VALIDASI PSYCHOMETRIC HEPATIC ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) DALAM MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK MINIMAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS

TESIS VALIDASI PSYCHOMETRIC HEPATIC ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) DALAM MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK MINIMAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS COKORDE ISTRI YULIANDARI KRISNAWARDANI KUMBARA PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016

TESIS VALIDASI PSYCHOMETRIC HEPATIC ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) DALAM MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK MINIMAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS COKORDE ISTRI YULIANDARI KRISNAWARDANI KUMBARA NIM 1014048204 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016 ii

VALIDASI PSYCHOMETRIC HEPATIC ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) DALAM MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK MINIMAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS Karya Akhir untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Udayana COKORDE ISTRI YULIANDARI KRISNAWARDANI KUMBARA NIM 1014048204 PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016 iii

Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 4 JANUARI 2016 Pembimbing I, Pembimbing II, Prof. Dr. dr. I Dewa Nyoman Wibawa, SpPD-KGEH NIP.1952 1117 198003 1 003 Prof. Dr. dr. Raka Widiana, SpPD-KGH NIP.1956 0707 198211 1 001 Mengetahui Ketua Program Studi Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana, Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana. Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK NIP.1958 0521 198503 1 002 Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K) NIP.1959 0215 198510 2 001 iv

Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai pada Tanggal 4 Januari 2016 Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, Nomor : 101/UN14.4/HK/2016, Tanggal 4 Januari 2016 Penguji : Ketua: Prof. Dr. dr. IDN Wibawa, Sp.PD-KGEH Anggota : 1. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widana, Sp.PD-KGH 2. Prof. Dr. dr. N. Adiputra, M.OH 3. Prof. Dr. dr. N. Tigeh Suryadi, MPH, Ph.D 4. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes v

vi

UCAPAN TERIMAKASIH Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa, karena hanya atas karunia-nya karya tulis akhir ini dapat saya selesaikan. Karya tulis akhir ini merupakan tugas akhir yang dibuat sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis 1 (PPDS-1) Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar. Pada kesempatan ini, perkenankan penulis menyampaikan rasa hormat dan penghargaan setinggi-tingginya serta terima kasih setulus-tulusnya kepada: 1. Prof. DR. Dr. Ketut Suastika, Sp.PD, KEMD, selaku Rektor Universitas Udayana, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. 2. Prof. DR. Dr. I Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. 3. Drg. Triputro Nugroho, M.Kes, selaku Direktur SDM dan Pendidikan RSUP Sanglah, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. 4. DR. Dr. I Ketut Suega, Sp.PD-KHOM, selaku Kepala Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah atas kesempatan, dorongan, petunjuk yang diberikan selama saya menjalani pendidikan. 5. Prof. DR. Dr. I Dewa Nyoman Wibawa, Sp.PD-KGEH, selaku Kepala Program Studi Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah dan pembimbing pertama karya akhir atas kesempatan, dorongan yang tiada henti, petunjuk, arahan dan suri tauladan sejak awal sampai akhir saya menjalani pendidikan. 6. Dr. I Nyoman Purwadi, SpPD-KGEH, Dr. IGA Suryadarma, SpPD-KGEH, Dr. Gde Somayana, SpPD-KGEH, Dr. I Ketut Mariadi, SpPD, dan Dr. Putu Prathiwi Primadharsini, SpPD, M.Biomed selaku staf Divisi Gastroentero- vii

Hepatologi Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah, yang telah memberikan dorongan, bimbingan dan masukan saat saya melaksanakan tugas sehari-hari maupun saat penyusunan karya akhir ini. 7. Prof. DR. Dr. Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes, selaku Ketua Komisi Etik Penelitian FK Unud/RSUP Sanglah, yang telah memberikan masukan tentang kelaikan etik penelitian dan ijin untuk melangsungkan penelitian ini. 8. Prof. DR. Dr. Adiputra selaku penguji yang telah memberikan masukan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis 9. Prof. dr. N. Tigeh Suryadi, MPH, Ph.D selaku penguji yang telah memberikan masukan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis ini. 10. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK., M.Kes selaku penguji yang telah memberikan bimbingan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis ini. 11. Semua Kepala Divisi dan Staf Lab./SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah, atas segala bimbingan dan dorongan yang diberikan dalam menjalani program pendidikan sehari-hari, pelaksanaan dan penyusunan penelitian ini. 12. Semua rekan PPDS Ilmu Penyakit Dalam FK Unud atas kerjasama dan bantuannya selama saya menjalani pendidikan dan penelitian ini. 13. Semua rekan paramedis dan tenaga administrasi di Poliklinik dan ruang rawat Penyakit dalam RSUP Sangah, atas kerjasama dan bantuannya selama saya menjalani pendidikan dan melakukan penelitian ini. 14. Semua sampel penelitian ini, atas kesediaan dan kerelaan untuk ikut berpartisipasi selama penelitian ini berlangsung. 15. Ayahanda Prof. Dr. Anak Agung Ngurah Anom Kumbara, M.A. dan ibunda tercinta Drs. Anak Agung Sagung Kartika Dewi, M.M. yang telah membesarkan, mendidik dan memberikan dorongan dan doa yang tiada henti sehingga saya mencapai semua ini, serta adik Tjokorda Istri Ratih KD, S.T., Cokorda Istri Ratna KD, S.E., dan Anak Agung Gde Agung Kusuma Astika, S.T. atas dorongan dan doa yang selalu diberikan. viii

16. Semua pihak yang telah membantu penyelesaian karya tulis akhir ini yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu. Semoga Tuhan Yang Maha Esa membalas budi baik yang telah diberikan dan memberi petunjuk agar ilmu yang saya peroleh dapat digunakan pada jalan yang benar dan bermanfaat bagi masyarakat, bangsa dan negara. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya tulis akhir ini masih jauh dari sempurna dan masih banyak kekurangan, namun demikian besar harapan penulis semoga apa yang terkandung di dalamnya akan dapat bermanfaat bagi masyarakat pada umumnya dan dunia kedokteran pada khususnya. Denpasar, 4 Januari 2016 Penulis, Cokorde Istri Yuliandari K.K ix

ABSTRAK VALIDASI PSYCHOMETRIC HEPATIC ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) DALAM MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK MINIMAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS Ensefalopati hepatik minimal (EHM) adalah komplikasi yang dapat terjadi pada pasien sirosis hepatis (SH), dengan prevalensi 20% - 60% tergantung dari pemeriksaan yang digunakan. Salah satu pemeriksaan yang direkomendasikan untuk mendiagnosis EHM adalah tes Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (PHES). Untuk dapat digunakan, nilai tes PHES harus distandarisasi berdasarkan nilai populasi normal setempat dimana tes tersebut akan digunakan. Penelitian ini bertujuan untuk mencari nilai tes PHES untuk dapat digunakan mendiagnosis EHM serta mengetahui faktor yang berhubungan dengan nilai tes PHES (umur, pekerjaan, pendidikan, derajat Child Turcotte Pugh/ CTP). Tes PHES terdiri dari 5 tes psikometri (Digit Symbol Test/DST, Number connection test A and B/NTCA dan NTCB, Serial Dotting Test/SDT, Line Tracing Test/LTT) yang diterapkan pada 3 populasi sampel, yaitu populasi normal, populasi SH dengan ensefalopati hepatik (EH) nyata, dan populasi SH tanpa EH nyata. Analisis pada penelitian ini dilakukan secara bertahap. Tahap pertama adalah mencari nilai normal tes PHES dengan menghitung nilai Z. Tahap selanjutnya penentuan titik potong nilai total PHES untuk mendiagnosis EHM. Analisis reliabilitas dan analisis hubungan antara variabel juga dilakukan. Penelitian ini melibatkan 167 sampel populasi normal, 65 sampel populasi SH dengan EH nyata, dan 69 sampel populasi SH tanpa EH nyata. Rata-rata nilai total tes PHES pada ketiga populasi tersebut adalah -0,40±2,04; -12,89±2; - 3,44±3,48 secara berurutan. Hasil uji reliabilitas didapatkan konsistensi yang baik (α Cronbach 0,93). Nilai tes PHES berhubungan dengan umur serta education years pada populasi normal, dan berhubungan dengan derajat CTP pada populasi SH. Titik potong nilai PHES < -4 ditetapkan pada penelitian ini untuk mendiagnosis EHM, dan didapatkan prevalensi sebesar 37,7%. Derajat CTP didapatkan berbeda secara bermakna pada kelompok SH dengan EHM dan kelompok SH tanpa EHM. Sensitivitas PHES adalah sebesar 98% dan spesivisitas 62%. Tes PHES yang sudah distandarisasi pada populasi normal setempat dapat digunakan untuk mendiagnosis EHM pada pasien SH di Indonesia Kata Kunci: Ensefalopati hepatik minimal, Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (PHES) x

ABSTRACT VALIDATION OF THE PSYCHOMETRIC HEPATIC ENCEPHALOPATHY SCORE (PHES) TO DIAGNOSE MINIMAL HEPATIC ENCEPHALOPATHY IN LIVER CIRRHOSIS PATIENTS Minimal hepatic encephalopathy (MHE) is one of the liver cirrhosis complication with prevalence about 20%-60% depending on the diagnostic tool used. Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (PHES) is one of the recommended tool to diagnose MHE. Before PHES can be used to diagnose MHE, it must be standardized with local reference population. The purpose of this research was to standardized PHES with normal reference population to diagnose MHE in cirrhosis patient and to identifying factors that correlate to PHES value (age, education, jobs, Child Turcotte Pugh/ CTP degree. The PHES consist of 5 psychometric test (Digit Symbol Test/DST, Number connection test A and B/NTCA and NTCB, Serial Dotting Test/SDT, Line Tracing Test/LTT) which applied to normal population, cirrhosis with overt encephalopathy population, and cirrhosis without overt encephalopathy population. Several analysis was done in this research. The first one is to calculate Z score to standardized and find a normal value for PHES. Then analysis was done to determinate the cut off point PHES value for diagnose MHE. Reliability and correlation analysis was also done. This research involving 167 samples of normal population, 65 samples of cirrhosis with overt encephalopathy population, and 69 samples of cirrhosis without overt encephalopathy population. The means value of PHES was - 0,40±2,04; -12,89±2; -3,44±3,48 respectively for those population. The PHES had a good consistency result (α Cronbach 0,93). In normal population, the PHES value was correlated with age and education years, and in cirrhosis patient it was correlated with CTP degree. In this research cut off point PHES was set at < -4 to diagnose MHE, and the prevalence of MHE was 37,7%. We found the CTP degree was significantly different between cirrhosis with MHE group and cirrhosis without MHE group. The MHE group tent to have worse degree liver function than non MHE group. The sensitivity PHES was 98% with spesivicity 62%. The standardized PHES can be used to diagnose MHE in Indonesian liver cirrhosis patients. Key Word: Minimal hepatic encephalopathy, Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (PHES) xi

DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM... ii PRASYARAT GELAR... iii LEMBAR PENGESAHAN... iv PENETAPAN PANITIA PENGUJI... v SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... vi UCAPAN TERIMA KASIH... vii ABSTRAK... x ABSTRACT... xi DAFTAR ISI... xii DAFTAR GAMBAR... xvii DAFTAR TABEL... xviii DAFTAR SINGKATAN... xx DAFTAR LAMPIRAN... xxii BAB I PENDAHULUAN... 1 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Rumusan Masalah... 6 xii

1.3 Tujuan Penelitian... 7 1.4 Manfaat Penelitian... 7 1.4.1 Manfaat akademik... 7 1.4.2 Manfaat klinik praktis... 7 BAB II KAJIAN PUSTAKA... 9 2.1 Definisi dan Klasifikasi Ensefalopati Hepatik... 9 2.2 Patogenesis Ensefalopati Hepatik... 13 2.2.1 Hipotesis amonia awal... 14 2.2.2 Hipotesis amonia unifying... 14 2.2.3 Hipotesis neurotransmiter palsu... 15 2.2.4 Hipotesis gama amino butyric acid (GABA)/benzodiazepin... 15 2.2.5 Hipotesis tumor necrosis factor α (TNF α)... 15 2.2.6 Stress oksidatif dan nitrasi protein tirosin... 16 2.3 Diagnosis Ensefalopati Hepatik Minimal... 17 2.3.1 Tes psikometrik atau tes neuropsikologis... 18 2.3.2 Tes elektrofisiogis atau neurofisiologis... 19 2.3.3 Tes pencitraan otak... 20 2.3.4 Critical flicker frequency... 20 2.4 PHES... 21 2.5 Validitas dan Reliabilitas... 24 2.5.1 Validitas... 25 2.5.1.1 Validitas isi (Content Validity)... 25 xiii

2.5.1.2 Validitas kriteria (criterion validity)... 25 2.5.1.3 Validitas kontruksi (Construct Validity)... 26 2.5.2 Reliabilitas... 26 2.5.2.1 Reliabilitas test-retest (Intra-Observer Reliability)... 26 2.5.2.2 Reliabilitas inter-observer... 27 2.5.2.3 Reliabilitas konsistensi interna... 27 BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN... 29 3.1 Kerangka Pikir... 29 3.2 Kerangka Konsep... 30 3.3 Hipotesis... 30 BAB IV METODE PENELITIAN... 31 4.1 Rancangan Penelitian... 31 4.2 Populasi dan Sampel Penelitian... 31 4.2.1 Populasi Target... 31 4.2.2 Populasi terjangkau... 31 4.2.3 Sampel penelitian... 32 4.2.3.1 Kriteria inklusi sampel SH tanpa EH nyata... 32 4.2.3.2 Kriteria eksklusi sampel SH tanpa EH nyata... 32 4.2.3.3 Kriteria inklusi sampel SH dengan EH nyata... 33 4.2.3.4 Kriteria eksklusi smpel SH dengan EH nyata 33 xiv

4.2.3.5 Kriteria inklusi sampel normal... 33 4.2.3.6 Kriteria eksklusi sampel normal... 33 4.2.4 Besar sampel... 34 4.3 Variabel Penelitian... 35 4.3.1 Variabel bebas... 35 4.3.2 Variabel tergantung... 35 4.4 Definisi Operasional... 35 4.5 Tempat dan Waktu Penelitian... 42 4.6 Prosedur Penelitian... 42 4.7 Analisis Data... 45 4.7.1 Analisis deskriptif... 45 4.7.2 Analisis validasi... 45 4.7.3 Analisis penentuan titik potong nilai PHES... 47 4.7.4 Analisis hubungan antar variabel... 48 4.7.5 Analisis reabilitas... 48 4.8 Instrumen Penelitian... 48 BAB V HASIL PENELITIAN... 49 5.1 Hasil Penelitian... 49 5.1.1 Populasi normal... 49 5.1.1.1 Titik potong nilai PHES... 52 5.1.1.2 Hasil uji realibilitas... 53 5.1.2 Populasi sirosis dengan EH nyata... 53 xv

5.1.3 Populasi Sirosis Hepatis... 57 5.2 Pembahasan... 63 5.2.1 Karakteristik sampel... 63 5.2.2 PHES... 65 5.2.3 Ensefalopati hepatik minimal... 70 5.3 Keterbatasan Penelitian... 74 BAB VI SIMPULAN DAN SARAN... 75 6.1 Simpulan... 75 6.2 Saran... 75 DAFTAR PUSTAKA... 76 LAMPIRAN-LAMPIRAN... 83 xvi

DAFTAR GAMBAR Halaman 2.1 Perjalanan klinis ensefalopati hepatik (Bajaj et al. 2009)... 12 2.2 Patogenesis ensefalopati hepatik (Sherlock & Dooley, 2002)... 16 2.3 Patogenesis ensefalopati hepatik (Haussinger & Schliess, 2005)... 17 4.1 Alur penelitian... 44 4.2 Rumus perhitungan nilai Z (Seo Seok Yeon, et al. 2012)... 46 5.1 Nilai PHES pada Tiap Populasi Sampel... 63 xvii

DAFTAR TABEL Halaman 2.1 Tipe ensefalopati hepatik... 10 2.2 Derajat ensefalopati hepatik berdasarkan kriteriawest Haven... 11 4.1 Kriteria CTP untuk menilai beratnya penyakit hati (Wolf, 2004)... 39 4.2 Konversi nilai Z pada tes DST... 46 4.3 Konversi nilai Z pada tes NTCA, NTCB, LTT, SDT... 47 5.1 Karakteristik populasi normal... 50 5.2 Hubungan masing-masing tes PHES dengan umur dan education years... 50 5.3 Persamaan untuk memprediksi nilai tes berdasarkan umur dan education years... 51 5.4 Sebaran nilai tes berdasarkan jenis kelamin dan pekerjaan pada populasi normal... 52 5.5 Uji Reliabilitas PHES pada 33 sampel populasi normal... 53 5.6 Karakteristik Sampel Sirosis dengan EH nyata... 54 5.7 Hubungan antara tes PHES dengan derajat CTP pada Populasi Sirosis dengan EH nyata... 55 5.8 Hubungan antara nilai tes PHES dengan umur, education years, jenis kelamin, dan pekerjaan populasi sirosis dengan EH nyata... 56 5.9 Karakteristik Sampel Sirosis Tanpa EH Nyata... 57 xviii

5.10 Karakteristik Kelompok EHM dan Non EHM pada populasi SH tanpa EH nyata... 58 5.11 Hubungan antara umur, education years, jenis kelamin, dan pekerjaan dengan nilai tes PHES pada populasi Sirosis... 59 5.12 Hubungan antara tes PHES dengan derajat CTP pada Populasi Sirosis.. 60 5.13 Parameter diagnostik untuk titik potong nilai total PHES < -4... 61 5.14 Hasil uji ANCOVA nilai total tes PHES pada tiga populasi sampel... 62 xix

DAFTAR SINGKATAN BAEP : Brain Stem auditory-evoked Potentials CTP : Child-Turcotte-Pugh CFF : Critical Flicker Frequency CT : Computed Tomography DST : Digit Symbol Test EEG : Elektroensefalografi EH : Ensefalopati hepatik EHM : Ensefalopati hepatik minimal GABA : Gama Amino Butyric Acid INR : International Normalized Ratio ISHEN : International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism LTT : Line Tracing Test MCI : Mild cognitive impairment xx

MRI : Magnetic Resonance Imaging NASH : Nonalcoholic Steatohepatitis NCT A/B : Number Connection Test A/B PET : Positron Emission Tomography PHES : Psychometric hepatic encephalopathy score ROC : Receiver Operating Characteristic ROI/RNI : Reactive Oxygen/Nitrogen Intermediates SD : Standar deviasi SDT : Serial Dotting Test SH : Sirosis hepatis SPECT : Single Photon Emission Computed Tomography SSEP : Somatosensory-evoked Potentials TNF α : tumor necrosis factor α VEP : Visual-evoked Potentials xxi

DAFTAR LAMPIRAN Halaman Lampiran 1 Informasi Tentang Penelitian... 82 Lampiran 2 Informed Consent... 84 Lampiran 3 Formulir Data Subyek... 85 Lampiran 4 Petunjuk Melakukan PHES... 88 Lampiran 5 Tes PHES... 92 Lampiran 6 Surat Ijin Penelitian... 98 Lampiran 7 Surat Kelaikan Etik... 99 Lampiran 8 Hasil Analisis Statistik... 100 xxii