BAB 7 SITOKIN 7.1 PENDAHULUAN Defnisi: Sitokin adalah senyawa protein, dengan berat molekul kira-kira 8-80 kda, yang merupakan mediator larut fase efektor imun natural dan adaptif. Nama dari sitokin bermacam-macam tergantung dari tempat produksinya dan perannya. Monokin, merupakan produk dari fagosit mononuklear Limfokin, merupakan produk dari limfosit Interleukin (IL), berkaitan dengan perannya antar sel leukosit Lain-lain : Interferon (IFN), growth factors (CSF), TNF, Khemokin 7.2 CIRI UMUM SITOKIN 1. Diproduksi oleh sel-sel yang terlibat dalam respon imun natural dan respon imun spesifik. 2. Merupakan mediator dan regulator respon imun dan inflamatori. 3. Sekresinya singkat dan terbatas. a. Sitokin tidak disimpan sebagai bentuk pre-molekul. b. Sintesisnya diinisiasi oleh transkripsi gena baru yang hidupnya singkat. c. Produksinya dilakukan jika diperlukan. 4. Beberapa macam sitokin diproduksi oleh beberapa tipe sel dan beraksi pada berbagai tipe sel (pleiotropik). Lihat Gambar 1. 5. Dalam beberapa kasus, beberapa sitokin mempunyai aksi yang sama (redundan). Lihat Gambar 1. Redundansi ini berdasar pada : reseptor untuk sitokin adalah heterodimer (kadang-kadang heterotrimer) yang dapat dikelompokkan kedalam famili, dimana satu subunit untuk seluruh anggota. Karena subunit tersebut untuk semua anggota, fungsi dalam mengikat sitokin dan dalam signal transduksi, maka reseptor satu sitokin seringkali dapat merespon sitokin yang lain dalam famili yang sama. 6. Dapat meningkatkan atau menghambat sintesis sitokin lainnya. 7. Dapat meningkatkan atau menghambat aksi sitokin lainnya. Efek ini dapat
berupa: antagonis, aditif maupun sinergis. Lihat Gambar 1 8. Mengikat reseptor spesifik dengan afinitas yang tinggi. 9. Sel yang dapat merespon suatu sitokin adalah : autokrin, parakrin dan endokrin. 10. Respon seluler terhadap sitokin, pada umumnya lambat dan memerlukan sintesis mrna dan protein baru. Gambar 1 : Beberapa Sifat Umum Sitokin
7.3 FUNGSI UMUM SITOKIN 1. Mediator dan regulator imunitas natural Tumor Necrosis Factor (TNF) Interleukin-1 (EL-1) Khemokin-khemokin Interleukin-10 (IL-10) Interferon-gamma (IFN-gamma) 2. Mediator dan regulator imunitas spesifik Interleukin-2 (IL-2) Interleukin-4 (IL-4) Interleukin-5 (IL-5) Interleukin-10 (IL-10) Interferon-gamma (INF-gamma) 3. Stimulator hematopoisis Interleukin-3 (IL-3) Colony-Stimulating Factors (CSFs) 7.4 BEBERAPA SITOKIN TERPILIH DALAM FUNGSINYA SEBAGAI MEDIATOR DAN REGULATOR IMUNITAS NATURAL 1. Tumor Necrosis Factor (TNF) atau juga disebut TNF-gamma a. diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan b. penting sebagai mediator inflamasi akut dalam responnya terhadap bakteri Gram-negatif dan mikroba infeksius lainnya c. mediator pengumpulan leukosit polimorfonuklear dan monosit pada tempat terjadinya infeksi i. menstimulasi sel endothelial untuk mengekspresikan molekul adesi baru yang menyebabkan permukaan sel "sticky" untuk PMN dan monosit ii. menstimulasi sel endothelial dan makrofag untuk memproduksi khemokin yang menginduksi khemotaksis dan pengumpulan leukosit. d. beraksi pada hipotalamus untuk memproduksi demam e. mempromosi produksi protein fase akut oleh hati (lihat Gambar 7)
2. Interleukin-1 a. diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan b. efeknya sama dengan TNF (lihat Gambar 7) 3. Khemokin (sitokin-khemotaktik) a. merupakan kelompok besar senyawa (lebih dari 50) diproduksi oleh sel leukosit dan sel jaringan b. mengumpulkan leukosit pada tempat terjadinya infeksi c. memegang peranan yang penting dalam lalu lintas makrofag 4. Interleukin-10 a. diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan b. beraksi sebagai inhibitor makrofag yang diaktifkan,dengan menghambat produksi TNF 7.5 BEBERAPA SITOKIN TERPILIH DALAM FUNGSINYA SEBAGAI MEDIATOR DAN REGULATOR IMUNITAS SPESIFIK 1. InterIeukin-2 a. utamanya diproduksi oleh sel T helper (CD4+); sedikit oleh sel T sitotoksik (CD8+) b. fungsi utama, mempromosi pendivisian sel T dan meningkatkan produksi sitokin lainnya c. fungsi lainnya dapat dilihat pada Gambar 2 d. mempunyai fungsi autokrin pada proliferasi sel T, yang dapat dilihat pada Gambar 3
Gambar 2 : Beberapa Fungsi Interleukin-2 Gambar 3 : Proliferasi sel T dan Sitokin
2. Interleukin-4 a. diproduksi terutama oleh sel Th2, yang merupakan subpopulasi sel T helper (CD4+). Sel TIE diperlukan untuk produksi antibodi oleh sel B b. menstimulasi switching klas immunoglobulin menjadi isotope IgE. (IgE terlibat dalam eliminasi helminth dan artropoda yang diperantarai eosinofil) c. menstimulasi perkembangan sel Th2 dari sel T helper CD4+ naïve d. mempromosi pertumbuhan sel Th2 yang telah didiferensiasi Beberapa fungsi EL-4 dapat dilihat pada Gambar 4. Gambar 4 : Beberapa fungsi IL-4 dan sitokin yang lain 3. Interleukin-5 a. diproduksi terutama oleh sel Th2, subpopulasi dari sel T helper CD4+ b. mempromosi pertumbuhan dan diferensiasi eosinofil c. mengaktifkan eosinofil matur (dewasa) IL-4 dan IL-5 bersama dengan IgE mengopsonisasi helminth yang kemudian diikat eosinofil, menyebabkan kematian pada helminth tersebut
4. Interferon (INF) Ada tiga kelompok interferon, yaitu : IFN-alfa, IFN-beta dan IFN-gamma a. IFN-alfa: ada 20 macam varian yang diproduksi oleh leukosit dalam merespon virus. b. IFN-beta: merupakan protein tunggal, yang diproduksi oleh fibroblast dan sel yang lainnya dalam merespon virus. IFN-alfa dan IFN-beta, keduanya menghambat replikasi sel dan meningkatkan ekspresi MHC klas I pada sel viral. c. IFN-gamma: i. diproduksi oleh sel Th1 subpopulasi sel T helper CD4+, sel T sitotoksik (CD8+) dan sel NK. Sel Th1 terlibat eliminasi pathogen yang terletak intraseluler dalam kompartemen vasikuler. ii. INF-gamma berfungsi dalam imunitas natural dan imunitas spesifik Imunitas natural: IFN-gamma memacu fungsi mikrobisidal makrofag melalui pembentukan oksida nitrit (NO) dan intermediate oksigen reaktif (ROI) Imunitas spesifik: IFN-gamma menstimulasi ekspresi MHC kelas I dan II dan sebagai molekul kostimulator pada sel APC IFN-gamma mempromosi diferensiasi sel T helper naive menjadi sel Th1 IFN-gamma mengaktifkan PMN dan sel sitotoksik dan meningkatkan sitotoksisitas sel NK. Beberapa fungsi INF-gamma dapat dilihat pada Gambar 5.
Gambar 5 : Beberapa fungsi INF-gamma 5. Transforming Growth Factor (TGF-beta) a. merupakan inhibitor sitokin yang diproduksi oleh sel T, makrofag, dan tipe-tipe sel lainnya. b. menghambat proliferasi dan diferensiasi sel T c. menghambat aktivasi makrofag d. beraksi pada PMN dan sel endothelial untuk menghambat efek pro inflamatori sitokin 7.6 BEBERAPA SITOKIN TERPILIH DALAM FUNGSINYA SEBAGAI STIMULATOR HEMATOPOIESIS 1. Interleukin-3 a. diproduksi sel T helper b. mempromosi pertumbuhan dan diferensiasi progenitor sumsum tulang 2. Colony-Stimulating Factors (CSFs) a. diproduksi oleh sel T, makrofag, sel endothelial, fibroblast b. GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor),
mempromosi pertumbuhan dan diferensiasi progenitor sumsum tulang c. M-SCF (macrophage colony-stimulating factor) terlibat dalam perkembangan dan fungsi monosit/makrofag d. G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor), menstimulasi produksi PMN 7.7 SITOKIN NETWORK Meskipun perhatian kita telah diberikan pada produksi dan aksi sitokin pada sel sistem imun, adalah penting untuk mengerti bahwa beberapa dari sitokin mempunyai efek pada sistem sel dan organ yang lain. Berikut ini diberikan sitokin network yang dapat dilihat pada Gambar 6, 7, dan 8. Gambar 6 : Sitokin network. Komunikasi antara limfosit dan makrofag, serta komponen yang lain dalam system imun
Gambar 7 : Sitokin network. Komunikasi antara limfosit dan Makrofag serta Hipotalamus, Kelenjer Adrenal, dan Hati Gambar 8 : Sitokin network. Komunikasi antara limfosit dan Makrofag serta Sel dan jaringan yang lain
7.8 PENGGUNAAN SITOKIN DALAM BIDANG FARMASI Pengetahuan tentang komponen seluler dan molekuler respon imun terhadap mikroba penyebab infeksi dan, khususnya, peran yang dilakukan oleh sitokin dalam regulasi dan homeostasis sel hematopoitik, telah membuka wacana kita untuk mendapatkan bentuk baru pengobatan. Beberapa sitokin telah dimanfaatkan sebagai agen terapetik untuk memodulasi respon imun dan secara seleksi mempromosi hematopoisis. 1. Mengembalikan Defisiensi seluler Sitokin telah digunakan untuk mengobati defisiensi seluler yang disebabkan oleh khemoterapi atau radioterapi, dengan memberikan faktor pertumbuhan (misal G- atau GM-CSF). Pengobatan dengan faktor pertumbuhan hematopoitik ini, meningkatkan rekonstitusi alarm keadaan garis penurunan sel hematopoitik. 2. Pengobatan Imunodefisiensi Sitokin juga telah digunakan untuk mengobati penyakit imunodefisiensi, dengan meningkatkan aktivasi sel T. Beberapa sitokin telah digunakan dengan hasil klinik yang bervariasi, yaitu : EL-2, IFN-gamma, dan TNFalfa. 3. Pengobatan Kanker Pasien penderita kanker juga dapat memanfaatkan sitokin dalam terapi tumor yang menggunakan sel LAK (lymphokine-activated killer). Dengan cara kultur, sel NK atau sel T sitotoksik dengan penambahan konsentrasi tinggi IL-2, menurunkan sel efektor dengan aktivitas anti-tumor yang potensial. Juga telah dicoba penggunaan antibodi untuk menetralkan aktivitas sitokin pada pengobatan kanker tertentu. Hal yang mudah dicapai dengan leukemia sel, memberikan semangat untuk mencoba dengan antibodi native maupun antibodi yang dikonjugasi dengan toxin. Pada satu subset leukemia, leukemia sel T pada orang dewasa, antibodi terhadap DL-2R rantai alfa (anti-cd25, juga dikenal sebagai anti-tac), telah memperlihatkan induksi respon terapeutik pada pasien yang ketiga yang diberi pengobatan.
4. Pengobatan Penyakit Inflamatori Kronis Ada bukti bahwa beberapa tanda dan simtom rematoid artritis dapat dikontrol secara biologik (analog antibodi atau reseptor) yang menetralkan aktivitas sitokin proinflamatori, seperti TNF-alfa. Antagonis sitokin DL-IRa juga berguna dalam pengobatan respon inflamatori kronis dengan mencegah aktivasi sel T helper. Hal yang sama, untuk klon bentuk larut reseptor IL-1, telah memperlihatkan aksinya sebagai inhibitor sitokin untuk menghambat aktivasi sel T helper. 5. Pengobatan Pasien Transplan Antibodi telah digunakan secara luas untuk investigasi dalam transplantasi organ, baik sebagai profilaksis maupun terapetik untuk membalikkan penolakan. Terapi dengan anti-il-2r (CD25), telah digunakan sebagai bagian regimen terapi imunosupresif untuk pasien dengan transplan ginjal. Telah pula dilakuakn pada hewan uji, kemungkinan penggunaan IL-1R dan IL-IRa untuk menghambat aktivasi sel T helper dalam merespon aloantigen. 6. Pengobatan Alergi Sifat fiingsional sel Th2, dan khususnya peran sitokin spesifik yang diproduksinya (misalnya EL-4, IL-13) dalam produksi IgE, memberi kesan, bahwa terapi dengan sitokin tersebut atau reseptomya, merupakan hal yang efektif untuk pengobatan alergi. KESIMPULAN 1. Sitokin adalah protein dengan berat molekul rendah, nonantigen-spesifik yang memperantarai interaksi seluler yang terlibat dalam sistem imun, inflamatori, dan hematopoitik. 2. Sitokin memperlihatkan sifat pleiotropik dan redundansi, dan seringkali sinergis atau antagonis dengan sitokin lainnya. 3. Sitokin mempunyai waktu kehidupan yang pendek dan aksinya lokal atau pada sel yang sama yang mensekresinya (autokrin), pada selk yang lain (parakrin), atau, seperti hormon, secara sistemik (endokrin). 4. Sitokin mempunyai aktivitas fungsional yang luas, seperti:
1) meregulasi respon imun spesifik 2) memfasilitasi respon imun natural 3) mengaktifkan respon inflamatori 4) mempengaruhi migrasi leukosit 5) menstimulasi hematopoisis. 5. Terapi dengan sitokin yang berhubungan, menjanjikan untuk pengobatan imunodefisiensi tertentu, dalam pencegahan penolakan transplan, dan pengobatan kanker tertentu. Anda telah mempelajari: 1. Sifat-sifat umum dan fungsi sitokin. 2. Kegunaan sitokin dalam bidang farmasi. Tugas a. Jawablah pertanyaan berikut ini 1. Sebutkan beberapa sifat fungsional sitokin! 2. Tipe respon imun yang mana yang diperantarai sitokin? 3. EL-1, 11-6 dan TNF-alfa adalah sitokin proinflamatori yang menyebabkan apa saja? 4. Berilah salah satu contoh sitokin yang dapat digunakan atau menjanjikan untuk pengobatan. Berikan alasannya. b. Carilah melalui internet jurnal yang berhubungan dengan sitokin dan buatlah ringkasannya dalam bahasa Inggris.