BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Metabolisme Bilirubin Bilirubin merupakan produk yang bersifat toksik dan harus dikeluarkan oleh tubuh. Sebagian besar bilirubin tersebut berasal dari degradasi hemoglobin darah dan sebagian lagi dari hem bebas atau proses eritropoesis yang tidak efektif. Pembentukan bilirubin dimulai dengan proses oksidasi yang menghasilkan biliverdin serta beberapa zat lain. Biliverdin mengalami reduksi dan menjadi bilirubin bebas. Zat ini sulit larut dalam air tetapi larut dalam lemak, karenanya mempunyai sifat lipofilik yang sulit diekskresi dan mudah melalui membran biologik seperti plasenta dan sawar darah otak. 3,9,10,12 Bilirubin bebas tersebut kemudian bersenyawa dengan albumin dan dibawa ke hati. Mekanisme pengambilan terjadi di dalam hati, sehingga bilirubin terikat oleh reseptor membran sel hati dan masuk ke dalam hati. Segera setelah ada dalam sel hati terjadi persenyawaan ligandin (protein Y), protein Z dan glutation hati lain yang membawanya ke retikulum endoplasma hati, tempat terjadinya konjugasi. Proses ini timbul berkat adanya enzim glukoronil transferase yang kemudian menghasilkan bentuk bilirubin direk. Jenis bilirubin ini dapat larut dalam air dan pada kadar tertentu dapat diekskresi melalui ginjal. Sebagian besar bilirubin yang terkonjugasi ini diekskresi melalui duktus hepatikus ke dalam saluran pencernaan dan selanjutnya menjadi urobilinogen dan keluar dengan tinja sebagai sterkobilin. Pada saat di dalam usus, sebagian
diabsorbsi kembali oleh mukosa usus dan terbentuklah proses absorpsi 3,10,12. 13 enterohepatik. Pada bayi prematur kenaikan bilirubin serum cenderung sama atau sedikit lebih lambat daripada kenaikan bilirubin pada bayi cukup bulan, tetapi jangka waktunya lebih lama yang biasanya mengakibatkan kadar yang lebih tinggi. Puncaknya dicapai antara hari ke-4 dan ke-7, gambarannya bergantung pada waktu yang diperlukan bayi kurang bulan untuk mencapai mekanisme matur dalam metabolisme dan eksresi bilirubin. 6 Salah satu hipotesis menyatakan warna kuning pada kulit merupakan prediktor penilaian yang baik untuk menilai kerusakan otak dibandingkan konsentrasi bilirubin. Penilaian warna kuning pada kulit ini, masih kontroversi. 14 2.2. Pengaruh Sinar Fototerapi terhadap Bilirubin Pengaruh sinar terhadap ikterus pertama sekali diperkenalkan oleh Cremer, sejak tahun 1958. 2-6 Molekul-molekul bilirubin pada kulit yang terpapar sinar akan mengalami reaksi fotokimia yang relatif cepat menjadi isomer konfigurasi, dimana sinar akan merubah bentuk molekul bilirubin dan bukan mengubah struktur bilirubin. Bentuk bilirubin 4Z, 15Z akan berubah menjadi bentuk 4Z,15E yaitu bentuk isomer nontoksik yang bisa diekskresikan. Isomer bilirubin ini mempunyai bentuk yang berbeda dari isomer asli, lebih polar dan bisa diekskresikan dari hati ke dalam empedu tanpa mengalami konjugasi atau membutuhkan pengangkutan khusus untuk ekskresinya. Bentuk isomer ini
mengandung 20% dari jumlah bilirubin serum. Eliminasi melalui urin dan saluran cerna sama-sama penting dalam mengurangi muatan bilirubin. Reaksi fototerapi menghasilkan suatu fotooksidasi melalui proses yang cepat. Produk fotooksidasi ini lebih sedikit jumlahnya dibandingkan dengan pembentukan isomer konfigurasi (4Z,15E). Fototerapi juga menghasilkan lumirubin, dimana lumirubin ini mengandung 2% sampai 6% dari total bilirubin serum. Lumirubin diekskresikan melalui empedu dan urin. 4,5,9,10 (Gambar 2.1) Gambar 2.1. Mekanisme fototerapi 4
Penelitian di Turki mendapatkan 10,5% bayi cukup bulan dan 25,3% bayi hampir cukup bulan menderita hiperbilirubinemia yang signifikan dan memerlukan terapi sinar. 12 Fototerapi diindikasikan pada kadar bilirubin yang meningkat sesuai dengan umur pada neonatus cukup bulan atau berdasarkan berat badan pada neonatus prematur (sesuai dengan American Academy of Pediatrics). 15 Rekomendasi ini dapat dilihat pada Tabel 2.1 dan Tabel 2.2. Tabel 2.1. Rekomendasi American Academy of Pediatrics (AAP) untuk penanganan hiperbilirubinemia pada neonatus sehat dan cukup bulan 1,15 Total serum bilirubin (mg/dl) Usia Pertimbangan Fototerapi Transfusi tukar Transfusi tukar fototerapi jika fototerapi dan intensif intensif gagal fototerapi 24 jam - - - - 25-48 12 15 20 25 49-72 15 18 25 30 > 72 17 20 25 30 Tabel 2.2. Rekomendasi American Academy of Pediatrcs (AAP) untuk penanganan hiperbilirubinemi pada neonatus prematur (sehat dan sakit) 1,15 Total serum bilirubin (mg/dl) Neonatus sehat Neonatus sakit Berat badan Fototerapi Transfusi tukar Fototerapi Transfusi tukar < 1500 g 5-8 13-16 4-7 10-14 1500-2000 g 8-12 16-18 7-10 14-16 2000-2500 g 12-15 18-20 10-12 16-18 > 2500 g Tabel 2.1 Tabel 2.1 13-15 17-22
Kontraindikasi fototerapi adalah pada kondisi dimana terjadi peningkatan kadar bilirubin direk yang disebabkan oleh penyakit hati atau obstructive jaundice. 12 Intensitas sinar yang diberikan menentukan efektivitas dari fototerapi, semakin tinggi intensitas sinar maka semakin cepat penurunan kadar bilirubin serum. Intensitas sinar diukur dengan menggunakan suatu alat yaitu radiometer fototerapi. 3,10,14 Penelitian di San Francisco dengan intensitas sinar 8-10 µw/cm 2 /nm untuk standar fototerapi sementara untuk intensif fototerapi digunakan intensitas 30 µw/cm 2 /nm cukup signifikan dalam menurunkan kadar bilirubin. 16 Panjang gelombang sinar yang paling efektif untuk menyerap bilirubin adalah sinar biru dengan panjang gelombang 425-475 nm (nanometer). 3,15,16 AAP menganjurkan jarak fototerapi dengan bayi yang akan dilakukan fototerapi adalah 10 cm, kecuali dengan menggunakan sumber sinar halogen. Luas permukaan terbesar dari tubuh bayi yaitu badan bayi, harus diposisikan di pusat sinar, tempat di mana irradiansi paling tinggi. 12,16,17 2.3. Penggunaan Fototerapi Ganda Fototerapi tunggal merupakan terapi sinar dengan menggunakan satu alat fototerapi sedangkan fototerapi ganda merupakan terapi sinar dengan menggunakan dua alat fototerapi. Kadar bilirubin yang tinggi pada bayi harus segera diturunkan, untuk mencegah terjadinya toksisitas. AAP merekomendasikan fototerapi ganda dalam menurunkan kadar bilirubin yang tinggi untuk mencapai efesiensi yang maksimal. Sinar biru lebih efektif dalam menurunkan bilirubin karena panjang gelombang, sinar yang menembus kulit
dapat diabsorbsi secara maksimal oleh bilirubin. 9 Intensitas sinar dapat ditingkatkan dengan pemberian fototerapi ganda. 15,18,19 Penurunan kadar bilirubin ditentukan oleh beberapa faktor, antara lain spektrum sinar yang dihasilkan, besar irradiasi, luasnya permukaan tubuh yang terpapar, penyebab dari ikterus dan kadar serum bilirubin pada saat fototerapi dimulai. Pada saat kadar bilirubin yang tinggi (lebih dari 30 mg/dl) dengan menggunakan fototerapi ganda, kadar bilirubin akan mengalami penurunan sekitar 10 mg/dl dapat terjadi dalam beberapa jam. 20,21 Penurunan kurang dari 0,5 sampai 1 mg/dl perjam dapat terjadi pada 4 sampai 8 jam pertama. 22 Bayi dengan usia gestasi 35 minggu yang kembali dirawat untuk dilakukan fototerapi, dengan menggunakan fototerapi ganda dapat menurunkan 30% sampai 40% dari kadar bilirubin awal dalam 24 jam setelah fototerapi pertama dilakukan. 9 Penurunan yang lebih signifikan akan terjadi dalam 4 sampai 6 jam pertama. Dengan standar fototerapi, penurunan kadar serum bilirubin 6% sampai 20% dari kadar awal dapat terjadi dalam 24 jam pertama. 22 Intensitas sinar berbanding terbalik dengan jarak antara sinar dan permukaan tubuh. Cara mudah untuk meningkatkan irradiansi adalah menggeser sinar lebih dekat pada bayi. 21,23 Penelitian uji acak sederhana di India dengan menggunakan sinar biru jarak yang terbaik untuk menurunkan kadar bilirubin adalah jarak 10 cm. Penurunan kadar bilirubin dengan jarak ini terjadi sekitar 58% dibandingkan dengan jarak 30 cm dengan penurunan kadar bilirubin sekitar 45% dan 50 cm dengan penurunan kadar bilirubin sekitar 13%. 24
Penelitian di Saudi Arabia menyatakan fototerapi ganda lebih cepat menurunkan kadar bilirubin dibandingkan dengan menggunakan fototerapi tunggal, selain mudah dilakukan dan lebih efektif. 25 Suatu studi di Thailand ternyata fototerapi ganda lebih efektif menurunkan kadar bilirubin dalam 24 jam pertama, dibandingkan dengan fototerapi tunggal. 26 Beberapa efek samping yang terjadi selama penyinaran perlu diperhatikan, antara lain:hipertermia, dehidrasi, kelainan kulit dan iritabilitas. Efek samping ini hanya bersifat sementara. 12,17,19,26 Suatu uji klinis yang membandingkan pemberian fototerapi ganda dengan tunggal ternyata didapati hasil, pemberian fototerapi ganda tidak signifikan menurunkan angka kematian ataupun gangguan neurologis. Hal ini disebabkan oleh peningkatan kadar bilirubin di otak, baik pada bayi kurang bulan ataupun cukup bulan. 27 Fototerapi ganda lebih efektif daripada fototerapi tunggal. Neonatus yang mendapat fototerapi ganda permukaan tubuh yang terpapar oleh sinar lebih luas, dan kekuatan sinar yang dipancarkan lebih besar. Hal ini dapat menyebabkan peningkatan produksi lumirubin. 28,29 Pemberian cairan berlebih tidak terbukti dapat mempengaruhi konsentrasi serum bilirubin. Bayi yang dirawat dengan kadar bilirubin yang tinggi juga mengalami dehidrasi ringan dan mungkin membutuhkan tambahan asupan cairan untuk memperbaiki keadaan dehidrasi. Cairan terbaik yang digunakan untuk ini adalah susu formula karena dapat menghambat sirkulasi enterohepatik dan menurunkan kadar serum bilirubin. Hasil dari fototerapi dapat menurunkan kadar serum bilirubin yang dieksresikan melalui urin dan empedu, hal ini menyebabkan
cairan tubuh dan urin output yang adekuat sehingga dapat membantu efikasi dari fototerapi. Pemberian cairan secara intravena atau jenis cairan yang lain (dextrose) pada bayi cukup bulan dan hampir cukup bulan pada saat fototerapi tidak begitu penting, kecuali jika terbukti dehidrasi. 28 2.4. Kerangka Konseptual FOTOTERAPI GANDA USIA GESTASI ASI / PASI DEHIDRASI KELAINAN KONGENITAL KELAINAN HEMATOLOGI NEONATUS DENGAN HIPERBILIRUBINEMIA INDIREK 4 Z, 15Z INTENSITAS SINAR 2X LEBIH BESAR PANJANG GELOMBANG 425-475 nm JARAK FOTOTERAPI ATAS 40 CM DAN BAWAH 10 CM JENIS SINAR BIRU JUMLAH 10 LAMPU PENURUNAN KADAR BILIRUBIN FOTOISOMERISASI. 4Z, 15 E LUMIRUBIN FOTOOKSIDASI EKSRESI MELALUI EMPEDU EMPEDU & URIN URIN : yang diamati dalam penelitian Gambar 2.2. Kerangka Konseptual