BAB I PENDAHULUAN I. Latar Belakan~ Masalah Sejumlah hahan obat menunjukkan kelarutan yang rendah dalam cairan berair (media aqueous) di saluran cerna, OIeh karena itu, laju disolusi in vivo bahan tersebut adalah rendah sehingga penyerapannya dalan saluran cema cenderung tidak sempuma. Bahan obat yang mempunyai kelarutan yang rendah dalam cairan berair ( media aqueous) dan sulit terbasahi serta menunjukkan laju disolusi dan bioavailabilitas yang rendah jika diberikan secara oral dalam bentuk kristal dalam sediaan padat, contohnya adalah Nifedipin, Nifedipin termasuk penghambat saluran kalsium (calcium chanel blocker), sering digunakan untuk r: -ngobaran hipertensi dibandingkan penghambat saluran kalsiwn lainnya Nifedipin merupakan vasodilator yang selektif'-dan mempunyai efek inotropik negatif terhadap jantung yang lebih kecil dibandingkan penghambat saluran kalsium yang lain. Kristalinitas merupakan parameter penting yang berpengaruh pada sifat farmasetik bahan obat antara lain kelarutan, laju disolusi stabilitas kimiafisika dan bioavailabilitas obat tersebut [Yanemochi, 1994). Untuk bahan obat kristalin yang struktur kristalnya merupakan faktor utama penyebab kecilnya kelarutan (suhu lebumya < 200 C) maka kelarutannya akan dapat ditingkatkan dengan cam meniadakan identttas kristal atau disebut juga dengan manipulasi keadaan padat. Manipulasi keadaan padat yang sering dijakukan terhadap bahan obat padat kristalin adalah pembentukan dispersi obat dalam matriks pembawa yang mudah larut, Polivinil pirolidon (PVP) dipilih sebagai matriks pembawa dalam dispersi solida ini karena PVP mempakan polimer yang strukturuya seperti jala dan mampu rnenghambat proses kristalisasi dari bahan obat pada waktu proses pembuataanya. 1 -,.:.,. \ \
2 Mustofa dkk., pada tahun 1989 melaporkan hasil penelitian bioekivalensi terhadap tiga produk sediaan nifedipin yang ada di pasaran di Indonesia Hasilnji in vitro (disolusi) rnenunjukkan jumlah nifedipin yang terlurut setelah 45 menit dari ketiga produk tersebut bervariasi antara 31.2% - TI,7%. Hasil uji in vivo (bioavailabililas) juga menunjukkan adanya variasi dari ketiga produk tersebut. Disimpulkan laju disolusi dan bioavailabilitas sediaan nifedipin dipengaruhi oleh faktor fonnulasi. Dari persamaan Noyes-Whitney dapat disimpulkan bahwa laju disolusi dipengaruhi oleh sifat fisikokimia obat, fonnulasi dan pelarut, Salah satu sifat fisikokimia bahan obat padat yang dimaksud adalah ukuran partikel, Dengan memperkecil ukuran partikel, luas pennukaan efektif obat menjadi lebih besar, Karena pelarutan terjadi pada permukaan solut, makamakin besar luas pennukaan, makin cepat laju disolusi. Cara-cara memperkecil ukuran partikel antara lain penggerusan konvensional, penggunaan ball mill, fluid energy micronizatton, pengendapan terkontrol dengan pengubahan pelarut dan suhu, penggunaan gelombang ultrasonik dan spray drying. Cara -cara tersebut memiliki kerugian, karena pengecilan ukuran partikel selain dapat mengadsorpsi udara sehingga obat menjadi sulit terbasahi, juga dengan semakin kecilnya ukuran partikel maka enersi bebas permukaan akan rneningkat dan dengan adanya gaya tarik rnenarik van der waals diantara partikel menyebahkan terjadinya agregasi dan aglornerasi partikel yang lebih dikenal sebagai proses "ball up"; akibatnya luas permukaan efektif bahan obai akan turun sehingga laju di solusinyajuga menurun, Metode lain untuk memperkecil diameter partikel yang dapat meniadakan agregasi dan agiomerasi adalah mendispersikan obat dalam matriks eksipien yang lebih dikenal dengan sistem dispersi solida Eksipien sebagai karier yang digunakan dalam dispersi solida sangat berperanan dalam karakteristik laju disolusi obat. Eksipien yang mudah larut dalam air menghasilkan pelepasan obat yang lebih cepar dan laju disolusinya meningkat demikian juga dengan bioavailabilitasnya; sedangkan eksipien yang sukar larut dalam air akan menghasilkan pelepasan obat yang lebih lambat dan laju disolusinya menurun, Diazepam, asam nalidixat, klorotiazid, griseofulvin dan asam nabilon telah dibentuk menjadi sediaan dispersi solida,
3 Suzuki H,; (1996), menyata1rnn dispersi solida merupakan pilihan utama untuk meningkalkan kelarutaa dan laju disolusi serta bioavailabilitas untnk bahan obat yang proses absorpsinya tergantung pada kelarutannya. Dispersi solida merupakan salah satu metoda untuk memperkecil ukuran partikel bahan obat aktif dengan rneniadakan agregasi dan aglomerasi. Dibandingkan dengan cara pengecilan ukuran partikel yang lain, sistem dispersi solida merupakan metoda terpilih, karena : 1. Mampu meningkatkan kelarutan dan laju disolusi bahan obat aktifyang sukar larut dalam air. 2. Dispersi solida memberikan peniugkatan kelarutan yang lebih baik dibandingkan dengan modifikasi kristal po limon, amorf maupun pengecilan ukuran partikel yang lain, 3. Losis obat dapat diturunkan, sehingga keamanan terapi dapattercapai. Yang berperanan pada pelepasan coat dari dispersi solida adalah : 1. Sifal fisikokimia bahan obat ( kelarutan, stabilitas terhadap panas, cahaya, dan kelembaban ). 2. Sifat fisikokimia eksipien ( larutan, stabilitas, polimer, dan bobot molekul ). J. Rasio perbandingan antara bahan obat dwi eksipien sebagai karier. 4. Proses pembuatan dispersi solida ( peleburan, pelarutan dan kombinasinya). Dengan mendispersikan bahan obat aktif dalam eksipien yang tepat selain menenmkan cepat atau lambemya laju pelepasan bahan obat, macam eksipien ( derival gula, polimer, dan Jain sebagainya ), proses pembuatan dan rasio perbandingan bahan obat-eksipien akan menentukan struktur bahan obat yang terdispersi dalam sistem ; apakah mempunyai bentuk molekular ( larutan padat-padat ), amorf kristalin maupun polimorf metastabil yang terdispersi dalam eksipien yang berbentuk krista! maupllll amorfseperti gelas ( glassy). Berdasar mekanisme pelepasan bahan aktif dari matriks, Chiou dan Riegelman mengelompokkan dispersi solida menjadi : campuran eutektik sederhana, endapan amorf dalam pembawa amorf I kristal, larutan padat padat, larutan gelas & suspensi gelas, pembentukkan senyawa kompleks serta kombinasinya Larutan padat - padat merupakan fasa tunggal yang homogen dari dua komponen ( bahan ) yang direkristalisasikan bersama,
4 Laju disolusi larutan padat - padat lebih cepat dibandingkan campuran eutektik karena partikel fasa terdispers (bahan aktif) berada dalam ukuran molekular. Larutan gelas mempunyai ketmlungan dibandingkan dengan larutan padat - padat selain bahan aktif dalam ukuran molekular pembawa yang arnorf dan transparan, tidak mempunyai ikatan I enersi kisi yang kuat sehingga tidak ada penghalang pada proses melarutnya, Permasalahan dalam penelitian ini adalah meningkatkan laju disolusi nifedipin dan mengembangkan bentuk dispersi solida. Untuk mengembangkan dispersi solida nifedipin tersebut, dipilih eksipien yang mempunyai kriteria sebagai berikut : 1. Tidak toksis, 2. Mudah IBIlJt dalarn airdan sifar disolusi intrinsiknya cepat. 3. Inert secara farmakologis. 4. Larut dalam beberapa pelarut organik yang lazim dipergunakan sebagai pelarut dalam farmasi. 5. Dapat tercampurkan secara kimia dengan nifedipin dan dalam keadaan padat tidak membentuk kompleks yang stabil. Diantara eksipien yang prospektif'yang akan dikembangkan dalarn penelitian ini adalah Polivinil pirolidon dengaa berbagai macarn bob at molekul. Bahan obat yang telah ditingkatkan laju disolusinya dengan dibuat dispersi salida dengan pembawa Polivinil pirolidon ( PVP ) antara lain: Tolbutarnid, Reserpin, Griseofulvin, Klorotiasid, Digitoxin, Indomentasin dan lain sebagainya. 2. Pennasalahan Permasalahan utama dalam penelitian ini adalah meningkarkan laju disolusi nifedipin yang sukar larut dalam airl media berair. Untuk meningkatkan kelarutan nifedipin kristalin, cara yang digunakan adalah meniadakan enersi / struktur krisral nifedipin ( manipulasi keadaan padat ) yaitu dengan membentuk nifedipin rnenjadi padatan non kristalin ( amort) dan mendispersikan bentuk amorf'tersebut dalam eksipien yang tepat. Oleh karena wnumnya bentuk woorf tidak stahil dan rnudah tertransformasi menjadi bentuk kristalnya maka
5 diharapkan dengan rnendispersikan bentuk amorf dalam eksipien yang sangat mudab lam! dalam air, selain akan dapat meningkatkan laju disolusinyajuga stabilitas fisika dari bentuk amorf'tersebut akan meningkat. Sehingga dalam penelitian ini diharapkan dengan terjadinya modifikasi kristal nifedipin dalam matriks pembawa akan ditandai antara lain dengan peningkaran laju disolusinya, Metode yang digunakan untuk meniadakan struktur kristaj adalah metode pelarutan. Permasalahan yang timbul dajam penelitian ini adajab : 1. Apakab nifedipin kristal telah termanipulasi yang ditunjukkan dengan peningkatan laju disolusi nifedipin dalam sistem dispersi solida nifedipin dalam pembawa PVP K17, PVP K25, PVP KJO danpvp 90? 2. POOa perbandingaa berapakah dispersi solida nifedipin - PVP rnasing-masing dimas menghasilkan laju disolusi nifedipin yang optimal? 3. Manakah dari PVP K17, PVP K25, PVP K30 dan PVP K90 yang menghasilkan laju disolusi nifedipin yang lebih optimal? 3. Tujuan Penelitian: Tujuan dari penelitian ini adalah : 1. Khusus : o Memanipulasi struktur kristaj nifedipin dengan matriks pernbawa polivinil pirolidon dengan berbagai massa relatif molekul yang dapat meningkatkan laju disolusi nifedipin maksimal.., Membandingkan peningkatan laju disolusi nifedipin dari sistem dispersi solida nifedipin dengan masing-masing macam PVP ( K17, K25, K30, dan K90 ). 2. Ummn: Pembuatan sistem dispersi solida untuk meningkatkan lajn disolusi zat-zat dengan kelarutan yang rendah, 4. Manfaat: Penelitian ini diharapkan dapat memberikan sumbangan yang berarti pengembangan formulasi bahan obat yang sukar larut, dalam