TESIS FORMULASI DAN EVALUASI IN VITRO FILMTRANSDERMALNATRIUM DIKLOFENAK MENGGUNAKAN POLIMER KITOSAN DAN POLIVINIL ALKOHOL TAUT SILANG NATRIUM TRIPOLI FOSFAT OLEH: ERNAWATY GINTING NIM 157014022 PROGRAM STUDI MAGISTER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2017
FORMULASI DAN EVALUASI IN VITRO FILMTRANSDERMALNATRIUM DIKLOFENAK MENGGUNAKAN POLIMER KITOSAN DAN POLIVINIL ALKOHOL TAUT SILANG NATRIUM TRIPOLI FOSFAT TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister dalam Ilmu Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara OLEH: ERNAWATY GINTING NIM 157014022 PROGRAM STUDI MAGISTER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2018
iii
DAFTAR GAMBAR xii
13 II.1.3.3.3. Glutamat Dalam beberapa tahun terakhir, neurotransmiter glutamat secara teoritis berperan penting dalam patofisiologi hipotesis skizofrenia, serta di sejumlah gangguan kejiwaan lainnya, termasuk depresi. Glutamat adalah neurotransmiter eksitasi utama dalam sistem saraf pusat dan kadang-kadang dianggap sebagai " master switch " dari otak, karena dapat membangkitkan dan mengaktifkan hampir semua neuron SSP. Sintesis, metabolisme, regulasi reseptor, dan jalur utama glutamat karena itu penting untuk fungsi otak. Glutamat juga didefinisikan 15 sebagai neurotransmiter yang merupakan asam amino. II.1.3.3.4. Norepinefrin Anhedonia telah lama diperhatikan sebagai ciri yang penting dari skizofrenia. Degenerasi neuronal selektif di dalam sistem saraf norepinefrin dapat menjelaskan aspek simtomatologi dari skizofrenia. Namun, data biokimia dan 12 farmakologi yang berhubungan hal ini masih belum meyakinkan. II.1.3.3.5. Hipotesis GABA -aminobutyric acid (GABA) memiliki pengaruh pada patofisiologi skizofrenia berdasarkan penemuan bahwa beberapa penderita skizofrenia mengalami pengurangan neuron GABAergik di hipokampus. GABA memiliki efek regulator terhadap aktivitas dopamin dan kehilangan neuron inhibitory GABAergic dapat menyebabkan hiperaktivitas dari neuron dopaminergik. 12
18 atau lebih apabila simtom-simtom itu kurang tajam atau kurang jelas) dari simtom yang termasuk salah satu kelompok simtom (a) sampai (d) tersebut di atas, atau paling sedikit dua simtom dari kelompok (e) sampai (h) yang harus selalu ada secara jelas selama kurun waktu satu bulan atau lebih. 17 II.1.6. Fase Pengobatan pada Skizofrenia Terdapat tiga fase skizofrenia dari segi pengobatan, yaitu: a. Fase akut. Pengobatan selama fase ini berfokus pada mengurangi gejala psikotik paling parah. berlangsung 4-8 minggu. b. Fase stabilisasi. Setelah fase akut, yang biasanya pasien biasanya akan memasuki fase stabilisasi di mana gejala akut telah dikendalikan, tetapi pasien tetap berisiko untuk kambuh jika pengobatan terganggu atau jika pasien terkena stres. Selama fase ini, perawatan berfokus pada konsolidasi keuntungan terapi, dengan perawatan yang sama seperti yang digunakan d alam tahap akut. Fase ini bisa berlangsung selama 6 bulan setelah pemulihan dari gejala akut dan dipertahankan selama minimal 6 bulan dengan jenis dan dosis yang sama pada fase akut, setelah 6 bulan, dosis obat dapat diturunkan perlahan-lahan sampai ditemukan dosis efektif terendah (dosis pemeliharaan). c. Fase stabil atau pemeliharaan ketika penyakit ini baik dalam tahap relatif remisi atau gejalanya stabil. Tujuan pada tahap ini adalah untuk mencegah kekambuhan psikotik atau eksaserbasi dan untuk membantu pasien dalam meningkatkan tingkat mereka berfungsi. Dosis pemeliharaan ini dipertahankan selama 1 tahun sampai seumur hidup, tergantung pada episode skizofrenia, umumnya dipertahankan selama 1-2 tahun untuk
21 II.2.2. Farmakodinamik II.2.2.1. Mekanisme Aksi Risperidon memiliki afinitas sangat tinggi terhadap reseptor dopamin D 2 dan serotonin 5 -HT 2A. Risperidon juga menunjuk kan afinitas tinggi untuk histamine -1 (H 1 ), memiliki afinitas sedang untuk serotonin 5 -HT 1 C, 5 -HT 1 D dan reseptor 5 -HT 2 A dan afinitas lemah untuk reseptor dopamin D 1. Risperidon tidak memiliki afinitas untuk reseptor muskarinik koliner gik atau 1 2 reseptor adrenergik. Meskipun risperidon memiliki afinitas tinggi untuk reseptor D 2, namun ia tidak memiliki tingkat potensi tinggi untuk EPS seperti generasi pertama. Risperidon menghambat 65% reseptor D 2 (persentase ambang terendah unt uk khasiat antipsikotik) pada dosis rata -rata 2 mg per hari. Pada rata - rata 6 mg per hari, 80% reseptor D 2 dihambat, dan EPS dapat terjadi. 2 0,21 II.2.3. Dosis dan Pemberian Obat Risperidon tersedia dalam 0,25, 0,5, 1, 2, 3, dan 4 mg tablet dan larutan oral 1 mg / ml. Dosis awal biasanya 1 sampai 2 mg pada malam hari, kemudian dapat dinaikkan secara bertahap, bila dapat ditoleransi dengan penambahan 1 mg perdosis setiap 2 atau 3 hari sampai mencapai dosis target sebesar 3-6 mg sehari. 20,21 Perubahan pad a simtom psikotik mulai tampak pada 1 minggu penggunaan namun dibutuhkan beberapa minggu untuk mendapatkan efek penuh pada perilaku, kognitif dan juga stabilisasi afektif. Biasanya direkomendasikan untuk menunggu sekitar 4-6 minggu untuk mendapatkan kemanj uran dari pengobatan. 24 Efek antipsikotik dari antagonis serotonin -dopamin umumnya muncul dalam 2 minggu pertama pengobatan, walaupun pasien yang parah Universitas Sumatera Utara
22 mungkin memerlukan waktu sampai 6 minggu pengobatan untuk memperoleh respon yang menguntungkan. Efektifitas penuh umumnya dicapai dalam 4-6 minggu pengobatan. Risperidon 6 mg sama manjurnya dengan dosis yang lebih tinggi. Di Amerika Serikat, tidak ada perbedaan yang signifikan pada tingkat EPS antara pasien dengan risperidon 6 mg dan plasebo. 2 0,21 II.2.4. Efikasi dan Efek Samping Studi-studi menunjukkan bahwa rieperidon merupakan antipsikotik yang efektif dan memiliki keuntungan melebihi antpsikotik konvensional dalam hal profil efek samping dan efikasinya. Risperidon efektif untuk pengobatan skizofrenia dan skizoafektif, baik untuk episode pertama maupun episode selanjutnya. 2 0,21 Risperidon merupakan pilihan yang tepat untuk pasien yang gagal berespon terhadap antipsikotik konvensional. Pada studi yang dilakukan di Amerika Serikat, orang dengan skizofreni a yang telah dirawat inap paling sedikit 6 bulan sebelum studi, cenderung memperlihatkan keuntungan lebih besar dengan risperidon dibanding haloperidol. Keadaan ini mengusulkan bahwa risperidon efektif untuk beberapa pasien yang resisten terhadap pengobata n atau yang kurang berespon konvensional. s terhadap antpsikotik 2 1 Risperidon menghasilkan sedasi relatif rendah terkait dosis dalam kisaran (<6 mg/hari), dibandingkan dengan olanzapin. Olanzapin umumnya dapat ditoleransi dengan baik dengan efek samping ekstrapiramidal dibanding risperidon, namun dikaitkan dengan penambahan berat badan yang signifikan. 2 2
26 II.3.2. Dosis Valproat Dosis awal untuk mania atau epilepsi adalah 15 mg / kg dalam 2 dosis terbagi (sekali sehari untuk extended release valproat), mania akut (dewasa) awal 1000 mg / hari, meningkatkan dosis dengan cepat, dosis maksimum umumnya 60 mg / kg per hari untuk yang hipomania, bisa dimulai pada 250 500 mg diberikan tiga kali sehari pada hari pertama, lalu titrasi sesuai yang bisa ditoleransi oleh pasien dengan ambang terapeutik (tingkat serum lebih besar dari 50 mikrogram / L). Setelah dosis mencapai steady state tercapai. Migrain (dewasa) 500 mg / hari untuk dosis awal, dosis maksimum yang direkomendasikan 1000 mg / hari. Epilepsi (dewasa) untuk dosis awal 10 15 mg / kg per hari, meningkat 5 10 mg / kg per minggu, dosis maksimum umumnya 60 mg / kg per hari. 127,28 Dosis anjuran dengan 20 30 mg / kg per hari dapat mengurangi onset tindakan sampai 5 hari atau kurang dan mungkin sangat berguna untuk pengobatan mania akut pada pasien rawat inap. Mengingat waktu paruh pelepasan valproat Immediate Release (misalnya; De pakene, Depacote ), dosis dua kali sehari dapat diberikan. Sedangkan untuk Extended Release (misalnya; Depacote ER) dapat diberikan sekali sehari pada malam hari. Namun Extended Release hanya sekitar 80 % sebagai bioavailabel, dan menghasilkan kadar plasma 10 20 % lebih rendah dibandingkan dengan yang Immediate Release. 27,28 II.3.3. Efek Samping dan Toksikologi Efek samping valproat dapat menyebabkan iritasi lambung dan hipergonemia, yang keduanya dapat menyebabkan mual. Kelesuan dan kebingungan terkadang bisa terjadi dengan dosis awal di atas 750 mg/hari. Penambahan berat badan bisa dijumpai signifikan, terutama bila valproat
= = = 40 n 2 : Besar sampel kelompok yang hanya mendapat terapi risperidon dari hasil studi pendahuluan yang dilakukan = 15 Dari rumus maka diperoleh hasil sebagai berikut: Sg = = 1,421 36,37 Untuk besar sampel didapatkan: n 1 : Besar sampel kelompok yang mendapat terapi risperidon dengan penambahan sodium divalproex n 2 : Besar sampel kelompok yang hanya mendapat terapi risperidon Z : Deviat baku alfa, kesalahan tipe I ditetapkan sebesar 5% dengan hipotesis dua arah, sehingga Z = 1,96. 36 Z : Deviat baku beta, kesalahan tipe II ditetapkan sebesar 10%, sehingga Z = 1,28. 36
47 Z. : Deviat baku alfa, kesalahan tipe I ditetapkan sebesar 5% dengan hipotesis dua arah, sehingga Z. = 1,96. 36 Z : Deviat baku beta, kesalahan tipe II ditetapkan sebesar 10%, sehingga Z = 1,28. 36 S : Simpangan baku gabungan dari hasil studi pendahuluan = 1,898 X 1 -X 2 : Perbedaan rerata diantara dua kelompok yang dianggap bermakna = 2 = 18.912 19 Sebelumnya dihitung simpangan baku gabungan dengan menggunakan rumus 36 : Sg (sg) 2 : simpangan baku gabungan : varian gabungan S 1 : simpangan baku kelompok yang mendapat terapi risperidon dengan penambahan sodium divalproex dari hasil studi pendahuluan yang dilakukan = 2,404
55 III.5.13. Besar Sampel yang Diperkirakan untuk Mengetahui Perbedaan Skor PANSS Positif pada Laki-laki Dengan Skizofrenia yang Hanya Mendapat Terapi Risperidon pada Akhir Minggu Ke 3 n Z : Besar sampel kelompok yang mendapat terapi : Deviat baku alfa, kesalahan tipe I ditetapkan sebesar 5% dengan hipotesis dua arah, sehingga Z = 1,96. 36 Z : Deviat baku beta, kesalahan tipe II ditetapkan sebesar 10%, sehingga Z = 1,28. 36 S : Simpangan baku selisih antara sesudah dan sebelum terapi dari hasil studi pendahuluan = 1,710 X 1 -X 2 : Selisih minimal antara sesudah dan sebelum terapi yang dianggap bermakna = 2 = 7,673 8
60 III.5.18. Besar Sampel yang Diperkirakan untuk Mengetahui Perbedaan Total Skor PANSS pada Laki-laki Dengan Skizofrenia yang Hanya Mendapat Terapi Risperidon pada Akhir Minggu Ke 6
63 PANSS Negatif Selisih minimal = - 0, 4 0 1,96 x 0,699 = -1, 7 7 Selisih maksimal = - 0, 4 0 + 1,96 x 0,699 = 1,77 Total PANSS Selisih minimal = - 0,80 1,96 x 1,033 = - 2,825 Selisih maksimal = - 0,8 0 + 1,96 x 1,033 = 2,825 6. Kelompok pertama adalah kelompok yang mendapat terapi risperidon dengan penambahan sodium divalroex dengan dosis sodium divalproex satu kali sehari pada malam hari, yang dititrasi dari mulai 500 mg/hari pada hari pertama, selanjutnya dinaikkan menjadi 1000 mg/hari pada hari keempat, dan pada hari ketujuh dinaikkan kembali men jadi 1500 mg/hari, kemudian dosis dipertahankan s ampai dengan pengamatan di akhir minggu keenam. Dosis risperidon diberikan dengan dosis terbagi dalam 2 kali pemberian/hari, yang dititrasi dari mulai 4 mg/hari pada hari pertama, selanjutnya dinaikkan menj adi 5 mg/hari pada hari keempat, dan pada hari ketujuh dinaikkan menjadi 6 mg/hari, kemudian dosis dipertahankan sampai dengan pengamatan di akhir minggu keenam. 7. Kelompok kedua adalah kelompok yang hanya mendapat terapi risperidon dengan dosis terbagi da lam 2 kali pemberian/hari, yang dititrasi dari mulai 4 mg/hari pada hari pertama selanjutnya dinaikkan menjadi 5 mg/hari pada hari keempat, dan pada hari ketujuh dinaikkan menjadi 6 mg/hari, kemudian dosis dipertahankan sampai dengan pengamatan di akhir minggu keenam.
78 IV.3. Kelompok yang Hanya Mendapat Terapi Risperidon IV.3.1. Tabel Perbedaan Skor PANSS Positif pada Laki-laki dengan Skizofrenia yang Hanya Mendapat Terapi Risperidon pada Saat Sebelum Terapi, Akhir Minggu Ke 3 dan Akhir Minggu Ke 6 Skor PANSS Positif Yang Hanya Mendapat Terapi Risperidon n Median (Minimum- Maksimum) Nilai
80 Tabel IV.3.2 memperlihatkan nilai median skor PANSS negatif sebelum terapi untuk kelompok terapi yang hanya mendapatkan risperidon adalah 16,000 dengan batas nilai minimum-maksimum 13,000-19,000 sedangkan nilai median skor PANSS negatif pada akhir minggu ke 3 adalah 14,000 dengan batas nilai minimum-maksimum 11,000-16,000 dan nilai median skor PANSS negatif pada akhir minggu ke 6 adalah 10,500 dengan batas nilai minimum-maksimum 9,000-14,000. Hasil analisis dengan uji Friedman untuk skor PANSS negatif pada saat sebelum terapi, akhir minggu ke 3 dan akhir minggu ke 6 memiliki nilai p <0,001 yang menunjukkan terdapat dua pengukuran yang berbeda p < 0,05), ( yang dilanjutkan dengan Post Hoc Wilcoxon dimana secara statistik dan klinis, skor PANSS negatif sebelum terapi berbeda dengan skor PANSS negatif pada akhir minggu ke 3 dengan nilai p <0,001. Skor PANSS negatif sebelum terapi berbeda dengan skor PANSS negatif akhir minggu ke 6 dengan nilai p< 0,001 dan skor PANSS negatif pada akhir minggu ke 3 berbeda dengan skor PANSS negatif pada akhir minggu ke 6 dengan nilai p< 0,001. Sehingga dalam hal ini menunjukkan perbedaan bermakna pada ketiganya p <0,001( p <0,05).
84 Universitas Sumatera Utara
85 ke 6 untuk kelompok yang mendapatkan risperidon-sodium divalproex adalah 9,500 dengan batas nilai minimum-maksimum,000-12,000 7 sedangkan nilai median skor PANSS negatif untuk kelompok yang hanya mendapatkan risperidon adalah 10,500 dengan batas nilai minimum -maksimum 9,000-14,000 dengan nilai =0,001, dimana terdapat perbedaan bermakna antara kedua kelompok <0,05). ( Risperidon-Sodium Divalproex Risperidon 26 26 49,000 (44,000-55,000) 70,500 (63,000-76,000) <0,001 Risperidon-Sodium Divalproex Risperidon Uji Berulang <0,05 26 26 40,000 (39,000-43,000) 46,000 (42,000-49,000) <0,001 Untuk melihat perbedaan total skor PANSS antara kelompok yang mendapatkan terapi risperidon dengan penambahan sodium divalproex dan yang hanya mendapat terapi risperidon, terlebih dahulu dilakukan uji normalitas dengan menggunakan uji. Hasil dari uji normalitas yang didapat, data tidak berdistribusi normal dimana nilai <0,05, sehingga dilakukan uji transformasi data, hasilnya data tetap tidak berdistribusi normal, sehingga dilakukan uji Berulang.
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN VI.1. Kesimpulan 103