TOKSIKOLOGI Arief Nurrochmad, M.Si, M.Sc., Ph.D., Apt Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi Bagian Farmakologi dan Farmasi Klinik Fakultas Farmasi UGM 2013 Arti Penting Toksikologi Kondisi Mekanisme Wujud Sifat Dasar Evaluasi Keberbahayaan Batas Keamanan RUANG LINGKUP Far Pat. Fis. Kim. Kes. Mas. Biol. Imun. TOKSIKOLOGI Lingkungan Ekonomi Kehakiman Pencemaran Residu Kesehatan industri Perkembangan: Obat Zat tambahan makanan Pestisida Diagnosa Terapi Medikolegal FM 1
RINGKASAN POKOK BAHASAN Toksikologi Definisi / takrif? Makna? Arti penting? Toksikologi Lingkungan Ekonomi Kehakiman Beda? POKOK BAHASAN II ASAS UMUM TOKSIKOLOGI KONDISI MEKANISME WUJUD SIFAT EFEK TOKSIK TUJUAN MEMAHAMI ASAS UMUM TOKSIKOLOGI 1. Mempermudah memahami faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas 2. Aplikasi uji toksikologi Nasib Perjalanan Obat/ZB dalam Tubuh FM 2
RUTE PEMBERIAN OBAT FM 3
SEKILAS - ADME Sebagian besar Obat / Senyawa Kimia : Absorpsi: masuk kedalam tubuh (melalui oral atau injeksi)- harus melintasi barriers membran untuk masuk kedalam sirkulasi sistemik (kulit, dinding usus, membran alveolar) Distribusi oleh darah menuju tempat aksi - intra- atau ekstra- selular melintasi barriers untuk dapat terdistribusi (capillaries, dinding sel.) distribusi mempengaruhi konsentrasi pada tempat aksi dan tempat ekskresi dan biotransformasi. Metabolisme menjadi beberapa metabolit oleh enzime yang mampu meningkatkan, menurunkan atau merubah aksi obat Ekskresi (oleh ginjal atau bile yang dikeluarkan obat/senyawa kimia atau metabolitnya dari tubuh Gambaran Obat Melintasi Membrane Barriers Struktur plasma membrane barriers Mekanisme Obat Melintasi Membrane Barriers 1. Transport/difusi pasif 2. Transport aktif 3. Transport terfasilitatif 4. Pinositosis FM 4
Konsumsi obat yang larut lipid ABSORPSI - Transport Pasif Konsentrasi Tinggi Transporter Protein GUT LUMEN Konsentrasi Rendah Molekul Obat Larut Lipid Mekanisme ini adalah TRANSPORT PASIF, mengikuti gradient konsentrasi Sirkulasi Vena Portal LIPID BILAYER Konsumsi obat yang larut air ABSORPSI Transport Aktif Molekul Obat Larut Air Mekanisme ini adalah TRANSPORT AKTIF Memerlukan Input Energi Water Soluble Molecules Bounce off Lipid Bilayer GUT LUMEN Transport Aktif Sirkulasi Pumpa Portal Protein LIPID BILAYER Bioavailabilitas Hancur di Usus Dosis Tidak Terabsorbsi Dihancurkan oleh dinding usus Dihancurkan Oleh Liver menuju Sirkulasi Sistemik FM 5
Vaskularisasi Saluran gastrointestinal dan hubungannya dengan organ liver NASIB ZAT BERACUN DALAM TUBUH Zat Beracun (E.V) absorpsi S I r k u l a s i S i s t e m I k I.V Disposisi Distribusi Tempat aksi Reseptor Sel sasaran (Antaraksi) EFEK TOKSIK Eliminasi Metabolisme Ekskresi Metabolit Toksik Tak toksik Redistribusi Pertanyaannya? 1. Penentu Ketoksikan? 2. Siapa yang bertanggung jawab terhadap timbulnya efek toksik ZB? 3. Apa hubungan antara absorpsi, disposisi, eliminasi dan ketoksikan ZB? FM 6
1. KONDISI EFEK TOKSIK Definisi? Kondisi Pemejanan Kondisi Subyek (makhluk hidup) 1. Mempengaruhi keberadaan zat beracun/metabolitnya dalam sel sasaran 2. Atau keefektifan antaraksinya dengan sel sasaran PENENTU KETOKSIKAN Kondisi Efek Toksik Kondisi Pemejanan Kondisi Makhluk hidup Menentukan keberadaan ZB didalam sel sasaran Menentukan keberadaan ZB didalam sel sasaran dan keefektifan antaraksi 2. MEKANISME AKSI EFEK TOKSIK Dasar : Sifat dan Tempat Kejadian Mekanisme Luka intrasel Luka ekstrasel Aksi Langsung ( Primer ) Aksi Tak langsung ( Sekunder ) Akibatnya : Luka dalam Sel FM 7
MEKANISME LUKA INTRASEL Zat beracun Metabolit Reaktif Perbaikan Pemindahan Pengikatan Penggantian Peroksidasi dan lain-lain Sasaran molekular spesifik/ Non spesifik Perubahan/kekacauan Adaptasi Biokimia Fungsional Struktural MEKANISME LUKA INTRASEL Xenobiotik Non Toksik Metabolit Eliminasi Metabolit Reaktif Berikatan dengan Molekul Selular (Enzyme/Protein, Reseptor, Membrane, DNA dll) Efek Toksik/Ketoksikan (Kerusakan jaringan, Kanker, Perubahan fisiologi dll) Perbaikan Selular (DNA repair, Protein sintesis, Regenerasi Selular dll) Contoh mekanisme luka intrasel Intrasel Obat Induk Metabolit Membran DNA Protein Produksi energi Anestetika umum Botulinus toksin Aktinomisin Mustard nitrogen Streptomisin Sianida CO Elektrofil Aflaktosin B1 Parasetamol INH Radikal CCl4 Adriamisin Kondisi, Wujud, Sifat?? FM 8
Botulinus toksin pada membran sel-sel saraf Sianida pada produksi energi Sianida pada produksi energi...lanjutan FM 9
Metabolit Elektrofilik parasetamol Metabolit Elektrofilik parasetamol Metabolit Radikal CCL4 FM 10
Metabolit Radikal Adriamisin/Doxorubicin Kerusakan Seluler akibat CCL4 MEKANISME LUKA EKSTRASEL KEHIDUPAN SEL Zat Beracun Tergantung banyak faktor Lingkungan ekstra sel??? Fungsi/struktur berubah Sel rusak/luka Oksigen Metabolisme basal/dasar Hara/nutrien Produksi Pertumbuhan energi sel?? nitrit Keseimbangan Cairan/elektrolit Hormon/ endokrin Pengaturan Aktivitas sel Saraf Keseimbangan Cairan, Perifer proses metabolisme otonom dan pertumbuhan Imun Mengatur molekul asing tubuh??? Vitamin protein metalibur pestisida penisilin FM 11
Metabolisme dasar/basal Pasok Oksigen Sistem pernafasan Fungsi ventilasi Difusi Oksigen dari alveoli ke darah Jml eritrosit fungsional Sistem kardiovaskular Sasaran serangan kimia ZB Cairan dan keseimbangan elektrolit Dan produk buangan proses metabolisme Sasaran ZB yg potensial Retensi/dehidrasi Pasok unsur hara/nutrien Makronutrien: Protein, KH, lemak Mikronutrien: Vitamin, mineral Reaksi metabolik normal Produksi energi atau Pertumbuhan sel serta fungsi sel Kecukupan unsur hara tergantung pada: Ingesti digesti absorpsi sel Hambatan thd proses tersebut dpt Menyebabkan gangguan / injury Pengaturan Aktivitas Sel Sistem saraf Sistem hormon/ endokrin Sistem imun Penting dan kritis Sbg sasaran ZB Mempengaruhi semua jenis saraf Kerusakan sistem /kematian Kendali normal kontraksi otot Sekresi glandular Mengatur aktivitas pertumbuhan Keseimbangan cairan elektrolit Sistem reproduksi Gangguan sistem tersebut Mengatur molekul asing yg masuk ke dlm tubuh atau mol. Asing yang dihasilkan tubuh Mol asing: antigen, terkait dg bakteri, protein, zat kimia asing Efek berbahaya: Lokal: gatal-gatal, ruam Sampai reaksi alergi Luka ekstrasel produksi energi FM 12
Luka ekstrasel penisilin immunotoksisitas 3. WUJUD EFEK TOKSIK PERUBAHAN Biokimia Fungsional Struktural Hambatan Respirasi sel Gangguan pasok energi Perubahan keseimbangan cairan Anoksia Pernafasan Sistem saraf Hiper/hipotensi dan lain-lain Degenerasi Proliferasi Inflamasi/perbaikan Sianida Malathion Tetrasiklin 4. SIFAT EFEK TOKSIK Terbalikkan Tak terbalikkan Ciri khas? Ciri khas? Kadar racun habis, reseptor kembali normal Efek toksik cepat kembali ke normal Ketoksikan tergantung takaran Kerusakan menetap Penumpukkan efek toksik Pemejanan takaran kecil jangka panjang = takaran besar jangka pendek FM 13
RINGKASAN POKOK BAHASAN II Ketoksikan zat beracun Kondisi Mekanisme Wujud Sifat Pemejanan Subyek Intrasel (langsung) Ekstrasel (tak langsung) Perubahan Fungsional Biokimia Struktural Terbalikkan Tak terbalikkan Kefektifan translokasi Keberadaan zat beracun dalam sel sasaran Kefektifan antaraksi ZB dengan sel sasarn FM 14