5 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Tablet Tablet merupakan bahan obat dalam bentuk sediaan padat yang biasanya dibuat dengan penambahan bahan tambahan yang sesuai. Tablet dapat berbeda-beda dalam ukuran, bentuk, berat, kekerasan, ketebalan, daya hancurnya, dan dalam aspek lainnya tergantung pada cara pemakaian dan metode pembuatan tablet tersebut. Kebanyakan tablet digunakan pada pemberian obat secara oral. (Ansel, 1989) 2.1.1 Jenis-Jenis Tablet Jenis-jenis tablet yang banyak digunakan adalah: 1. Tablet Isap: dimaksudkan bekerja setempat di mulut atau di tenggorok. Tablet hendaknya diisap dengan perlahan-lahan tanpa dikunyah. Banyak tablet isap mengandung suatu zat antiseptik untuk menghentikan pertumbuhan atau mematikan kuman. 2. Tablet Efervesen mengandung zat pembantu yang akan bereaksi dan mengeluarkan gas (karbondioksida) bila tablet dimasukkan ke dalam air. Dengan demikian obat akan melarut lebih cepat. Jenis tablet ini banyak digunakan untuk vitamin. 3. Tablet Kunyah: harus dikunyah sampai halus sekali untuk mencapai efek obat optimal sebelum diminum dengan air. Sering kali mengandung obat lambung. 4. Tablet Retard: di belakang nama tablet tertera retard, durette atau SR (Slow Release) yang berarti tablet bekerja jangka panjang. Tablet ini tidak boleh
6 dikunyah dan harus ditelan secara utuh dengan air. Hanya boleh dipecah dua, jika terdapat garis pembagi di atas tablet. 5. Tablet Tahan Asam (enteric coated) mengandung suatu lapisan tertentu yang tahan asam sehingga tablet tidak dipecah di lambung, tetapi di usus halus. Biasanya tablet demikian juga tersalut dengan suatu lapisan gula atau pop (dagree, sugar- atau film coated). Tablet jenis ini digunakan untuk obat yang meransang atau menimbulkan mual, misalnya obat sembelit bisakodil (Dulcolax). Jelas bahwa tablet ini tidak boleh dipecahkan sebelum ditelan. 2.1.2 Cara Penggunaan Tablet Tablet harus selalu diminum dengan segelas air, sebaiknya dengan posisi tubuh tegak. Perhatian: tablet bergula (dragee) tidak boleh digigit atau dikunyah karena biasanya keras sekali dan mengandung obat yang berasa pahit. Disamping itu ada pula beberapa jenis tablet yang tidak boleh dipecahkan sebelum ditelan. Bila tablet ditelan tanpa atau dengan terlampau sedikit air atau dalam posisi berbaring, terdapat resiko bersangkutnya tablet di kerongkongan. Obat-obat yang bersifat asam dan merangsangnya dapat menimbulkan kerusakan pada selaput lender setempat, misalnya tablet vitamin C dan zat antibiotika doksisiklin. (Tan & Rahardja, 2010) 2.2 Parasetamol Rumus Bangun : Gambar 2.1 Struktur Parasetamol Rumus Molekul : C 8 H 9 NO 2 Berat Molekul : 151,16
7 Nama Kimia Pemerian Kelarutan : 4- Hidroksiasetanilida : Serbuk hablur, putih; tidak berbau; rasa sedikit pahit : Larut dalam air mendidih dan dalam NaOH 1N; mudah larut dalam etanol Sinonim : Asetaminofen (Ditjen POM, 1995) Parasetamol dan obat-obat serupa aspirin secara umum memiliki efektivitas yang sama dalam meredakan nyeri, namun parasetamol tidak terlalu mengiritasi lambung. Karena alasan ini, maka parasetamol sering digunakan pada orang lanjut usia dan pada kelompok orang yang rentan seperti wanita hamil, orang dengan asma, dan orang dengan ulkus lambung. Overdosis parasetamol sangat berbahaya karena dapat menyebabkan kerusakan hati yang permanen dan ireversibel. Selalu gunakan parasetamol berdasarkan aturan pakai yang tercantum dalam kemasan (1-2 tablet 500 mg parasetamol, 3-4 kali sehari, maksimal 8 tabet dalam 24 jam, atau menurut petunjuk dokter) dan kolsultasikan dengan dokter bila nyeri asih berlangsung. Anda harus waspada bahwa parasetamol dapat tersembunyi dalam beberapa produk bermerek dan berikan perhatian ekstra sehingga tidak terjadi overdosis. (Bull & Archard, 2007) 2.2.1 Toksisitas Parasetamol Overdosis parasetamol dapat terjadi pada penggunaan akut maupun penggunaan berulang. Overdosis parasetamol akut dapat terjadi jika seseorang mengonsumsi parasetamol dalam dosis besar dalam waktu 8 jam atau kurang. Kejadian toksik pada hati (hepatotoksisitas) akan terjadi pada penggunaan 7,5-10 gram dalam waktu 8 jam atau kurang. Kematian bisa terjadi (mencapai 3-4% kasus) jika parasetamol digunakan sampai 15 gram. (Ikawati, 2010)
8 Kerusakan hati, sering kali belum muncul dalam beberapa hari setelah minum obat, merupakan komplikasi akibat dosis berlebihan yang mengancam jiwa, tetapi untungnya anak umur <10 tahun tahan terhadap efek hepatotoksik. Dapat terjadi muntah, pendarahan gastrointestinal, hiperglikemia atau hipoglikemia, kerusakan tubulus ginjal dan edema serebri. (Insley, 1997) Hal yang harus diperhatian : 1. Dosis harus tepat, tidak berlebihan, karena dapat menimbulkan gangguan fungsi hati dan ginjal. 2. Hindari penggunaan campuran obat demam karena dapat menimbulkan overdosis. 3. Hindari penggunaan bersama dengan alkohol karena meningkatkan risiko gangguan hati. 4. Minta petunjuk dokter untuk penderita penyakit ginjal. 5. Tidak boleh digunakan pada : a. Penderita gangguan fungsi hati b. Alergi terhadap obat ini c. Pecandu berat alkohol (Azis dkk, 2004) 2.2.2 Farmakokinetik Parasetamol diserap cepat dan sempurna melalui saluran cerna. Konsentrasi tertinggi dalam plasma dicapai dalam waktu setengah jam, masa paruh dalam plasma antara 1-3 jam. Obat ini tersebar ke seluruh cairan tubuh. Dalam plasma terikat 25% oleh protein plasma. 2.2.3 Farmakodinamik
9 Menurunkan suhu tubuh dengan mekanisme yang diduga juga berdasarkan efek sentral. Efek anti-inflamasinya sangat lemah, oleh karena itu parasetamol tidak digunakan sebagai antireumatik. Parasetamol merupakan penghambat biosintesis prostaglandin yang lemah. Efek iritasi dan perdarahan lambung tidak terlihat pada obat ini, demikian juga gangguan pernapasan dan keseimbangan asam basa. (Ganiswarna dkk, 1995) 2.3 Kromatografi 2.3.1 Uraian Umum Kromatografi pertama kali dikembangkan oleh seorang ahli botani Rusia Michael Tswett pada tahun 1903 untuk memisahkan pigmen berwarna dalam tanaman dengan cara perkolasi ekstrak petroleum eter dalam kolom gelas yang berisi kalsium karbonat (CaCO 3 ). Saat ini kromatografi merupakan teknik pemisahan yang paling umum dan paling sering digunakan dalam bidang kimia analis dan dapat dimanfaatkan untuk melakukan analisis, baik analisis kualitatif, kuantitatif, atau preparatif dalam bidang farmasi, lingkungan, industri dan sebagainya. Kromatografi merupakan suatu teknik pemisahan yang menggunakan fase diam (stationary phase) dan fase gerak (mobile phase). Teknik kromatografi telah berkembang dan telah digunakan untuk memisahkan dan mengkuantifikasi berbagai macam komponen yang kompleks, baik komponen organik maupun komponen anorganik. 2.3.2 Pembagian Kromatografi Kromatografi dapat dibedakan atas berbagai macam tergantung pada pengelompokkannya. Berdasarkan pada mekanisme pemisahannya, kromatografi dibedakan menjadi: (a) kromatografi adsorbs; (b) kromatografi partisi; (c)
10 kromatografi pasangan ion; (d) kromatografi penukar ion; (e) kromatografi eksklusi ukuran; dan (f) kromatografi afinitas. Berdasarkan pada alat yang digunakan, kromatografi dapat dibagi atas: (a) kromatografi kertas; (b) kromatografi lapis tipis; (c) Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT); dan (d) Kromatografi Gas (KG). Bentuk kromatografi yang paling awal adalah kromatografi kolom yang digunakan untuk pemisahan sampel dalam jumlah yang besar. Kromatografi Gas (KG) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) merupakan teknik kromatografi yang komplementer karena kromatografi gas dapat digunakan untuk memisahkan komponen-komponen yang mudah menguap, sementara KCKT dapat digunakan untuk memisahkan komponen-komponen yang tidak mudah menguap. Alat kedua kromatografi ini dapat dikendalikan dengan computer dengan software yang canggih dan berkemampuan untuk memisahkan sampai 100 komponen dalam campuran yang kompleks. 2.3.3 Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) Kromatografi Cair Kinerja Tinggi atau KCKT atau biasa juga disebut dengan HPLC (High Performance Liquid Chromatography) dikembangkan pada akhir tahun 1960-an dan awal tahun 1970-an. Saat ini, KCKT merupakan teknik pemisahan yang diterima secara luas untuk analisis dan pemurnian senyawa tertentu dalam suatu sampel pada sejumlah bidang, antara lain: farmasi, lingkungan, bioteknologi, polimer, dan industri-industri makanan. Beberapa perkembangan KCKT terbaru antara lain: miniaturisasi sistem KCKT, penggunaan KCKT untuk analisis asam-asam nukleat, analisis protein, analisis karbohidrat, dan analisis senyawa-senyawa kiral.
11 2.3.4 Kegunaan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) Kegunaan umum KCKT adalah untuk: pemisahan sejumlah senyawa organik anorganik, maupun senyawa biologis; analisis ketidakmurnian (impurities); analisis senyawa-senyawa tidak mudah menguap (non-volatil); penentuan molekul-molekul netral, ionik, maupun zwitter ion; isolasi dan pemurnian senyawa; pemisahan senyawa-senyawa yang strukturnya hampir sama; pemisahan senyawa-senyawa dalam jumlah sekelumit (trace elements), dalam jumlah banyak, dan dalam skala proses industri. Kromatografi Cair Kinerja Tinggi merupakan metode yang tidak destruktif dan dapat digunakan baik untuk analisis kualitatif maupun kuantitatif. Kromatografi Cair Kinerja Tinggi paling sering digunakan untuk: menetapkan kadar senyawa-senyawa tertentu seperti asam-asam amino, asam-asam nukleat, dan protein-protein dalam cairan fisiologis; menentukan kadar senyawasenyawa aktif obat, produk hasil samping proses sintetis, atau produk-produk degradasi dalam sediaan farmasi; memonitor sampel-sampel yang berasal dari lingkungan; memurnikan senyawa dalam suatu campuran; memisahkan polimer dan menentukan distribusi berat molekulnya dalam suatu campuran; control kualitas; dan mengikuti jalannya reaksi sintetis. Keterbatasan metode KCKT adalah untuk identifikasi senyawa kecuali jika KCKT dihubungkan dalam Spektrometer Massa (MS). Keterbatasan lainnya adalah jika sampelnya sangat kompleks, maka resolusi yang baik sulit diperoleh. 2.3.4 Cara Kerja Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT)
12 Kromatografi merupakan teknik yang mana solute atau zat-zat terlarut terpisah oleh perbedaan kecepatan elusi, dikarenakan solute-solut ini melewati suatu kolom kromatografi. Pemisahan solut-solut ini diatur oleh distribusi solut dalam fase gerak dan fase diam. Penggunaan kromatografi cair secara sukses terhadap suatu masalah yang dihadapi membutuhkan penggabungan secara tepat dari berbagai macam kondisi operasional seperti jenis kolom, fase gerak, panjang dan diameter kolom, kecepatan alir fase gerak, suhu kolom, dan ukuran sampel. Untuk tujuan memilih kombinasi kondisi kromatografi yang terbaik, maka dibutuhkan pemahaman yang mendasar tentang berbagai macam faktor yang mempengaruhi pemisahan pada kromatografi cair. Instrumentasi KCKT pada dasarnya terdiri atas delapan komponen pokok yaitu: (1) wadah fase gerak, (2) sistem penghantaran fase gerak, (3) alat untuk memasukkan sampel, (4) kolom, (5) detektor, (6) wadah penampung buangan fase gerak, (7) tabung penghubung, (8) suatu komputer atau integrator atau perekam. Gambar 2.2 Alat KCKT secara umum 2.3.5 Sistem Peralatan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) 1. Wadah Fase Gerak pada Kromatografi Cair Kinerja Tinggi
13 Wadah fase gerak harus bersih dan lembam (inert). Wadah pelarut kosong ataupun labu laboratorium dapat digunakan sebagai wadah fase gerak. Wadah ini biasanya dapat menampung fase gerak antara 1 sampai 2 liter pelarut. Fase gerak sebelum digunakan harus dilakukan degassing (penghilangan gas) yang ada pada fase gerak, sebab adanya gas akan berkumpul dengan komponen lain terutama di pompa dan detektor sehingga akan mengacaukan analisis. Pada saat membuat pelarut untuk fase gerak, maka sangat dianjurkan untuk menggunakan pelarut, buffer, dan reagen dengan kemurnian yang sangat tinggi, dan lebih terpilih lagi jika pelarutpelarut yang akan digunakan untuk KCKT berderajat KCKT (HPLC grade). Adanya pengotor dalam reagen dapat menyebabkan gangguan pada sistem kromatografi. Adanya partikel yang kecil dapat terkumpul dalam kolom atau dalam tabung yang sempit, sehingga dapat mengakibatkan suatu kekosongan pada kolom atau tabung tersebut. Karenanya, fase gerak seblum digunakan harus disaring terlebih dahulu untuk menghindari partikel-partikel kecil ini. 2. Fase Gerak pada Kromatografi Cair Kinerja Tinggi Fase gerak atau eluen biasanya terdiri atas campuran pelarut yang dapat bercampur yang secara keseluruhan berperan dalam daya elusi dan resolusi. Daya elusi dan resolusi ini ditentukan oleh polaritas keseluruhan pelarut, polaritas fase diam, dan sifat komponen-komponen sampel. Untuk fase normal (fase diam lebih polar daripada fase gerak), kemampuan elusi meningkat dengan meningkatnya polaritas pelarut. Sementara untuk fase
14 terbalik (fase diam kurang polar daripada fase gerak), kemampuan elusi menurun dengan meningkatnya polaritas pelarut. Elusi dapat dilakukan dengan cara isokratik (komposisi fase gerak tetap selama elusi) atau dengan cara bergradien digunakan (komposisi fase gerak berubah-ubah selama elusi). Elusi bergradien digunakan untuk meningkatkan resolusi campuran yang kompleks terutama jika sampel mempunyai kisaran polaritas yang luas. Fase gerak yang paling sering digunakan untuk pemisahan dengan fase terbalik adalah campuran larutan bufer dengan methanol atau campuran air dengan asetonitril. Untuk pemisahan dengan fase normal, fase gerak yang paling sering digunakan adalah campuran pelarut-pelarut hidrokarbon dengan pelarut yang terklorisasi atau menggunakan pelarut-pelarut jenis alkohol. Pemisahan dengan fase normal ini kurang umum dibanding dengan fase terbalik. 3. Pompa pada Kromatografi Cair Kinerja Tinggi Pompa yang cocok digunakan untuk KCKT adalah pompa yang mempunyai syarat sebagaimana syarat wadah pelarut yakni: pompa harus inert terhadap fase gerak. Bahan yang umum dipakai untuk pompa addalah gelas, baja tahan karat, Teflon, dan batu nilam. Pompa yang digunakan sebaiknya mampu memberikan tekanan sampai 5000 psi dan mampu mengalirkan fase gerak dengan kecepatan alir 3 ml/menit. Untuk tujuan preparatif, pompa yang digunakan harus mampu mengalirkan fase gerak dengan kecepatan 20 ml/menit.
15 Tujuan penggunaan pompa atau sistem penghantaran fase gerak adalah untuk menjamin proses penghantaran fase gerak berlangsung secara tepat, reprodusibel, konstan, dan bebas dari gangguan. Ada 2 jenis pompa dalam KCKT yaitu: pompa dengan tekanan konstan, dan pompa dengan aliran fasse gerak yang konstan. Tipe pompa dengan aliran fase gerak yang konstan sejauh ini lebih umum dibandingkan dengan tipe pompa dengan tekanan konstan. 4. Penyuntikan Sampel pada Kromatografi Cair Kinerja Tinggi Sampel-sampel cair dan larutan disuntikkan secara langsung ke dalam fase gerak yang mengalir di bawah tekanan menuju kolom menggunakan alat penyuntik yang terbuat dari tembaga tahan karat dan katup Teflon yang dilengkapi dengan keluk sampel (sample loop) internal atau eksternal. 5. Kolom pada Kromatografi Cair Kinerja Tinggi Ada 2 jenis kolom pada KCKT yaitu kolom konvensional dan kolom mikrobor. Kolom mikrobor mempunyai 3 keuntungan yang utama dibandingkan dengan kolom konvensional, yakni: a. Konsumsi fase gerak kolom mikrobor hanya 80% atau lebih kecil dibanding dengan kolom konvensional karena pada kolom mikrobor kecepatan alur fase gerak leboh lambat (10-100µm/menit) b. Adanya aliran fase gerak yang lebih lambat membuat kolom mikrobor lebih ideal jika digabung dengan spektrometer massa
16 c. Sensitivitas kolom mikrobor ditingkatkan karena solute lebih pekat, karenanya jenis kolom ini sangat bermanfaat jika jumlah sampel terbatas misal sampel klinis Meskipun demikian, dalam prakteknya, kolom mikrobor ini tidak setahan kolom konvensional dan kurang bermanfaat untuk analisis rutin. 6. Fase Diam pada Kromatografi Cair Kinerja Tinggi Kebanyakan fase diam pada KCKT berupa silika yang dimodofikasi secara kimiawi, silika yang tidak dimodifikasi, atau polimer-polimer stiren dan divinil benzene. Permukaan silika adalah polar dan sedikit asam karena adanya residu gugus silanol (Si-OH). 7. Detektor UV-Vis Detektor pada KCKT dikelompokkan menjadi 2 golongan yaitu: detektor universal (yang mampu mendeteksi zat secara umum, tidak bersifat spesifik, dan tidak bersifat selektif) seperti detektor indeks bias dan detektor spektrofotometri massa; golongan detektor yang spesisfik yang hanya akan mendeteksi analit secara spesisfik dan selektif, seperti detektor UV-Vis, detektor fluoresensi, dan elekrokimia. Idealnya, suatu detektor harus mempunyai karakteristik sebagai berikut: a. Mempunyai respon terhadap solut yang cepat dan reprodusibel b. Mempunyai sensitifitas yang tinggi, yakni mampu mendeteksi solut pada kadar yang sangat kecil c. Stabil dalam pengoperasiannya d. Mempunyai sel volume yang kecil sehingga mampu meminimalkan pelebaran pita. Untuk kolom konvensional, selnya bervolume 8 µl
17 atau lebih kecil, sementara kolom mikrobor selnya bervolume 1 µl atau lebih kecil lagi e. Signal yang dihasilkan berbanding lurus dengan konsentrasi solut pada kisaran yang luas (kisaran dinamis linier) f. Tidak peka terhadap perubahan suhu dan kecepatan alir fase gerak Detektor jenis ini merupakan detektor yang paling banyak digunakan dan sangat berguna untuk analisis di bidang farmasi karena kebanyakan senyawa obat mempunyai struktur yang dapat menyerap sinar UV-Vis. Detektor ini didasarkan pada adanya penyerapan radiasi ultraviolet (UV) dan sinar tampak (Vis) pada kisaran panjang gelombang 190-800 nm oleh spesies solut yang mempunyai struktur-struktur atau gugus-gugus kromoforik. Sel detektor umumnya berupa tabung dengan diameter 1 mm dan panjang celah optiknya 10 mm, serta diatur sedemikian rupa sehingga mampu menghilangkan pengaruh indeks bias yang dapat mengubah absorbansi yang terukur. Detektor UV-Vis dapat berupa detektor dengan panjang gelombang tetap ( merupakan detektor yang paling sederhana) serta detektor dengan panjang gelombang bervariasi. Detektor panjang gelombang tetap menggunakan lampu uap merkuri sebagai sumber energinya dan suatu filter optis yang akan memilih sejumlah panjang gelombang, misal 254, 280, 334, dan 436 nm. Panjang gelombang yang dipilih biasanya 254 nm karena kebanyakan senyawa obat menyerap di 254 nm sehingga panjang gelombang ini sangat berguna.
18 Detektor dengan panjang gelombang yang bervariasi lebih berguna dibanding dengan detektor pada panjang gelombang yang tetap karena seorang analis dapat memilih panjang gelombang yang memberikan sensitifitas yang paling tinggi. 8. Komputer, Integrator, atau Rekorder Alat pengumpul data seperti komputer, integrator, atau rekorder, dihubungkan dengan detektor. Alat ini akan mengukur sinyal elektronik yang dihasilkan oleh detektor lalu mem-plotkannya sebagai suatu kromatogram yang selanjutnya dapat dievaluasi oleh seorang analis (pengguna). Rekorder saat ini jarang digunakan karena rekorder tidak dapat mengintegrasikan data, sementara itu baik integrator maupun komputer mampu mengintegrasikan puncak-puncak dalam kromatogram. Komputer mempunyai keuntungan lebih karena ksomputer secara elektronik mampu menyimpan kromatogram untuk evaluasi dikemudian hari. (Gandjar & Rohman, 2007)