanaman dan hewan. Terdapat dalam jumlah kecil pada hampir setiap tumbuhan. Manitol merupakan isomer dengan sorbitol, dengan perbedaan terletak pada dua polyols dalam orientasi planar pada gugus OH pada atom karbon kedua. Sorbitol higroskopis, sementara manitol tidak menyerap lembab, bahkan pada kelembapan yang cukup tinggi. Manitol stabil dalam keadaan kering dan dalam larutan (Rowe et al., 2003). Gambar 1.1 Rumus bangun manitol Manitol berupa serbuk putih, tidak berbau, kristalin atau berupa granul yang mudah mengalir. Manitol memiliki rasa manis, kira-kira semanis glukosa, dan memberikan sensasi dingin dalam mulut. Secara mikroskopik, manitol berbentuk jarum-jarum ortorombik ketika dikristalisasi dari alkohol. Manitol juga menunjukkan polimorfisme (Rowe et al., 2003). Manitol digunakan secara luas dalam formulasi farmasetik dan makanan. Dalam farmasi, manitol sebagian besar digunakan sebagai pengisi (10-90% w/w) dalam formulasi tablet. Manitol dapat digunakan pada teknik tabletasi langsung dimana manitol terdapat dalam bentuk granular atau bentuk spray-dried, dan teknik granulasi basah (Rowe et al., 2003). Untuk tujuan terapetik, manitol diberikan secara parenteral sebagai bahan diuretik osmotik, diagnostik untuk melihat fungsi ginjal, bahan tambahan pada pengobatan gagal ginjal akut, dan untuk mengurangi tekanan intacarnial serta tekanan intraocular. Apabila diberikan secara oral, manitol tidak diabsorpsi secara signifikan pada saluran cerna. Efek laksatif
dapat terjadi apabila manitol digunakan secara oral dalam jumlah besar (lebih dari 20 gram sehari harus mencantumkan label penggunaan yang berlebihan dapat mengakibatkan efek laksatif ). Penggunaan manitol secara oral sebagai eksipien jarang mengakibatkan efek samping pada pasien (Rowe et al., 2003). 1.2 Ibuprofen Ibuprofen merupakan zat anti-inflamasi non steroid, memiliki bobot molekul 206,28, dengan rumus kimia C 13 H 18 O 2. Ibuprofen berbentuk serbuk hablur, putih hingga hampir putih, berbau khas lemah (Depkes RI, 1995). Gambar 1.2 Rumus bangun ibuprofen Ibuprofen menunjukkan efek anti-inflamasi, antipiretik, dan analgetik pada manusia dan hewan. Prinsip mekanisme aksi ibuprofen adalah inhibisi sintesis prostaglandin. Pada aksi sebagai anti-inflamasi, antipiretik, dan analgesik, mekanisme yang tepat masih diteliti, tetapi efek ini terjadi melalui inhibisi isoenzim COX-2 (cyclooxygenase-2) pada tempat inflamasi dengan reduksi pada prostaglandin tertentu dari prekursor asam arakidonat. Ibuprofen tidak memiliki kemampuan menstimulasi glukokortikoid atau adrenokortikoid. Dosis yang lebih tinggi biasanya diperlukan untuk anti-inflamasi dibandingkan analgesik (McEvoy, 2005). Pada pengobatan rasa sakit ringan sampai menengah, dosis ibuprofen untuk dewasa adalah 400 mg setiap 4-6 jam bila diperlukan. Pada pengobatan pribadi, dosis inisial pada pengobatan rasa sakit ringan sampai menengah adalah 200 mg setiap 4-6 jam, dosis dapat ditingkatkan sampai 400 mg setiap 4-6 jam, akan tetapi tidak melebihi 1,2 gram per hari kecuali disarankan dokter. Dosis yang sama juga berlaku pada pengobatan dysmenorrhea dan demam (McEvoy, 2005). Ibuprofen yang diperdagangkan ada dalam bentuk asam dan garam natrium. Ibuprofen merupakan campuran dua isomer optik. Penelitian in-vivo dan in-vitro menunjukkan bahwa hanya l-isomer ibuprofen yang memiliki aktivitas klinis. Akan tetapi d-isomer, yang dianggap tidak aktif secara klinis, perlahan-lahan dan tidak seluruhnya (sekitar 60%)
diubah menjadi l-isomer pada orang dewasa (demikian juga pada anak-anak) (McEvoy, 2005). 1.3 Magnesium Stearat Magnesium stearat, C 36 H 70 MgO 4, bobot molekul 591,34, merupakan senyawa magnesium dengan campuran asam-asam organik padat, terutama terdiri dari magnesium stearat dan magnesium palmitat dengan berbagai perbandingan (Rowe et al., 2003). Magnesium stearat berupa serbuk halus, putih dan voluminus, memiliki bau lemah khas, mudah melekat di kulit, bebas dari butiran, praktis tidak larut dalam air, dalam etanol, dan dalam eter (Depkes RI, 1995). Magnesium stearat digunakan secara luas dalam kosmetik, makanan, dan formula farmasetika. Pada umumnya digunakan sebagai lubrikan dalam pembuatan kapsul dan tablet dengan konsentrasi sekitar 0,25-5% w/w. Magnesium stearat tidak tercampurkan dengan senyawa asam kuat, basa alkali, dan garam-garam besi. Magnesium stearat tidak dapat digunakan dalam pruduk yang mengandung aspirin, beberapa vitamin, dan garamgaram alkaloid (Rowe et al., 2003). 1.4 Talkum Talkum adalah magnesium silikat yang telah dimurnikan dan dihidrasi, kadang-kadang mengandung sedikit aluminium silikat dan besi. Talkum berupa serbuk hablur sangat halus, putih atau putih kelabu, berkilat, kristalin, mudah melekat pada kulit dan bebas butiran (Rowe et al., 2003). Talkum merupakan bahan tidak beracun yang tidak diabsorpsi secara sistemik pada pemakaian oral, umumnya digunakan sebagai glidan dan lubrikan dengan konsentrasi 1-10% (Rowe et al., 2003). 1.5 Polimorfisme Polimorfisme merupakan kemampuan suatu zat untuk berada pada tingkat energetik yang berbeda pada suhu dan tekanan yang berbeda namun memiliki sifat kimia yang sama. Polimorf kristal memiliki komposisi kimia yang sama tetapi berbeda dalam struktur internal kristal. Perbedaan ini menyebabkan sifat fisika seperti bobot jenis, kekerasan,
kemampuan tabletasi, indeks bias, kelarutan, suhu lebur, entalpi fusi, tekanan uap, laju disolusi, sifat termodinamik, dan kinetik lainnnya bahkan warnanya, berlainan. Perbedaan dalam sifat fisika dari berbagai bentuk padat memiliki efek penting dalam proses pengolahan zat aktif menjadi sediaan obat. Perbedaan dalam kelarutan memberi implikasi pada absorpsi zat aktif dari bentuk sediaannya, dengan cara mempengaruhi laju disolusi dan kemungkinan transport masa molekulnya (Soewandhi, 2005). 1.6 Metode Analisis 1.6.1 X-Ray Diffractometry Sinar-X ditemukan oleh Wilhem Conrad RÖntgent tahun 1895 dan diberi nama sinar-x. Sinar-X memiliki panjang gelombang 10 nm 2 pm, tetapi untuk penelitian sinar-x yang digunakan memiliki panjang gelombang 0,2 2,5 Å. Difraksi sinar X memenuhi syarat geometri khusus yang dikenal sebagai syarat refleksi Bragg. Bragg mengawali dengan asumsi, bahwa kristal dibangun oleh bidang-bidang, terdiri dari atom-atom yang berdekatan dan disusun oleh bidang-bidang sejajar yang berjarak konstan, d, (jarak bidang kisi) satu terhadap lainnya. Jika sinar-x bertemu dengan bidang kisi dalam kristal, maka difraksi akan muncul sebagai refleksi. Dengan demikian akan terjadi integrasi gelombang, dimana pada suatu arah tertentu, sebagai konsekuensi dari kondisi geometriknya, menguat sedangkan ke arah lainnya terjadi pemadaman. Kristalografi sinar-x kristal tunggal memberi informasi struktur paling presisi untuk kristal meliputi, parameter unit sel, kerapatan, ketidakteraturan kristal, konformasi molekul, kekompakan molekul, dan pola ikatan hidrogen (Soewandhi, 2005). 1.6.2 Analisis Termal Analisis termal adalah suatu teknik yang menganalisis sifat fisik khusus suatu materi yang diukur terhadap fungsi temperatur. Analisis termal merupakan kelompok teknik dimana sifat sampel diukur terhadap waktu atau suhu. Sedangkan suhu sampel disesuaikan dengan lingkungan atmosfer tertentu melalui pemanasan atau pendinginan pada laju perubahan suhu secara tetap atau dipertahankan pada suhu konstan. Dari aspek aplikasinya, reaksi yang terjadi dapat dikelompokkan ke dalam dua kategori : - Perubahan fisika seperti melebur, perubahan fase kristal, perubahan dalam fase cair dan kristal cair, studi polimer, digram fase, kapasitas panas, transisi gelas dan pengukurannya.
- Reaksi kimia seperti dekomposisi, oksidasi (Soewandhi, 2005) Differential Scanning Calorimetry (DSC) menjadi instrumen yang paling luas digunakan dalam teknik analisis termal. Pada teknik ini sampel dan bahan pembanding dimasukkan ke dalam tempat yang perubahan temperaturnya terprogram dengan tepat. Ketika terjadi transisi panas pada sampel atau pembanding (perubahan kimia atau fisika yang menghasilkan atau menyerap panas) kecepatan pemanasan pada sampel berubah cepat untuk menjaga agar keduanya memiliki temperatur yang sama. Hasil pengukuran DSC ditampilkan dalam kurva profil termal, dimana puncak ke bawah menunjukkan peristiwa endotermik dan puncak ke atas menunjukkan peristiwa eksotermik (Willard, 1988). 1.6.3 Analisis Mikroskopik Analisis mikroskopik digunakan untuk melihat struktur eksternal atau habit kristal dan morfologi permukaan partikel. Mikroskop dapat dibagi menjadi dua jenis yaitu mikroskop optik dan mikroskop elektron. Dengan mikroskop optik kita dapat melihat partikel yang diameternya berukuran mikrometer. Sedangkan mikroskop elektron dapat digunakan untuk melihat partikel yang diameternya berukuran beberapa angstroms. Untuk mengamati sampel, baik mikroskop optik maupun mikroskop elektron menggunakan dua prinsip yaitu, transmisi (pancaran cahaya atau elektron dilewatkan menembus sampel) dan pemantulan (pancaran cahaya atau elektron yang dipantulkan permukaan sampel). Mikroskop elektron memberikan resolusi lebih tinggi daripada mikroskop cahaya, sehingga dapat dipergunakan untuk melihat profil struktur permukaan bahan dengan lebih lengkap (Soewandhi, 2005). 1.7 Tablet Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Berdasarkan metode pembuatan tablet dapat digolongkan sebagai tablet cetak dan tablet kempa. Sebagian besar tablet dibuat dengan cara pengempaan dan merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan (Depkes RI., 1995). Salah satu cara pembuatan tablet adalah metode tabletasi langsung. Istilah tabletasi langsung digunakan untuk menggambarkan proses dimana tablet dikempa secara langsung dari campuran serbuk zat aktif dan eksipien yang sesuai (termasuk pengisi, penghancur,
dan lubrikan) yang akan mengalir seragam ke dalam die dan membentuk massa yang kompak. Tidak ada perlakuan awal pada campuran serbuk (seperti pada granulasi basah atau kering) yang diperlukan. Tabletasi langsung seharusnya tidak dianggap sebagai modifikasi sederhana proses granulasi dalam produksi tablet. Metode ini membutuhkan pendekatan yang baru dan kritis pada seleksi eksipien, kemampuan mengalir campuran serbuk, dan efek variabel-variabel formulasi pada kompresibilitas (Shangraw, 1989). 1.8 Evaluasi Campuran Karakter granul dapat mempengaruhi karakter tablet yang dihasilkan. Oleh karena itu, karakter granul perlu diketahui, yaitu berat jenis ruah, berat jenis mampat, kompresibilitas, kecepatan aliran (Gilbert S. et al., 1989). Kecepatan aliran menggambarkan sifat aliran granul saat mengisi die selama proses pencetakan. Berat jenis ruah dan berat jenis mampat menggambarkan porositas, kompresibilitas, dan sifat aliran granul. 1.9 Evaluasi Tablet Pengujian mutu sediaan tablet meliputi evaluasi mutu resmi berdasarkan Farmakope Indonesia edisi IV serta evaluasi mutu tidak resmi yang ditetapkan sebagai standar mutu tambahan yang digunakan pabrik obat. Evaluasi mutu resmi antara lain keseragaman bobot, waktu hancur, penetapan kadar, dan disolusi (Depkes RI., 1995). Evaluasi mutu tidak resmi meliputi uji kekerasan, friabilitas, dan friksibilitas (Gilbert S. et al., 1989).