KADAR N-TERMINAL PRO B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE PLASMA YANG TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR KEJADIAN KARDIOVASKULAR PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT

TESIS KADAR N-TERMINAL PRO B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE PLASMA YANG TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR KEJADIAN KARDIOVASKULAR PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT I PUTU AGUS WISMANTARA NIM 1014138101 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015 i

KADAR N-TERMINAL PRO B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE PLASMA YANG TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR KEJADIAN KARDIOVASKULAR PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pasca Sarjana Universitas Udayana I PUTU AGUS WISMANTARA NIM 1014138101 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015 ii

Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 20 OKTOBER 2015 Pembimbing I, Pembimbing II, dr.ign Putra Gunadhi, Sp.JP(K),FIHA,FAsCC Prof. DR. dr. I Gede Raka Widiana,Sp.PD-KGH NIP. 19570429 1984021 001 NIP. 19560707 1982111 001 Mengetahui, Ketua Program Studi Imu Biomedik-Combine Degree Program Pascasarjana Universitas Udayana, Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc., Sp.GK Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP 195805211985031002 NIP 195902151985102001 iii

Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 20 Oktober 2015 Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No: 3236/ UN14.4/ HK/ 2015, Tanggal 1 Oktober 2015 Ketua : dr. IGN Putra Gunadhi, Sp.JP (K), FIHA, FAsCC Anggota : 1. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH 2. Prof. Dr. dr. I Wayan Wita, Sp.JP (K), FIHA, FAsCC 3. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes 4. dr. I Ketut Badjra Nadha, Sp.JP (K), FIHA, FAsCC iv

v

UCAPAN TERIMA KASIH Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena atas karunia-nya maka tesis yang berjudul Kadar N-Terminal Pro B-Type Natriuretic Peptide Plasma yang Tinggi sebagai Prediktor Kejadian Kardiovaskular pada Penderita Sindroma Koroner Akut dapat terselesaikan dengan baik. Penulis menyadari bahwa tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tesis ini tidak akan terlaksana dengan baik dan lancar. Oleh karena itu, pada kesempatan ini penulis menyampaikan rasa terima kasih yang setulus-tulusnya dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada : Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas pada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Universitas Udayana. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Raka Sudewi, Sp.S (K), atas kesempatan yang telah diberikan pada penulis untuk menjadi mahasiswa program pasca sarjana, program studi kekhususan kedokteran klinik (combined degree). Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc., Sp.GK, yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pasca Sarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree). Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A.A Saraswati, M.Kes atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar. dr. IGN. Putra Gunadhi, Sp.JP (K), selaku pembimbing pertama dan Kepala Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran vi

Universitas Udayana/RSUP Sanglah, yang telah memberikan kesempatan penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK UNUD/RSUP Sanglah serta memberikan dorongan, dukungan, semangat serta meluangkan waktu dan pemikiran dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik. Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Prof. Dr. dr. Wayan Wita, Sp.JP (K) yang telah memberikan kesempatan, bimbingan dan dukungan sejak awal sampai akhir pendidikan penulis. Terima kasih karena telah menjadi orang tua yang senantiasa mengarahkan, membimbing dan memberikan dukungan selama penulis menjalani pendidikan PPDS I Kardiologi dan Kedokteran Vaskular. Prof. Dr.dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH selaku pembimbing kedua yang dengan kesediaan penuh membimbing, memberikan arahan, dan dorongan yang tinggi kepada penulis untuk dapat menyelesaikan tesis ini. Prof. Dr. dr. Wayan Wita, Sp.JP (K), dr. K. Badjra Nadha, Sp.JP (K), dan Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes, selaku penguji yang telah memberikan banyak masukan dalam penyusunan dan penulisan tesis ini. Dr. dr. Ketut Suryana, Sp.PD-KAI, Dr. dr. AA. Wiradewi Lestari, Sp.PK, dr. Putu Gede Budiana, Sp.JP, dr. IB. Rangga Wibhuti, Sp.JP, dr. Nyoman Sukamiartadana, Sp.JP, dr. Bayu Setia, Sp.JP, dr. Laurentia Wibisono, Sp.JP, dr. Eka Ariawan, Sp.JP, dan dr. Adelia Yasmin, Sp.JP sebagai bagian dari pohon penelitian SKA yang senantiasa memberikan bantuan dan dukungan sehingga penelitian ini dapat terlaksanakan. Seluruh staf Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan. Istri tercinta, dr. Ary Wulandari, yang selalu memberikan dukungan dengan penuh kasih sayang, yang rela membagi waktunya demi kesempurnaan penelitian ini. Terimakasih. vii

Kedua orang tua, Drs. I Ketut Suarnawa, M.M. dan Dr. Ir. Ni Ketut Ayu Siwalatri, M.T, yang telah dengan penuh kasih sayang dan penuh cinta membesarkan, mendidik, dan memberikan dukungan moril, materi, serta doa sehingga tesis ini dapat terselesaikan. Tak lupa juga terima kasih untuk adik penulis Ni Made Amelia Ratnata Dewi atas semua dukungan dan doanya. Rekan residen dr. GA. Suryawati, dr. AA. Sagung Mas Meiswaryasti, dr. Putu Parwata Jaya, yang tanpa bantuannya maka tesis ini tidak dapat terselesaikan dengan baik. Tidak lupa penulis ucapkan terima kasih kepada rekan-rekan residen lainnya yang dalam suka maupun duka bekerja sama selama mengikuti pendidikan ini. Teman-teman Sekretariat Kardiologi, Mbak Ninik, Mbak Candra, Mbak Dian, Mbak Andi, dan Pak Ketut yang selalu mendukung, membantu selama pendidikan spesialis ini, Kepada semua pihak rekan paramedis dan non paramedis yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu di sini, atas seluruh dukungan dan bantuan yang telah diberikan selama penulis menjalani pendidikan PPDS I Kardiologi dan Kedokteran Vaskular. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tesis ini jauh dari sempurna. Dengan segala kerendahan hati, penulis mohon maaf apabila ada kesalahan dalam penulisan tesis ini. Penulis berharap agar hasil yang tertuang dalam tesis ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan. Denpasar, Oktober 2015 Penulis, dr. I Putu Agus Wismantara viii

ABSTRAK KADAR N-TERMINAL PRO B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE PLASMA YANG TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR KEJADIAN KARDIOVASKULAR PADA PENDERITA SINDROMA KORONER AKUT Sindroma koroner akut (SKA) dewasa ini telah menjadi masalah kesehatan utama di seluruh dunia. Walaupun perkembangan penatalaksanaan SKA terus mengalami kemajuan, laju mortalitas pasien SKA masih cukup tinggi. SKA merupakan suatu kondisi tidak stabil yang dapat berujung pada kematian. Salah satu cara menilai risiko pasien SKA adalah dengan menggunakan petanda biokimia. N-Terminal pro B-type Natriuretic Peptide (NT-proBNP) merupakan salah satu petanda biokimia yang dapat digunakan memprediksi risiko mortalitas pada SKA. Pasien SKA juga berisiko untuk mengalami kejadian kardiovaskular lain seperti infark miokard akut, stroke dan iskemia berulang. Peranan NTproBNP dalam memprediksi berbagai kejadian kardiovaskular tersebut masih menjadi pertanyaan. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui peranan NTproBNP dalam memprediksi kejadian kardiovaskular pada penderita SKA. Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan rancangan kohort prospektif. Sebanyak 60 sampel pasien SKA yang dirawat di RSUP Sanglah diambil secara konsekutif selama periode Desember 2011 Desember 2012. Pengambilan darah dilakukan dalam waktu 48 jam sejak pasien masuk rumah sakit dan kemudian NT-proBNP diperiksa secara ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Luaran yang diamati adalah kejadian kardiovaskular (kematian, infark miokard akut, stroke, dan recurrent cardiac ischemia) yang terjadi dalam jangka waktu 6 bulan. Dari 60 sampel penelitian terdapat 40 orang dengan STEMI (ST elevation myocardial infarction), 11 orang dengan NSTEMI (Non ST elevation myocardial infarction), dan 9 orang dengan angina pektoris tidak stabil. Nilai cut of point terbaik dalam menyatakan nilai NT-proBNP yang tinggi untuk memprediksi luaran didapatkan dengan analisa ROC yaitu 1491 pg/ml. Area Under Curve (AUC) 0,7469, standard error 0,086, (95% CI = 0,578-0,916), dan p-value <0,001. Analisa multivariat menunjukkan NT-proBNP yang tinggi secara independen merupakan prediktor KKV dalam waktu 6 bulan pada pasien SKA dengan HR 5,9 (95% CI 1,68-20,94, p < 0,05). Kesimpulan dari penelitian ini, kadar NT-proBNP plasma yang tinggi merupakan prediktor kejadian kardiovaskular dalam 6 bulan pada penderita sindroma koroner akut. Hasil penelitian ini diharapkan dapat dipakai sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya serta memberikan kontribusi pada penanganan jangka panjang pasien SKA terutama pada usaha-usaha untuk pengendalian progresivitas perburukan SKA. Kata kunci: N-Terminal pro B-type Natriuretic Peptide (NT-proBNP), sindroma koroner akut, kejadian kardiovaskular. ix

ABSTRACT HIGH PLASMA N-TERMINAL PRO B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE AS A PREDICTOR OF CARDIOVASCULAR EVENTS IN ACUTE CORONARY SYNDROME PATIENT Acute coronary syndrome (ACS) recently had been a major health problem in all over the world. Despite improvement in ACS management, mortality was still high. ACS was an unstable condition that can resulted in death. One way to asses ACS patient s risk was using cardiac biomarker. N-Terminal pro B-type Natriuretic Peptide (NT-proBNP) might be used to predict mortality in ACS patients. However these patients also at risk for other cardiovascular events such as acute myocardial infarction, stroke or recurrent cardiac ischemia. The aim of this study is to know whether NT-proBNP can predict cardiovascular events in ACS population. This study is an observational cohort prospective study which took place at Sanglah General Hospital Denpasar from December 2011 to December 2012. There were 60 ACS patient enrolled by consecutive sampling. Plasma NTproBNP levels was measured at 48 hours after admission and analyze using ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay). Outcome, including death, acute myocardial infarction, stroke, and recurrent cardiac ischemia was observed during 6 months follow up. There were 40 sample diagnosed with STEMI (ST elevation myocardial infarction), 11 sample diagnosed with NSTEMI (Non ST elevation myocardial infarction), and 9 sample diagnosed with unstable angina. NT-proBNP cut of point was 1491 pg/ml with Area Under Curve (AUC) 0,7469, standard error 0,086, (95% CI = 0,578-0,916), and p-value <0.001 based on ROC analysis. Multivariate analysis showed that high NT-proBNP level independently predict cardiovascular events within 6 months in ACS patient with Hazard Ratio (HR) 5,9 (95% CI 1,68-20,94, p < 0,05). Conclusion of this study was high plasma NT-proBNP level is a predictor of cardiovascular events in ACS patient. The results of this research could be applied as a basis for futher research and contribute for optimal management of ACS progression. Keyword: N-Terminal pro B-type Natriuretic Peptide (NT-proBNP), acute coronary syndrome, cardiovascular event x

DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM... i PERSYARATAN GELAR... ii PERSETUJUAN PEMBIMBING... iii PENETAPAN PANITIA PENGUJI... iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v UCAPAN TERIMA KASIH... vi ABSTRAK DAN RINGKASAN... ix DAFTAR ISI... xi DAFTAR TABEL... xvi DAFTAR GAMBAR... xvii DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN, DAN ISTILAH... xviii DAFTAR LAMPIRAN... xx BAB I PENDAHULUAN... 1 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Rumusan Masalah... 6 1.3 Tujuan Penelitian... 7 1.4 Manfaat Penelitian... 7 BAB II KAJIAN PUSTAKA... 8 2.1 Sindroma Koroner Akut (SKA)... 8 xi

2.2 Faktor Risiko SKA... 9 2.2.1 Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi... 9 2.2.2 Diabetes melitus... 10 2.2.3 Hipertensi... 11 2.2.4 Hiperlipidemia... 11 2.2.5 Merokok... 12 2.2.6 Faktor risiko lain... 12 2.3 Patofisiologi SKA... 13 2.3.1 Proses aterosklerosis... 13 2.3.2 Plak yang tidak stabil... 15 2.3.3 Trombosis akut... 15 2.4 Peptida Natriuretik... 16 2.4.1 B-type Natriuretic Peptide (BNP) dan N-Terminal pro B-type Natriuretic Peptide (NT-proBNP)... 16 2.4.2 Aplikasi BNP dan NT-proBNP pada penyakit kardiovaskular... 18 2.5 Stratifikasi Risiko SKA... 20 2.5.1 Stratifikasi risiko bedasarkan klinis dan elektrokardiogram... 20 2.5.2 Stratifikasi risiko berdasarkan sistem skor... 21 2.5.3 Stratifikasi risiko dengan petanda biokimia... 22 2.6 NT-proBNP pada SKA... 24 xii

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN... 29 3.1 Kerangka Berpikir... 29 3.2 Konsep... 30 3.3 Hipotesis Penelitian... 31 BAB IV METODOLOGI PENELITIAN... 32 4.1 Rancangan Penelitian... 32 4.2 Tempat dan Waktu Penelitian... 33 4.3 Populasi dan Sampel... 33 4.3.1 Populasi Penelitian... 33 4.3.1.1 Populasi target... 33 4.3.1.2 Populasi terjangkau... 34 4.3.1.3 Sampel... 34 4.3.2 Penentuan sampel... 34 4.3.2.1 Kriteria inklusi... 34 4.3.2.2 Kriteria eksklusi... 34 4.3.2.3 Jumlah sampel... 35 4.4 Variabel Penelitian... 36 4.4.1 Identifikasi dan klasifikasi variabel penelitian... 36 4.4.2 Hubungan antar variabel... 37 4.5 Definisi Operasional Variabel... 37 4.6 Instrumen Penelitian dan Metode Pemeriksaan... 45 xiii

4.6.1 Instrumen penelitian... 45 4.6.2 Metode Pemeriksaan... 45 4.7 Prosedur Penelitian... 46 4.7.1 Tata cara penelitian... 45 4.7.2 Alur penelitian... 46 4.8 Analisis Statistik... 50 4.9 Uji Hipotesis... 53 BAB V HASIL PENELITIAN... 54 5.1 Analisis Kurva ROC... 55 5.2 Karakteristik Subyek Penelitian... 56 5.3 N-Terminal pro B-type Natriuretic Peptide (NT-proBNP) yang Tinggi sebagai Prediktor KKV pada Penderita SKA... 57 5.4 Pengaruh Kadar NT-proBNP yang Tinggi terhadap KKV setelah Dikontrol dengan Variabel Lain... 59 BAB VI PEMBAHASAN... 62 6.1 Nilai Cut Off Kadar NT-proBNP... 63 6.2 Hubungan Kadar NT-proBNP dengan Karakteristik Sampel... 63 6.3 Kadar NT-proBNP yang Tinggi sebagai Prediktor KKV pada Penderita SKA... 64 6.4 Hubungan antara Variabel Lain dengan KKV... 68 6.5 Keterbatasan Penelitian... 70 xiv

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN... 71 7.1 Simpulan... 71 7.2 Saran... 71 DAFTAR PUSTAKA... 72 Lampiran-lampiran... 81 xv

DAFTAR TABEL Halaman 4.1 Klasifikasi tekanan darah berdasarkan JNC VII... 40 4.2 Klasifikasi overweight dan obesitas pada dewasa berdasarkan IMT... 41 5.1 Gambaran karakteristik subyek dan variabel penelitian berdasarkan kadar NT-proBNP... 57 5.2 Hasil analisis bivariat kadar NT-proBNP terhadap terjadinya KKV... 59 5.3 Model akhir hasil analisis cox proportional hazards regression kadar NT-proBNP yang tinggi sebagai prediktor KKV pada pasien SKA... 61 xvi

DAFTAR GAMBAR Halaman 2.1 Definisi dan spektrum sindroma koroner akut... 8 2.2 Proses terbentuknya BNP dan NT-proBNP... 18 2.3 Petanda-petanda biokimia yang dapat digunakan untuk menilai prognosis pada SKA... 24 2.4 Kaskade iskemia dengan petanda biokimia yang dilepaskan... 26 2.5 Perubahan kadar petanda biokimia mulai dari onset nyeri dada... 27 3.1 Konsep penelitian... 30 4.1 Rancangan penelitian... 33 4.2 Hubungan antar variabel... 36 4.3 Alur Penelitian... 49 5.1 Kurva ROC dalam menentukan cut off point NT-proBNP yang tinggi... 55 5.2 Kurva estimasi survival kaplan-meier terjadinya KKV pada penderita SKA berdasarkan nilai NT-proBNP... 58 xvii

DAFTAR SINGKATAN ACC AHA ANP APTS ATP BB BNP CABG cgmp CRP CRT DM egfr EKG ELISA ESC GRACE HbA1C HDL HR hscrp IL-33 : American College of Cardiology : American Heart Association : Atrial Natriuretic Peptide : Angina Pektoris Tak Stabil : Adenosine Triphosphate : Berat Badan : B-type Natriuretic Peptide : Coronary Artery Bypass Grafting : Cyclic Guanosine Monophosphate : C-reactive protein : Cardiac Resynchronization Therapy : Diabetes Melitus : Estimated Glomerular Filtration Rate : Elektrokardiografi : Enzyme Linked Immunosorbent Assay : European Society of Cardiology : Global Registry of Acute Coronary Events : Hemoglobin A1C : High Density Lipoprotein : Hazard Ratio : high-sensitivity C-reactive protein : Interleukin-33 xviii

IMA IMT KKV LDL NSTEMI NT-proBNP Ox-LDL PCI PJK ROC RR RS SKA STEMI TB TIMI TTGO UGD UPIJ : Infark Miokard Akut : Indeks Massa Tubuh : Kejadian Kardiovaskular : Low Density Lipoprotein : Non ST-segment elevation myocardial infarction : N-Terminal pro B-type Natriuretic Peptide : Oxidized-Low Density Lipoprotein : Percutaneous Coronary Intervention : Penyakit Jantung Koroner : Receiver Operating Characteristic : Risiko Relatif : Rumah Sakit : Sindroma Koroner Akut : ST-segment elevation myocardial infarction : Tinggi Badan : Trombolysis In Myocardial Infarction : Tes Toleransi Glukosa Oral : Unit Gawat Darurat : Unit Pelayanan Intensif Jantung xix

xx DAFTAR LAMPIRAN Halaman 1. Cara Pemeriksaan Laboratorium... 81 2. Informasi Pasien dan Formulir Persetujuan... 84 3. Formulir Penelitian... 89 4. Data Penelitian... 98 5. Analisis Data... 110 xx