Artikel Penelitian Hubungan Kadar Hemoglobin Sebelum Transfusi dan Zat Pengikat Besi dengan Kecepatan Pertumbuhan Penderita Thalassemia Mayor Yudith Setiati Ermaya, Dany Hilmanto, Lelani Reniarti Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/ Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin, Bandung Abstrak: Hubungan antara thalassemia mayor dan hambatan pertumbuhan telah diketahui, tetapi faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan pertumbuhan belum diketahui dengan pasti. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah kadar hemoglobin rata-rata sebelum transfusi dan pemberian zat pengikat besi merupakan faktor risiko terjadinya gangguan kecepatan pertumbuhan penderita thalassemia mayor. Penelitian ini dilakukan di Poliklinik Thalassemia Bagian Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung, mulai bulan Oktober 2006 sampai April 2007. Setiap subjek yang memenuhi kriteria inklusi dihitung kadar hemoglobin rata-rata (g/dl) sebelum transfusi, optimal tidaknya pemberian zat pengikat besi kemudian dinilai kecepatan pertumbuhannya (cm/tahun). Hubungan antara kadar hemoglobin serta pemberian zat pengikat besi dan kecepatan pertumbuhan dicari dengan rasio odds (RO). Sebanyak 55 subjek memenuhi kriteria inklusi, terdiri dari 30 anak laki-laki dan 25 anak perempuan dengan usia antara 4 tahun 1 bulan sampai 9 tahun 10 bulan. Empat belas anak mendapat transfusi saat kadar hemoglobin <7 g/dl, dan 41 anak saat kadar hemoglobin >7 g/ dl. Kadar rata-rata zat pengikat besi (45±4,95 mg/kgbb), sebanyak 46 subjek mendapat zat pengikat besi tidak optimal dan 9 subjek optimal, 42 subjek mengalami gangguan kecepatan pertumbuhan (<4,5 cm/tahun) dan 13 subjek tidak terganggu kecepatan pertumbuhannya (e 4,5 cm/tahun). Hubungan kadar hemoglobin rata-rata yang rendah dan pemberian zat pengikat besi tidak optimal dengan kecepatan pertumbuhan masing-masing adalah (RO=5,6; p=0,117) dan (RO=0,7; p=0,727). Disimpulkan bahwa kadar hemoglobin rata-rata sebelum transfusi dan penggunaan zat pengikat besi bukan merupakan faktor risiko yang bermakna untuk terjadinya gangguan kecepatan pertumbuhan penderita thalassemia mayor anak. Kata kunci: Thalassemia mayor, kadar hemoglobin rata-rata, kecepatan pertumbuhan, faktor risiko 380
Association of Hemoglobin Level Before Transfusion and Iron Chelating Agents with Growth Velocity in Childhood Thalassemia Major Yudith Setiati Ermaya, Dany Hilmanto, Lelani Reniarti Pediatric Department-Faculty of Medicine-Padjadjaran University/ Hasan Sadikin Hospital, Bandung Abstract: The association between thalassemia major and growth retardation has been known, but the factors affect growth velocity remain unclear. The aim of this study was to determine mean hemoglobin level before transfusion and iron chelating agents as risk factors for growth velocity retardation in childhood thalassemia major. The study was conducted from October 2006 to April 2007 at the Clinic of Pediatric Thalassemia Hasan Sadikin Hospital Bandung. The subjects meeting inclusion criteria were examined for the average hemoglobin level (g/dl) and optimalization of iron chelating agents. Afterwards, we performed growth velocity calculation (cm/year). Association of hemoglobin level before transfusion and iron chelating agents with growth velocity were analyzed by odds rasio (OR). Fifty-five subjects of 30 male and 25 female, with ages ranged from 4 years 1 month to 9 years 10 months. Fourteen subjects recived transfusion when hemoglobin level was <7 g/dl, and 41 subjects e 7 g/dl. The average iron chelating agents administered was (45±4,95 mg/kgbw); forty-six subjects received inoptimal iron chelating agents and nine subjects optimal. Forty-two subjects had growth velocity retardation (<4.5 cm/year) and 13 subjects had normal growth (e 4.5 cm/year). The association of mean hemoglobin level before transfusion and optimalization iron chelating agents with growth velocity were, respectively, (OR=5.6; p=0.117) and (OR=0.7; p=0.727). It was concluded that mean hemoglobin level before transfusion and iron chelating agents are not significant risk factors for growth velocity retardation in chilhhood thalassemia major. Key words: Thalassemia major, mean hemoglobin level, growth velocity, risk factor Pendahuluan Thalassemia mayor masih merupakan masalah di bidang hematologi oleh karena tingginya angka kejadian serta berbagai akibat yang ditimbulkan oleh penyakit ini. Gen pembawa sifat thalassemia mayor di negara-negara mediterania seperti Italia, Yunani, Malta, Sardinia, dan Cyprus berkisar antara 10-16%; sedangkan di Asia seperti Cina, Malaysia, dan Indonesia berkisar antara 3-10%. 1-7 Sementara itu kunjungan penderita thalassemia mayor di Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung menunjukkan peningkatan yaitu rata-rata 330 penderita setiap bulannya pada tahun 2002 menjadi 460 penderita pada tahun 2006 dengan angka kunjungan penderita baru thalassemia mayor rata-rata 35 orang per tahun. 8 Berbagai masalah dapat timbul pada penderita thalassemia mayor, yaitu akibat transfusi darah berulang, anemia kronik, atau akibat penyakitnya sendiri. 9 Salah satu masalah penting yang dapat terjadi pada penderita thalassemia mayor adalah hambatan pertumbuhan. 10-11 Gangguan pertumbuhan tersebut dapat terjadi akibat pemberian transfusi yang tidak benar, deposit hemosiderin pada organorgan yang berperan dalam pertumbuhan, atau karena tidak mendapat zat pengikat besi yang baik. 12-13 Selain itu, terdapat bukti bahwa mempertahankan kadar hemoglobin sebelum transfusi yang cukup tinggi, yaitu antara 9,5-10 g/dl berperan dalam mengurangi kemungkinan hambatan pertumbuhan tulang. 14 Hambatan pertumbuhan dapat disebabkan oleh penurunan kecepatan pertumbuhan, hambatan pertumbuhan tersebut dinilai dengan mengukur kecepatan pertumbuhan. Pada anak normal kecepatan pertumbuhan mempunyai nilai yang hampir sama pada usia 4-10 tahun, yaitu berkisar antara 5-6 cm per tahun. 15 Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah kadar hemoglobin rata-rata sebelum transfusi dan penggunaan zat besi dapat menjadi faktor risiko terjadinya gangguan kecepatan pertumbuhan pada thalassemia mayor anak berusia antara 4-10 tahun. Metode Penelitian ini merupakan suatu penelitian analitik dengan rancangan longitudinal yang berlangsung sejak Oktober 2006 sampai April 2007. Penelitian ini mendapatkan persetujuan dari Komite Etik RS Hasan Sadikin. Subjek penelitian adalah penderita thalassemia mayor yang datang ke klinik Thalassemia Bagian Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung, berusia 4 10 tahun, serta telah mendapat transfusi darah secara berulang dan zat pengikat besi 381
(desferoksamin). Kriteria eksklusi adalah penderita yang mengidap penyakit kronik lain, seperti tuberkulosis paru. Besarnya sampel diambil berdasarkan koefisien korelasi yang secara klinik bermakna antara kecepatan pertumbuhan dan kadar hemoglobin maupun dosis desferoksamin, yaitu r =0,4 dengan memilih taraf kepercayaan 95% dan power test 80% diperlukan sedikitnya 47 sampel. 15 Pada penelitian ini didapatkan jumlah 55 pasien yang bersedia menjadi responden penelitian. Subjek yang memenuhi kriteria inklusi dihitung kadar hemoglobin rata-rata (g/dl) sebelum transfusi dan optimal tidaknya pemberian zat pengikat besi. Kadar hemoglobin ratarata sebelum transfusi dibagi dalam dua kelompok, yaitu subjek dengan kadar hemoglobin rata-rata <7 g/dl dan >7 g/ dl, pemberian zat pengikat besi juga dibagi 2 kelompok, yaitu kelompok optimal (penderita mendapat desferoksamin 25-35 mg/kgbb/24 jam subkutan selama 8 jam sehari, lima kali seminggu) dan tidak optimal jika mendapatkan desferoksamin tidak sesuai dosis dan lama pemberian. Karakteristik umum yang penderita dinilai adalah jenis kelamin, usia penderita, usia penegakan diagnosis serta berat badan penderita, sedangkan karakteristik khusus seperti, volume darah yang telah diterima, volume darah (ml/kgbb), jarak antara transfusi, penggunaan zat pengikat besi, kadar Hb rata-rata sebelum transfusi, dan tinggi badan. Variabel tergantung yang diamati adalah kecepatan pertumbuhan yang dihitung dengan rumus kalender desimal. Untuk anak berusia 4 tahun ke atas, kecepatan pertumbuhan dalam cm per tahun dapat dinilai dengan menghitung penambahan tinggi badan dalam selang waktu enam bulan dibandingkan dengan perubahan usia desimalnya. Seorang anak balita dinyatakan mengalami gangguan kecepatan pertumbuhan jika kecepatan pertumbuhan <4,5 cm/tahun. 16,17 Untuk menilai apakah kadar hemoglobin rata-rata sebelum transfusi dan status pemberian zat pengikat besi merupakan faktor risiko terjadinya gangguan kecepatan pertumbuhan, dilakukan analisis regresi logistik untuk mendapatkan nilai rasio odds (RO). Hasil Selama periode penelitian didapatkan 55 penderita thalassemia mayor memenuhi kriteria inklusi, terdiri dari 30 (54,5%) anak laki-laki dan 25 (45,5%) anak perempuan. Usia penderita pada penelitian ini antara 4 tahun 1 bulan dan 9 tahun 10 bulan. Diagnosis thalassemia mayor sebagian besar ditegakkan sebelum usia 12 bulan, yaitu sebanyak 76,4%. Secara umum karakteristik subjek penelitian diperlihatkan pada Tabel 1. Tabel 2 memperlihatkan berbagai gambaran mengenai data penderita thalassemia mayor yang datang ke Bagian Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit Hasan Sadikin. Dari tabel tersebut terlihat bahwa sebagian besar penderita (83,6%) tidak mendapatkan zat pengikat besi secara optimal. Kadar Tabel 1. Karakteristik Umum Penderita Thalassemia Mayor di Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung Karakteristik n=55 Jenis kelamin* Laki-laki 30 (54,5%) Perempuan 25 (45,5%) Usia penderita (tahun-bulan) Rentang 4,1-9,10 Usia penegakan diagnosis (bulan)* <12 bulan 42 (76,4%) >12 bulan 13 (23,6%) Rentang 3 20 Berat badan (kg) Rentang 11-24 * Jumlah pasien hemoglobin rata-rata sebelum transfusi pada subjek penelitian antara 5,3-8,8 g/dl dengan jumlah terbanyak (74,5%) mendapat transfusi pada kadar hemoglobin >7 g/dl. Sebanyak 76,4% subjek penelitian mengalami gangguan kecepatan pertumbuhan, yaitu: memiliki kecepatan pertumbuhan di bawah 4,5 cm per tahun (rata-rata 3,8±1,01 cm per tahun), sedangkan 23,6% memiliki kecepatan pertumbuhan yang normal, yaitu >4,5 cm per tahun. Tabel 2. Karakteristik Khusus Penderita Thalassemia Mayor Karakteristik khusus n=55 Volume darah yang telah diterima (ml) Rentang 6000-60.000 Volume darah (ml/kgbb) 12,6±1,14 Rentang 10-14,8 Jarak antara transfusi* <2 minggu 13 (23,6%) >2 minggu 42 (76,4%) Penggunaan zat pengikat besi (mg/kgbb) 45±4,95 Tidak optimal* 46 (83,6%) Optimal* 9 (16,4%) Rentang 32-55 Kadar Hb rata-rata sebelum transfusi (g/dl) 7,3±0,81 <7g/dL* 14 (25,5%) >7 g/dl* 41 (74,5%) Rentang 5,3-8,8 Tinggi badan (cm) Rentang pengukuran 1 93,5-128 Rentang pengukuran 2 95-129,5 Kecepatan pertumbuhan (cm/tahun) 3,8±1,01 Gangguan pertumbuhan* 42 (76,4%) Normal* 13 (23,6%) Rentang 1,8-6,0 * Jumlah pasien Rata-rata Hubungan univariat antara kadar hemoglobin rata-rata sebelum transfusi dan pemberian zat pengikat besi dengan kecepatan pertumbuhan diperlihatkan pada Tabel 3. 382
Tabel 3. Hubungan Univariat Antara Kadar Hb Rata-rata Sebelum Transfusi dan Pemberian Zat Pengikat Besi dengan Kecepatan Pertumbuhan pada Anak yang Menderita Thalassemia Mayor Variabel Kecepatan pertumbuhan Total Nilai p Rasio odds <4,5 cm >4,5 cm n=42 n=13 Kadar hemoglobin (g/dl) <7 13 (23,6%) 1 (1,8%) 14(25,5%) 0,117 5,6 (0,7-48,1) >7 29 (52,7%) 12 (21,8%) 41(74,5%) Pemberian zat pengikat besi Tidak optimal 35 (63,6%) 11 (20%) 46 (83,6%) 0,727 0,7 (0,1-4,2) Optimal 7 (12,7%) 2 (3,6%) 9 (16,4%) Diskusi Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa kadar hemoglobin rata-rata dan penggunaan zat pengikat besi pada saat penderita mendapatkan transfusi bukan merupakan faktor risiko terjadinya gangguan kecepatan pertumbuhan pada penderita thalassemia mayor. Pada penelitian ini ditemukan 76,4% penderita mengalami gangguan kecepatan pertumbuhan. Risiko terjadinya gangguan kecepatan pertumbuhan penderita thalassemia mayor anak dengan kadar hemoglobin rata-rata sebelum transfusi <7 g/dl adalah 5,6 kali dibandingkan penderita dengan kadar hemoglobin >7 g/dl tetapi secara statistik hubungan tersebut tidak bermakna. Penelitian yang dilakukan di Iran menunjukkan adanya hubungan antara kadar hemoglobin rata-rata sebelum transfusi dan kecepatan pertumbuhan. Hasil penelitian tersebut memperlihatkan bahwa semakin rendah kadar hemoglobin rata-rata sebelum transfusi maka kecepatan pertumbuhan semakin berkurang. 13 Penelitian di India juga memperlihatkan bahwa pasien dengan kadar hemoglobin ratarata yang rendah sebelum transfusi (<7,4 g/dl) dapat mengalami gangguan kecepatan pertumbuhan. 12 Hasil serupa didapatkan oleh Auda et al; bahwa kadar hemoglobin rata-rata sebelum transfusi (rasio odds 1,3; p=0,513) bukan merupakan faktor risiko terjadinya stunted. 18 Perbedaan hasil penelitian kami dengan penelitian Saxena dan Pooya et al., mungkin disebabkan adanya perbedaan dalam pengambilan dan pengelompokan sampel. Subjek yang digunakan sebagai sampel dalam penelitian kami diambil dari kelompok usia yang dianggap memiliki kecepatan pertumbuhan (cm per tahun) yang sama yaitu kelompok usia 4 sampai dengan 10 tahun, sedangkan penelitian sebelumnya mengambil subjek penelitian dari semua kelompok usia, 12, 13 sehingga kecepatan pertumbuhan pun akan berbeda. Seperti diketahui kecepatan pertumbuhan pada anak normal 4-10 tahun adalah 5-6 cm per tahun. Seorang anak dinyatakan memiliki gangguan pertumbuhan bila pada usia 3 tahun hingga pubertas memiliki kecepatan pertumbuhan di bawah 4,5 cm per tahun. Terdapat dua faktor penting yang berperan dalam kecepatan pertumbuhan seorang anak yaitu genetik dan lingkungan atau biopsikososial. 19 Selain kadar hemoglobin sebelum transfusi, faktor-faktor yang dianggap berperan terhadap kecepatan pertumbuhan seorang anak adalah tinggi badan pada saat pertama kali pengukuran, penggunaan zat pengikat besi, volume darah rata-rata yang diterima saat dilakukan transfusi, dan keteraturan transfusi. 12-13 Seorang anak yang menderita thalassemia mayor dan mendapatkan transfusi berulang akan menyebabkan terjadinya deposit besi (hemosiderosis) pada sistem endokrin, termasuk pada kelenjar tiroid. Penggunaan zat pengikat besi pada penderita thalassemia mayor dapat mengurangi deposit besi pada kelenjar tiroid, sehingga diharapkan dapat memperbaiki pertumbuhan penderita. 2,20 Penelitian sebelumnya menunjukkan penderita thalassemia mayor yang menggunakan dosis zat pengikat besi tidak optimal memiliki risiko sebesar 2,6 kali dibandingkan yang optimal untuk terjadinya stunted. 18 Meskipun demikian hasil penelitian kami menunjukkan penggunaan zat pengikat besi yang tidak optimal bukan merupakan faktor risiko terjadinya gangguan kecepatan pertumbuhan. Hasil ini dapat disebabkan oleh jumlah subjek penelitian yang tidak seimbang antara yang menggunakan zat pengikat besi secara optimal dan tidak optimal. Penelitian kami menunjukkan jumlah subjek yang menggunakan zat pengikat besi secara optimal sebanyak sembilan orang, sedangkan yang tidak optimal sebanyak 41 orang. Kesimpulan Penelitian ini menunjukkan bahwa walaupun sebagian besar penderita thalassemia mengalami hambatan pertumbuhan, namun status penggunaan zat pengikat besi bukan merupakan faktor risiko gangguan kecepatan pertumbuhan pada anak yang menderita thalassemia mayor. Kadar hemoglobin rata-rata yang rendah sebelum transfusi meningkatkan risiko terjadinya gangguan kecepatan pertumbuhan, tetapi secara statistik hubungan tersebut tidak bermakna. Daftar Pustaka 1. Angastiniotis M, Modell B. Global epidemiologyof hemoglobin disorder. Ann N Y Acad Sci 1998;850:251-9. 2. Olivieri N, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood 1997;89(3):739-61. 3. Yaish HM. Beta thalassemia. Cited 2006 September 5. Available from: http://www.emedicine/ped/topic2231.html 383
4. Lawson JP. Thalassemia. 2004. Cited 2006 March 21. Available from: http://www.emedicine/ped/.html 5. Takeshita K. Thalassemia beta. 2005. Cited 2006 March 15. Available from: http://www. emedicine.co.html 6. Bojanowski J. Thalassemia. 2006. Cited 2006 September 5. Available from: http://www.healthatoz. 7. Oirolo K, Vichinsky E. Hemoglobin disorder. In: Behrman R, Kligman R, Jeson H, editors. Nelson textbook of pediatrics. 17 th ed. Philadelphia: Saunders; 2004.p.1630-4. 8. Data statistik RSHS. Data morbiditas tahun 2002-2006. 9. Oerter K, Kamp GA, Munson PJ. Multiple hormon deficiencies in children with hemochromatosis. J Clin End Metab 1992;76(2):357-61. 10. Kwan EYW, Lee ACW, Li AMC. A cross-sectional study of growth, puberty and endocrine function in patients with thalassemia major in Hong Kong. J Pediatr Child Health 1995;31:83-7. 11. Lanzkowsky P. Pediatric hematology and oncology. 2nd ed. New York: Churchill livingstone; 1995. 12. Saxena A. Growth retardation in thalassemia major patient. Int J Hum Genet 2003;3(4):237-46. 13. Pooya A, Karimi M, Immanieh. Growth retardation in children with thalassemia major. Haematology 2004;7(4):493-6. 14. Lokeshwar MR. Modern trend in management of thalassemia. Cited 2006 September 5. Available from: http:// www. periatriconcall.com. 15. Mardiono B, Moeslichan S, Sastroasmoro S, Budiman I, Purwanto S. Perkiraan besar Sampel. In: Sastroasmoro S, Ismail S, editors. Dasar-dasar metodologi penelitian klinis. 2nd ed. Jakarta: Sagung Seto; 2002.p.259-86. 16. Moses S. Linear growth velocity. Cited September 5, 2006. Available from: http://www.familypracticenotebook.com. 17. Narendra BM, Penilaian pertumbuhan dan perkembangan anak. In: Narendra BM, Sularyo T, Soetjiningsih, Suyitno H, Ranuh IG, editors. Tumbuh kembang dan remaja. 1 st ed. Jakarta: Sagung seto; 2002.p.95-105. 18. Auda R. Pengaruh berbagai faktor risiko terhadap gangguan tumbuh dan status gizi pada penderita thalassemia mayor [tesis]. Bandung: Bagian Ilmu Kesehatan Anak, Universitas Padjadjaran; 2006. 19. Larsen R, Kronenberg H. Normal and aberrant growth. In: Larsen P, editor. Williams textbook of endocrinology. 3 rd ed. Philadelphia: Saunders; 2003.p.1038-46 20. Styne D. Abnormal growth. In: Hiscock TY, Wagner NT, Parker EA, editors. Pediatric endocrinology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2004.p.44-57. ES 384