Trombositopenia akibat Heparin

Akreditasi PP IAI 2 SKP Trombositopenia akibat Heparin Roveny Dokter Umum RSUK Kembangan, Jakarta, Indonesia; Kolumnis Harian Medan Bisnis ABSTRAK Trombositopenia akibat heparin merupakan komplikasi serius yang terjadi 5-10 hari setelah terapi kontinu heparin. Terjadinya trombositopenia ini dimediasi oleh sistem imun dan melibatkan kompleks antigen antibodi. Trombositopenia akibat heparin dapat asimptomatik atau dengan komplikasi trombosis. Tatalaksana dilakukan dengan menghentikan segera terapi heparin dan memulai terapi antikoagulan alternatif. Kata kunci: Antikoagulan alternatif, heparin, trombosis, trombositopenia ABSTRACT Heparin-induced thrombocytopenia is a serious complication of heparin therapy, occurs within 5-10 days of continuous heparin therapy. It is immune-mediated, involving antigen antibody complexes. Heparin-induced thrombocytopenia can be asymptomatic, but can present with thrombosis events. Treatment involves prompt cessation of heparin and the initiation of alternative anticoagulant. Roveny. Heparin-induced Thrombocytopenia Keywords: Alternative anticoagulant, heparin, thrombocytopenia, thrombosis PENDAHULUAN Heparin adalah glikosaminoglikan bermuatan negatif yang dilepaskan oleh sel mast dan basofil selama proses pembekuan darah normal. Heparin dipakai untuk penanganan dan profilaksis penyakit tromboemboli. 1 Trombositopenia akibat heparin merupakan kelainan protrombotik, dimediasi oleh antibodi IgG yang berikatan dengan epitop di Platelet Factor 4 (PF4) dan membentuk kompleks dengan heparin. Umumnya jumlah trombosit menurun sedang, bisa juga tidak terjadi trombositopenia, tetapi jumlah trombosit turun lebih 50% dari jumlah trombosit tertinggi sebelum terapi. 2,3 Risiko trombositopenia akibat heparin berkaitan dengan tipe heparin yang digunakan dan karakteristik pasien; wanita dan orang tua lebih berisiko. Trombositopenia akibat heparin lebih sering terjadi pada pasien bedah mayor dibandingkan pasien bedah minor atau nonbedah. Risiko trombositopenia akibat heparin juga berkaitan dengan durasi paparan heparin dan molekul heparin. 2,3 Insidens meningkat 10 kali pada populasi yang menerima heparin tidak terfraksi (3000 sampai 30000 Daltons) dibandingkan dengan heparin berat molekul rendah (2000 sampai 9000 Daltons). 3 Trombositopenia akibat heparin biasanya terjadi 5-10 hari setelah terapi heparin dimulai, baik pada pasien yang mendapat heparin untuk pertama kali maupun paparan ulang, 2,3 kecuali trombositopenia akibat heparin onset cepat yang ditandai dengan penurunan drastis trombosit beberapa jam setelah terapi heparin. Keadaan tersebut terjadi pada pasien telah terpapar heparin sebelumnya, yang telah memiliki antibodi PF4-heparin. Pada trombositopenia akibat heparin onset lambat, trombositopenia dan trombosis timbul beberapa minggu setelah paparan heparin. 3 Trombosis dapat terjadi bersamaan dengan penurunan trombosit ataupun beberapa hari setelahnya; komplikasi tromboemboli terkait trombositopenia akibat heparin, misalnya trombosis vena dalam, emboli paru, infark miokard, stroke, trombosis arteri perifer yang dapat berkembang menjadi nekrosis hingga amputasi. 1,4 Kasus trombositopenia akibat heparin tidaklah jarang, dan sering tidak terdiagnosis atau justru overdiagnosis karena sering bermanifestasi bersama penyebab lain trombositopenia. Selain itu, pemeriksaan untuk mendiagnosis trombositopenia akibat heparin bersifat sensitif tetapi tidak spesifik. 2 PATOGENESIS Trombositopenia akibat heparin yang tidak melibatkan sistem imun akan sembuh sendiri tanpa komplikasi serius, biasanya berlangsung dalam 4 hari setelah paparan pada 10-30% pasien yang mendapat heparin. Heparin berikatan kuat dengan trombosit, sehingga menghambat adenilsiklase dan menurunkan kadar cyclic adenosine monophasphate (camp) intraseluler. Akibatnya, ambang aktivasi trombosit akan menurun, terjadi agregasi trombosit dan trombositopenia. Trombositopenia akibat heparin yang demikian biasanya terjadi pada pasien sepsis, luka bakar, dan penyakit vaskuler; mungkin karena kondisi hiperaktivitas. Hitung trombosit jarang turun di bawah 100.000/mm 3 dan terapi heparin bisa dilanjutkan tanpa terapi spesifik. 1 Alamat Korespondensi email: dr.roveny@gmail.com CDK-244/ vol. 43 no. 9 th. 2016 659

Bentuk lebih berat terjadi pada trombositopenia akibat heparin yang dimediasi oleh imunitas. Kejadian tersebut diinduksi oleh antibodi IgG yang mengenali neoepitop di katup positif kemokin PF4. Saat aktivasi trombosit, PF4 akan dilepaskan dan berikatan dengan glikosaminoglikan anion di permukaan sel. PF4 berfungsi menghambat pembentukan megakariosit dan angiogenesis, serta memodulasi respons imun. Heparin akan berikatan dengan PF4 dan kompleks tersebut dikenali sebagai antigen, ditandai dengan pelepasan antibodi IgG untuk memerangi PF4-heparin. 2,3,4 Kompleks imun yang terbentuk nantinya akan berkumpul di permukaan sel, berikatan silang dengan reseptor Fcγ di trombosit (Fcγ RIIa) dan reseptor Fcγ RI di monosit. Ikatan dan agregasi reseptor trombosit Fcγ RIIa menyebabkan aktivasi berlebihan trombosit dan pelepasan mikropartikel prokoagulan. 2,3 Mikropartikel trombosit dan monosit itu mengaktivasi kaskade koagulasi dengan melepaskan faktor jaringan, berikatan dengan faktor VIIa yang menyebabkan aktivasi faktor IX dan X. 3 Mikropartikel juga memfasilitasi koagulasi dengan menyediakan permukaan membran fosfolipid yang bersifat anion. Permukaan tersebut akan mengaktifkan kaskade koagulasi melalui kompleks inisiasi (faktor jaringan, faktor VIIa, dan faktor X), kompleks intrinsik (faktor VIIIa, Ixa, dan X), serta kompleks protrombin (faktor Va, faktor Xa, dan protrombin). 3 Selain berikatan dengan heparin, PF4 juga berikatan dengan polianion lain seperti asam nukleat dan lipopolisakarida di bakteri. Fenomena tersebut menjadi latar belakang terjadinya trombositopenia akibat heparin spontan setelah bedah mayor; prosedur bedah menyebabkan pelepasan DNA, RNA, atau glikosaminoglikan serta infeksi bakteri. 2,3 PF4 disinyalir akan mengalami perubahan segera setelah membentuk kompleks dengan polianion nonheparin misalnya permukaan bakteri, sehingga menginduksi reaksi imun primer. Kompleks PF4-polianion akan mengirim sinyal bahaya yang berakibat pada pembentukan antibodi IgG yang memfasilitasi opsonisasi dan fagositosis bakteri yang diselaputi PF4. Proses tersebut berlanjut selama paparan dengan heparin, akan tercetus reaksi imun sekunder. Trombosit yang diselaputi kompleks PF4- heparin menyebabkan produksi antibodi IgG titer tinggi yang lebih awal (antara hari ke-5 dan ke-14). Adapun antibodi anti-pf4- heparin diproduksi oleh sel B (zona marginal) yang dapat memediasi respons antibodi sementara. 1-4 Ada disosiasi antara perkembangan antibodi anti-pf4-heparin dan risiko kejadian trombositopenia akibat heparin. Walaupun hampir seluruh pasien trombositopenia akibat heparin memiliki antibodi anti-pf4-heparin, sebagian besar pasien dengan antibodi anti- PF4-heparin tidak berkembang menjadi trombositopenia. Penyebab antibodi menjadi patogenik masih belum diketahui, diduga berhubungan dengan titer antibodi atau ukuran kompleks PF4-heparin. 2,3,4 Beberapa pasien lebih rentan terhadap efek patogenik antibodi anti-pf4-heparin; antibodi anti-pf4-heparin terdeteksi pada 20-50% pasien pasca-operasi pintas koroner dengan risiko trombositopenia akibat heparin sebesar 1%. Sedangkan pada pasien pascaoperasi ortopedi, antibodi anti-pf4-heparin terdeteksi hanya pada 10% pasien, tetapi trombositopenia akibat heparin terjadi pada setengah populasi pasien. 2,3 Gambar 1. Patogenesis trombositopenia akibat heparin 2 Gambar 1 menunjukkan patogenesis trombositopenia akibat heparin sebagai efek tidak diinginkan dari terapi heparin, menunjukkan banyak persamaan dengan mekanisme pertahanan tubuh terhadap bakteri. PF4 yang dilepaskan dari α-granul 660 CDK-244/ vol. 43 no. 9 th. 2016

Tabel 1. Sistem skoring evaluasi kemungkinan trombositopenia akibat heparin 3 VARIABEL Trombositopenia akut (Thrombocytopenia) Mula kejadian (Timing of trombosit count fall) Trombosis (Thrombosis) trombosit berikatan dengan polianion seperti heparin atau polianion di permukaan bakteri, sehingga terjadi serangkaian perubahan membentuk kompleks PF4-polianion heparin atau PF4-polianion bakteri. Setelah aktivasi, limfosit B menghasilkan antibodi IgG anti- PF4-polianion. Antibodi tersebut dapat berikatan dengan bakteri lain yang diselaputi PF4 dan melakukan opsonisasi. Antibodi tersebut juga berikatan dengan kompleks PF4-heparin membentuk imunokompleks. Bagian Fc dari IgG berikatan dengan reseptor trombosit Fcγ RIIa menyebabkan aktivasi dan agregasi trombosit yang agresif. Konsumsi trombosit intravaskuler menyebabkan penurunan jumlah trombosit dan produksi mikropartikel turunan yang mempercepat pembentukan trombin. Sebagai tambahan, antibodi juga mengaktivasi monosit (reseptor Fcγ RI) dan secara langsung ataupun tidak, mempengaruhi sel endotel dan menginduksi ekspresi faktor jaringan yang lebih banyak lagi. Akibatnya, pasien trombositopenia akibat heparin berada dalam risiko trombosis. 1,2,3,4 PENILAIAN 0 1 2 Hitung trombosit menurun >50% atau menurun 20.000/ mm 3 Hari ke 5-10 atau hari pertama jika ada paparan heparin dalam waktu dekat Trombosis atau reaksi anafilaktoid setelah bolus heparin Hitung trombosit menurun >50% atau menurun 10.000 19.000 /mm 3 Lebih dari hari ke-10 atau paparan tidak jelas Trombosis progresif atau berulang Penyebab lain Tidak ada Mungkin ada Ada trombositopenia (other causes of thrombocytopenia) Hitung trombosit menurun >50% atau menurun 10.000/ mm 3 hari ke-4 di mana tidak ada paparan heparin dalam waktu dekat Tidak ada yang mendapat heparin tidak terfraksi setelah operasi mayor. Dalam minggu pertama setelah operasi mayor, umumnya pasien mengalami kenaikan reaktif jumlah trombosit. Pemantauan jumlah trombosit pada hari ke- 5, ke-7, dan ke-9 memungkinkan diagnosis Bagan. Algoritma diagnosis trombositopenia akibat heparin 2 Kemungkinan kecil (skor 4T 3) Penilaian sistem skoring sulit dilakukan, data tidak lengkap? Tidak Trombositopenia atau trombosis selama penggunaan heparin Evaluasi klinis kemungkinan trombositopenia akibat heparin dengan sistem skoring Ya Kemungkinan sedang (skor 4T 4-5) dini trombositopenia akibat heparin pada mayoritas pasien, tetapi sering tidak dapat mencegah komplikasi trombosis karena pada sekitar 20% pasien, komplikasi terjadi sesaat sebelum atau bersamaan dengan penurunan jumlah trombosit. 3,5-7 Sistem skoring 4T (Tabel 1) dapat membantu memperkirakan risiko trombositopenia akibat heparin, dengan mengevaluasi indikator. Masing-masing indikator diberi nilai 0-2; skor lebih tinggi mengindikasikan kecenderungan trombositopenia akibat heparin. 2,3,5-7 Skor kurang dari 4 memiliki angka prediksi negatif tinggi (97-99%) dengan angka prediksi positif rendah. Skor 4-5 memiliki angka prediksi positif 10-20%, sedangkan skor di atas 6 adalah 40-80%. Bias mungkin terjadi apabila ditemukan kondisi lain yang menyebabkan trombositopenia atau ada kesalahan hitung Kemungkinan besar (skor 4T 6-8) Ganti heparin dan mulai pemeriksaan penunjang (investigasi laboratorium) Imunoassay IgG PF4-heparin DIAGNOSIS Diagnosis trombositopenia akibat heparin didasarkan pada penurunan jumlah trombosit lebih dari 50% atau trombosis dalam 5-10 hari setelah terapi heparin, terkait dengan adanya antibodi trombosit yang mengaktivasi trombositopenia. Penurunan jumlah trombosit terjadi dengan cepat dalam 1-3 hari pertama, relatif tidak menimbulkan trombositopenia jika nilai hitung trombosit awal tinggi. 5,6 Pemantauan trombosit harus dilakukan apabila pasien diduga memiliki risiko trombositopenia akibat heparin, misalnya pasien pasca-operasi jantung atau pasien Trombositopenia akibat heparin disingkirkan Lanjutkan atau ulangi terapi heparin Negatif Positif Pemeriksaan kualitatif (fungsional) Negatif Cenderung bukan trombositopenia akibat heparin Positif Diduga kuat trombositopenia akibat heparin Positif kuat Antikoagulan lain dosis terapeutik Singkirkan kemungkinan trombosis CDK-244/ vol. 43 no. 9 th. 2016 661

Pemeriksaan penunjang untuk diagnosis trombositopenia akibat heparin juga tidak perlu dilakukan sebagai penapisan untuk penderita tanpa gejala. Nilai skoring 4T yang rendah atau sedang dengan antigen negatif akan menyingkirkan diagnosis trombositopenia akibat heparin. Sedangkan nilai 4T sedang atau tinggi dengan pemeriksaan positif cenderung mendiagnosis trombositopenia akibat heparin. 2,3 Pada penderita diduga kuat atau didiagnosis pasti trombositopenia akibat heparin, pemeriksaan ultrasonografi dapat dilakukan guna menyingkirkan kemungkinan trombosis vena dalam subklinis karena berisiko memperpanjang durasi terapi. Pada penderita trombositopenia akibat heparin dengan nyeri abdomen, hipotensi, serta perdarahan adrenal harus dipikirkan kemungkinan trombosis vena adrenal. Sedangkan jika sakit kepala hebat, harus dipikirkan kemungkinan trombosis sinus kavernosus. 2,3,6 Gambar 2. Tempat kerja antikoagulan alternatif di kaskade koagulasi 3 trombosit. Jika hal tersebut terjadi, terutama pada pasien dengan skor menengah dan tinggi, perlu pemeriksaan laboratorium untuk diagnosis. 3,6 Pemeriksaan serologi untuk menegakkan diagnosis trombositopenia akibat heparin yaitu pemeriksaan kuantitatif terhadap kadar antibodi serta pemeriksaan kualitatif (fungsional) terhadap aktivasi trombosit yang dicetuskan oleh antibodi tersebut. Pemeriksaan kuantitatif mendeteksi antibodi anti-pf4-heparin atau molekul sejenis. Pemeriksaan tersebut memiliki sensitivitas sangat tinggi, tetapi spesifisitasnya relatif rendah. Hasil positif semu juga kerap terjadi, menyebabkan overdiagnosis. 2,3 Pemeriksaan kualitatif seperti agregasi trombosit yang diinduksi heparin memiliki sensitivitas dan spesifisitas tinggi. Namun, pemakaiannya dalam praktik klinis dibatasi oleh standarisasi dan ketersediaan. 2 Penderita trombositopenia akibat heparin lebih cenderung mengalami overdiagnosis dan overterapi akibat rendahnya spesifisitas pemeriksaan antibodi. Solusi yang ditawarkan saat ini adalah membatasi pemeriksaan antibodi pada antibodi IgG, karena hanya antibodi IgG yang mengaktivasi trombosit dan monosit. Pemeriksaan yang tersedia saat ini juga mendeteksi gabungan IgG, IgA, dan IgM. 2,3 Trombositopenia hanya terjadi pada 2-15% pasien yang diterapi dengan heparin, yang memiliki antibodi anti-pf4-heparin. Pasien trombositopenia dengan antibodi anti-pf4-heparin negatif tidak perlu menjalani pemeriksaan ulang selama trombositopenia tidak makin masif dan tidak ada kejadian trombosis. Antibodi anti-pf4-heparin biasanya muncul sebelum penurunan jumlah trombosit. 1-3 PENANGANAN Prinsip penanganan jika diduga kuat atau dipastikan trombositopenia akibat heparin adalah segera menghentikan terapi heparin dan memulai antikoagulan alternatif dalam dosis terapeutik. Dosis antikoagulan profilaksis tidak cukup untuk mengkompensasi pembentukan trombin yang masif sekalipun trombosis belum terjadi. Antagonis vitamin K seperti warfarin tidak boleh diberikan sebelum keadaan trombositopenia telah teratasi karena antagonis vitamin K menurunkan kadar protein C, sehingga berisiko menyebabkan gangren ekstremitas. 2,3,7,8 Gambar 2 menunjukkan kaskade koagulasi tempat antikoagulan alternatif pengganti heparin bekerja. Kompleks antibodi anti- PF4-heparin yang menandai adanya trombositopenia akibat heparin berikatan dengan Fc RIIα di permukaan trombosit, FcΎRI di permukaan monosit, dan diperkirakan permukaan sel lainnya. Faktor jaringan diekspresikan sehingga terjadi pelepasan mikropartikel yang mengaktivasi faktor VII, faktor X hingga dihasilkannya trombin. Kompleks faktor jaringan dan faktor VIIa juga mengaktivasi faktor IX dan jalur intrinsik. Keadaan hiperkoagulasi yang disebabkan trombositopenia akibat heparin dapat berakibat trombosis vena dan arteri, terutama di area pembuluh darah yang 662 CDK-244/ vol. 43 no. 9 th. 2016

Tabel 2. Terapi trombositopenia akibat heparin 3 Agen Ekskresi Waktu paruh Antidotum Regimen Pemantauan Argatroban Hepato-biliar 40-50 menit Tidak ada Infus intravena 2 µg/kgbb/menit, diturunkan hingga 0,5-1,2 µg/kgbb/ menit pada pasien dengan penyakit hati, penyakit kritis, atau operasi jantung Mengatur dosis untuk menjaga aptt 1,5-3 kali batas normal Desirudin Ginjal 2-3 jam Tidak ada Dosis tetap subkutan 15 atau 30 mg setiap 12 jam Tidak perlu Bivalirudin Enzim dan ginjal 25 menit Tidak ada Belum diketahui, diperkirakan 0,15-2 mg/kgbb/jam Mengatur dosis untuk menjaga aptt 1,5-3 kali batas normal Danaparoid Ginjal 24 jam Tidak ada Bolus intravena 1500 U jika < 60 kg; 2250 U if 60 75 kg; 3000 U jika 75 90 kg; 3750 U jika >90 kg, diikuti dengan infus intravena 400 U/jam selama 4 jam pertama, 300 U/jam selama 4 jam kedua, kemudian 150-200 U/jam Fondaparinux Ginjal 17-20 jam Tidak ada 5 mg subkutan sekali sehari untuk pasien <50 kg; 7,5 mg untuk 50-100 kg; 10 mg untuk > 100 kg Mengatur dosis hingga anti-xa 0,5-0,8 U/mL Tidak perlu rusak. Antikoagulan alternatif menghambat koagulasi di area aktivasi tersebut. Danaparoid dan fondaparinux menghambat faktor X, sedangkan argatroban dan agen hirudin menghambat trombin. 3,8,9 Inhibitor trombin yang digunakan secara luas untuk penanganan trombositopenia akibat heparin adalah argatroban dan bivalirudin. Inhibitor trombin menyebabkan peningkatan activated partial thromboplastin time (aptt) sebanding dengan besaran dosis. Argatroban merupakan inhibitor trombin sintetik turunan asam amino L-arginin yang berikatan reversibel dengan permukaan aktif trombin, sehingga menghambat aktivitas katalisis. Efeknya segera dan stabil dalam 1-3 jam. Regimen standar, yaitu infus intravena 2 μg/kgbb/menit, pada penderita dengan gangguan fungsi hati, sakit kritis, dan operasi jantung kecepatan infus inisialnya harus dikurangi. Argatroban memiliki waktu paruh singkat, sehingga dapat terjadi keadaan hiperkoagulabilitas bila terapi dihentikan sementara penderita masih dalam status prokoagulasi. 3,5,6,8,9 Bivalirudin merupakan analog hirudin dengan waktu paruh singkat. Bivalirudin mengikat trombin, baik di permukaan yang bebas maupun di permukaan yang terikat fibrin. Bivalirudin digunakan sebagai antikoagulan untuk operasi jantung pada pasien yang sedang menderita atau memiliki riwayat trombositopenia akibat heparin. 3,5,6,8,9 Danaparoid merupakan campuran nonheparin berat molekul rendah glikosaminoglikan yang meliputi heparan sulfat, dermatan sulfat, dan kondroitin sulfat. Danaparoid dapat diberikan intravena atau subkutan dan tidak menembus sawar plasenta. Danaparoid memiliki efek antikoagulan yang panjang, bekerja menghambat faktor X. Penelitian in vitro menunjukkan adanya reaksi silang danaparoid dengan antibodi yang menyebabkan keadaan trombositopenia akibat heparin. Eksaserbasi trombositopenia akibat heparin selama terapi danaparoid pernah dilaporkan meski sangat jarang. 3,5,6,8,9 Fondaparinux merupakan antitrombin sintetik yang bekerja secara jangka panjang menginhibisi faktor X. Fondaparinux cepat diserap setelah suntikan subkutan dalam dosis terapeutk 5-10 mg. Fondaparinux dapat menginisiasi pembentukan antibodi anti-pf4, tetapi kompleks imun tersebut tidak mengaktivasi trombosit. 3,5,6,8,9 Tabel 2 meringkas antikoagulan alternatif yang digunakan dalam terapi trombositopenia akibat heparin. Trombositopenia akibat heparin merupakan faktor risiko tromboemboli yang sifatnya sementara dan reversibel. Terapi antikoagulan sebaiknya dilanjutkan hingga 4-6 minggu pada penderita trombositopenia akibat heparin serta 3 bulan pada penderita dengan trombosis. Pemberian antagonis vitamin K dini harus dihindari karena menyebabkan penurunan cepat protein C yang merupakan antikoagulan alami. 3 Apabila jumlah trombosit telah normal, warfarin boleh diberikan pada dosis 5 mg per hari atau kurang dan ditingkatkan perlahan untuk mendapatkan nilai International Normalized Ratio (INR) antara 2-3. Penderita trombositopenia akibat heparin berisiko mengalami nekrosis kulit dan gangren ekstremitas selama inisiasi terapi warfarin. Warfarin diberikan bersama antikoagulan alternatif selama sekurang-kurangnya 5 hari dan sampai INR tercapai. 3,5 Transfusi trombosit profilaksis harus dihindari pada penderita trombositopenia akibat heparin. Risiko perdarahan penderita rendah dan transfusi akan meningkatkan risiko trombosis. Transfusi trombosit boleh dipertimbangkan jika diagnosis masih belum bisa ditegakkan. 2,3,5,9 SIMPULAN Trombositopenia akibat heparin yang tertunda serta trombositopenia akibat heparin spontan atau autoimun berlangsung karena tidak adanya paparan heparin Tes antibodi heparin Trombosit Faktor 4 dilakukan apabila gambaran klinis mengarah pada trombositopenia akibat heparin. Tes tersebut memiliki nilai prediksi negatif yang tinggi tetapi nilai prediksi positifnya rendah. Penanganan trombositopenia akibat heparin yang akut dilakukan dengan menghentikan terapi heparin dan memulai terapi antikoagulan alternatif selain warfarin DAFTAR PUSTAKA : 1. Sakr Y. Heparin-induced thrombocytopenia in the ICU: An overview. Sakr Critical Care [Internet]. 2011 [cited 2015 Dec 01];15:211. Available from: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc3219407/ 2. Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med [Internet]. 2015 [cited 2015 Dec 01];373:252-61. Available from: http://www.nejm.org/doi/ full/10.1056/nejmcp1411910 CDK-244/ vol. 43 no. 9 th. 2016 663

3. Kelton JG, Arnold DM, Bates SM. Nonheparin anticoagulants for heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med. 2013;368(8):737-44. doi: 10.1056/NEJMct1206642. 4. Gupta S, Gupta MM. Heparin induced thrombocytopenia. JAPI [Internet]. 2008;56:622-627. Available from: http:// www.japi.org/august_2008/u_622.pdf 5. Cuker A, Mark AC. Clinical practice guideline on the evaluation and management of adults suspected heparin-induced thrombocytopenia (HIT). American Society of Hematology [Internet]. 2013 [cited 2015 Dec 01]. Available from: http:// www.hematology.org/clinicians/guidelines-quality/quick.../529.aspx 6. Garber J, Rose A. Heparin induced thrombocytopenia. Adult inpatient clinical practice guideline. University of Wisconsin [Internet]. 2015 [cited 2015 Dec 01]. Available from: http://www.uwhealth.org/files/uwhealth/docs/anticoagulation/heparin_induced_thrombocytopenia.pdf 7. Watson H, Davidson S, Keeling D. Guidelines on the diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia: second edition. Br J Haematol [Internet]. 2012 [cited 2015 Dec 01]. Available from: http:// www.bcshguidelines.com/documents/hit_2012.pdf 8. Keeling D, Davidson S, Watson H. The management of heparin-induced thrombocytopenia. Br J Hematol [Internet]. 2006 [cited 2015 Dec 01];133:259-69. Available from: http:onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2141.2006.06018.x/pdf 9. Coutre S. Management of heparin-induced thrombocytopenia [Internet]. 2015 [cited 2015 Dec 01]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/ management-of-heparin-induced-thrombocytopenia 664 CDK-244/ vol. 43 no. 9 th. 2016