APLIKASI GRAVITATIONAL SEARCH ALGORITHM UNTUK PENENTUAN PARAMETER SENSITIVITAS INSULIN DAN EFEKTIVITAS GLUKOSA PADA ORAL MINIMAL MODEL TERMODFIKASI

Transkripsi

1 APLIKASI GRAVITATIONAL SEARCH ALGORITHM UNTUK PENENTUAN PARAMETER SENSITIVITAS INSULIN DAN EFEKTIVITAS GLUKOSA PADA ORAL MINIMAL MODEL TERMODFIKASI RAKHMAT FEBRIANA DEPARTEMEN FISIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2016

2

3 PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA* Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul Aplikasi Gravitational Search Algorithm untuk Penentuan Parameter Sensitivitas Insulin dan Efektivitas Glukosa pada Oral Minimal Model Termodifikasi adalah benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir skripsi ini. Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut Pertanian Bogor. Bogor, Desember 2016 Rakhmat Febriana NIM G

4 ABSTRAK RAKHMAT FEBRIANA. Aplikasi Gravitational Search Algorithm untuk Penentuan Parameter Sensitivitas Insulin dan Efektivitas Glukosa pada Oral Minimal Model Termodifikasi. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan HERIYANTO SYAFUTRA. Dinamika glukosa dan insulin di dalam tubuh manusia dapat dipresentasikan ke dalam bentuk model matematika. Kemudian, hasil simulasi model matematika tersebut dievaluasi terhadap data uji klinis, ini dimaksudkan agar hasil simulasi tersebut valid. Pada penelitian ini, digunakan algoritma pencarian Gravitational Search Algorithm (GSA) untuk mengoptimalkan nilai parameter Oral Minimal Model termodifikasi. Berdasarkan hasil penelitian, subjek diabetes tipe 2 memiliki nilai SI yang paling kecil (SI dari data subjek Denmark diabetes tipe 2 = dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml dan SI dari data subjek Jepang diabetes tipe 2 = dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml). Selanjutnya untuk subjek pre-diabetes memiliki nilai SI yang lebih besar dari subjek diabetes tipe 2 dan lebih kecil dari subjek normal (SI dari data subjek Denmark pre-diabetes = dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml dan SI dari data subjek subjek Jepang pre-diabetes = dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml). Terakhir, subjek normal memiliki nilai SI paling besar (SI dari data subjek Denmark normal = dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml dan SI dari data subjek Jepang normal = dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml). Pada penelitian ini, nilai efektivitas glukosa dari beberapa subjek tidak berbeda signifikan. Kata kunci: diabetes tipe 2, GSA, OMM ABSTRACT RAKHMAT FEBRIANA. Application of Gravitational Search Algorithm for Determining of Parameters Insulin Sensitivity and Effectiveness Glucose of Modified Oral Minimal Model. Supervised by Dr. AGUS KARTONO and HERIYANTO SYAFUTRA, S.Si, M.Si Dynamics of glucose and insulin in the human body can be presented in the form of a mathematical model. The mathematical simulation models are evaluated for clinical data, meant that the simultan results are valid. In this research Gravitational Search Algorithm (GSA) was used to optimize the parameters of the Modified Oral Minimal Model. Based on the results, the basal glucose from both simulations were almost similar, where Gb is the parameters for predicting diabetes on the subject. In addition, subjects diabetes type 2 have smallest of value SI (SI diabetes data of subject Denmark = x10-4 dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, SI diabetes data of subject Japan = x10-4 dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml). Further, pre-diabetes subjects have SI greater then diabetes type 2 subjects and normal subjects (SI diabetes data of subject Denmark = x10-4 dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, SI diabetes data of subject Japan = x10-4 dl.kg -1

5 menit -1 (µu/ml) -1.ml). Lastly, normal subjects is the most than pre-diabetes and diabetes type 2 (SI diabetes data of subject Denmark = x10-4 dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, SI diabetes data subject Jepang = x10-4 dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml). Keywords: diabetes tipe 2, GSA, OMM

6

7 APLIKASI GRAVITATIONAL SEARCH ALGORITHM UNTUK PENENTUAN PARAMETER SENSITIVITAS INSULIN DAN EFEKTIVITAS GLUKOSA PADA ORAL MINIMAL MODEL TERMODFIKASI Skripsi sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Sains pada Departemen Fisika DEPARTEMEN FISIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2016

8

9

10 PRAKATA Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah subhanahu wa ta ala atas segala karunia-nya sehingga karya ilmiah ini berhasil diselesaikan. Tema yang dipilih dalam penelitian yang dilaksanakan sejak bulan Mei 2016 ini adalah aplikasi GSA, dengan judul Aplikasi Gravitational Search Algorithm untuk Penentuan Parameter Sensitivitas Insulin dan Efektivitas Glukosa pada Oral Minimal Model Termodifikasi. Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr Agus Kartono dan Bapak Heriyanto Syafutra, S.Si, M.Si selaku pembimbing yang telah memberikan arahan, nasihat dan motivasi. Di samping itu, ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada teman-teman fisika angkatan 49 yang telah memberikan semangat selama penelitian ini berlangsung. Ungkapan terima kasih juga disampaikan kepada ayah, ibu, serta seluruh keluarga, atas segala doa dan kasih sayangnya. Semoga karya ilmiah ini bermanfaat. Bogor, Desember 2016 Rakhmat Febriana

11 DAFTAR ISI DAFTAR TABEL x DAFTAR GAMBAR x DAFTAR LAMPIRAN x PENDAHULUAN 1 Latar Belakang 1 Perumusan Masalah 2 Tujuan Penelitian 2 Manfaat Penelitian 2 TINJAUAN PUSTAKA 2 Diabetes Melitus 2 Sistem Glukosa dan insulin darah 3 Minimal Model untuk Sistem Kerja Glukosa dan Insulin Darah 3 Oral Minimal Model 5 Minimal Model Termodifikasi oleh M. Seike et al. 6 Efektivitas Glukosa dan Sensitivitas Insulin 7 Hukum Gravitasi 7 Gravitational Search Algorithm (GSA) 9 METODE 12 Waktu dan tempat 12 Alat 12 Prosedur Penelitian 12 HASIL DAN PEMBAHASAN 14 Oral Minimal Model Termodifikasi 14 Validasi Model Dengan Data Eksperimen 14 Hasil Simulasi Data OGTT terhadap Data Eksperimen 14 Hasil Simulasi data OGTT Subjek Denmark dan Subjek Jepang 15 SIMPULAN DAN SARAN 22 Simpulan 22 Saran 23 DAFTAR PUSTAKA 23 LAMPIRAN 25 RIWAYAT HIDUP 27

12 DAFTAR TABEL 1. Tabel 1 Variabel dan Parameter Minimal Model Bergman 4 2. Tabel 2 Variabel dan Parameter Oral Minimal Model 6 DAFTAR GAMBAR 1. Gambar 1 Sistem glukosa-insulin darah 3 2. Gambar 2 Setiap massa mempercepat menuju gaya hasil yang bekerja dari massa lainnya 8 3. Gambar 3 Prinsip umum GSA Gambar 4 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek normal Denmark Gambar 5 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek normal Jepang Gambar 6 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek Pre-Diabetes Denmark Gambar 7 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek Pre-Diabetes Jepang Gambar 8 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek Diabetes Tipe 2 Denmark Gambar 9 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek Diabetes Tipe 2 Jepang 21 DAFTAR LAMPIRAN 1. Lampiran 1 Diagram Aliran Penelitian Lampiran 2 Kriteria Diagnostik Glukosa dalam Darah 26

13 PENDAHULUAN Latar Belakang Dalam memecahkan masalah optimasi dengan ruang pencarian dimensi tinggi, algoritma optimasi klasik tidak menemukan solusi yang cocok, karena kenaikan ruang pencarian secara eksponensial dengan ukuran masalah, karenanya memecahkan masalah dengan menggunakan teknik yang tepat (seperti pencarian yang mendalam) tidak praktis. Selama dekade terakhir, telah tumbuh minat dalam algoritma yang terinspirasi oleh perilaku fenomena di alam 1. Hal ini ditunjukan dengan banyak peneliti yang menggunakan algoritma untuk memecahkan masalah komputasi yang kompleks seperti optimalisasi fungsi objektif, pengenalan pola, pengendalian obyektif, pengolahan citra dan lain-lain. Berbagai pendekatan heuristik telah diadopsi oleh penelitian sejauh ini, misalnya algoritma genetika, simulasi aniling, algoritma koloni semut, pengoptimalan kawanan partikel, dan lain-lain 2. Algoritma ini secara progrsif dianilisis dan didukung oleh peneliti di berbagai bidang 3. Untuk semua masalah optimasi, beberapa algoritma memberikan solusi yang lebih baik untuk masalah tertentu daripada yang lain. Dalam beberapa tahun terakhir, berbagai metode optimasi heuristik telah dikembangkan. Algoritma optimasi baru telah dikembangkan berdasarkan hukum gravitasi dan interaksi massa. Algoritma yang diusulkan merupakan agen pencari dari kumpulan massa yang berinteraksi satu sama lain berdasarkan gravitasi Newton dan hukum gerak. Algoritma optimasi berdasarkan hukum gravitasi diberi nama, yaitu Gravitational Search Algorithm (GSA). Algoritma ini didasarkan pada gravitasi Newton: Setiap partikel di alam semesta menarik setiap partikel lain dengan kekuatan yang berbanding lurus dengan massa produk mereka dan berbanding terbalik dengan kuadrat jarak antara partikel. Gravitasi adalah kecenderungan massa untuk mempercepat interaksi antara satu benda dengan benda yang lain. Ini adalah salah satu dari empat interaksi fundamental di alam, sedang interaksi yang lain adalah interaksi gaya elektromagnetik, gaya nuklir lemah, dan gaya nuklir kuat. Setiap partikel di alam semesta menarik setiap partikel lainnya. Gaya gravitasi Newton berperilaku disebut aksi dari jarak. Ini berarti gravitasi bertindak antara partikel yang dipisahkan tanpa perantara apapun dan tanpa penundaan. Dalam hukum gravitasi Newton, setiap partikel menarik setiap partikel lain dengan gaya gravitasi 4. Gaya gravitasi antara dua partikel berbanding lurus dengan komoditas massa mereka dan berbanding terbalik dengan kuadrat jarak antara mereka 5. Diabetes Melitus (DM) adalah gangguan metabolisme yang kompleks yang ditandai dengan hiperglikemia persisten (lebih tinggi dari kadar glukosa darah normal) yang dihasilkan dari cacat pada sekresi insulin, aksi insulin atau keduanya. Dua jenis utama diabetes yaitu diabetes tipe 1 (sebelumnya dikenal sebagai insulindependent diabetes), dan diabetes tipe 2 (sebelumnya dikenal sebagai noninsulindependent diabetes). Diabetes tipe 1 disebabkan oleh ketidakmampuan tubuh untuk memproduksi insulin karena kerusakan autoimun pada sel beta di pankreas, sedangkan diabetes tipe 2 disebabkan oleh kadar glukosa darah yang tinggi dalam konteks resistensi insulin dan defisiensi insulin relatif 6.

14 2 Pada penelitian ini, penentuan parameter sensitivitas insulin dan efektivitas glukosa pada oral minimal model termodifikasi digunakan metoda algoritma pencari parameter GSA. Setiap masing-masing massa (bertindak sebagai agen) memiliki empat spesifikasi: posisi, massa inersia, massa gravitasi aktif, dan massa gravitasi pasif. Perumusan Masalah 1. Bagaimana hasil simulasi interaksi massa antara partikel-partikel berdasarkan gravitasi ini dapat digunakan untuk penentuan parameter sensitivitas insulin dan efektivitas glukosa pada oral minimal model termodifikasi? 2. Berapakah nilai SI dan SG yang diperoleh dari model OMM termodifikasi menggunakan metode GSA untuk masing-masing subjek? Tujuan Penelitian Tujuan dari penelitian ini untuk menentukan nilai SI dan SG, yaitu parameter sensitivitas insulin dan efektivitas glukosa pada Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi dengan menggunakan interaksi antara massa satu dengan massa yang lain, yang biasa disebut Gravitational Search Algorithm (GSA). Manfaat Penelitian Untuk memprediksi kondisi subjek, apakah dalam keadaan normal, prediabetes, atau diabetes tipe 2 dengan cara mengolah data hasil tes OGTT subjek tersebut dengan menggunakan OMM termodifikasi. Model ini diharapkan dapat memberikan pemahaman dinamika glukosa-insulin di dalam tubuh subjek, sehingga dapat memprediksi hasil diagnosis subjek tersebut. Pencegahan dan perawatan terhadap subjek dapat ditangani secara dini. TINJAUAN PUSTAKA Diabetes Melitus Diabetes merupakan kondisi di mana tubuh tidak dapat dengan cepat menggunakan energi dari makanan yang dikonsumsi. Makanan merupakan tahapan awal glukosa masuk ke dalam plasma darah. Zat dari bahan makanan, yaitu karbohidrat, protein, vitamin, lemak, dan mineral ditambahkan ke darah melalui sistem hepatik berpori (hepatic porous system) 7. Tingkat konsentrasi glukosa normal dalam tubuh manusia berada pada kisaran antara mg/dl. Jika tingkat konsentrasi glukosa secara signifikan di luar rentang normal, maka orang tersebut dianggap memiliki masalah dengan konsentrasi glukosa, yaitu: hiperglikemia (konsentrasi glukosa > 140 mg/dl) atau hipoglikemia (konsentrasi glukosa < 60 mg/dl) 8. Diabetes mellitus atau secara singkat disebut diabetes, dicirikan oleh glukosa darah tinggi (konsentrasi glukosa > 140 mg/dl) yang ditandai dengan ketidakmampuan untuk mempertahankan konsentrasi glukosa dalam batas

15 fisiologis. Diabetes mellitus disebabkan karena hormon insulin yang tidak mencukupi/tidak efektif sehingga tidak dapat bekerja secara normal. Insulin mempunyai peran utama mengatur kadar glukosa di dalam darah. Pengukuran konsentrasi glukosa darah dilakukan dengan tes OGTT (Oral Glucose Tolerance Test). Dalam tes ini subjek diharuskan untuk berpuasa dalam jangka waktu 8 jam. Setelah itu glukosa darah dan konsentrasi insulin diukur. Kemudian subjek mengkonsumsi glukosa secara oral, selanjutnya pengukuran konsentrasi glukosa darah dan konsentrasi insulin dilakukan dalam jangka waktu 3 jam. Jumlah glukosa yang ditelan biasanya 75 gram 9. Rentang konsentrasi glukosa darah pada orang yang berpuasa selama 8 jam yaitu, normal mg/dl, prediabetes mg/dl, dan diabetes >125 mg/dl 10. Sistem Glukosa dan insulin darah Sistem glukosa dan insulin sangat mempengaruhi keseimbangan kadar gula darah di dalam tubuh. Jika terjadi gangguan glukosa setelah makan, sel beta pada pankreas akan mensekresikan insulin sebagai respon terhadap meningkatnya kadar glukosa. Setelah aktivitas makan dilakukan, maka proses pencernaan akan berlangsung dan pada saat itu sel beta pada pankreas melepas hormon insulin ke dalam usus halus. Lalu terjadi proses penyerapan makanan sehingga kadar glukosa darah meningkat. Insulin berperan mengkatalis glukosa ke dalam sel-sel tubuh atau organ tubuh agar berubah menjadi energi. Kemudian sisa glukosa diubah menjadi glikogen dan disimpan di dalam hati, otot dan jaringan lainnya. Glikogen dapat digunakan lagi menjadi glukosa jika dibutuhkan. Ini biasanya disebut sebagai sensitivitas insulin dan responsivitas sel beta 11. Minimal Model untuk Sistem Kerja Glukosa dan Insulin Darah Minimal model pertama kali dikenalkan oleh Richard N. Bergman. Model tersebut merupakan model sederhana yang menggambarkan laju perubahan glukosa dalam darah yang dipengaruhi beberapa parameter. Minimal model Bergman 13 3 Gambar 1 Sistem glukosa-insulin darah 12

16 4 mengasumsikan bahwa tubuh manusia sebagai kompartemen/tangki. Konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin yang dihasilkan bertemu pada kompartemen/tangki. Minimal model sebenarnya mengandung dua minimal model. Salah satunya menjelaskan kinetik glukosa (Glucose Minimal Model), bagaimana konsentrasi glukosa darah bereaksi terhadap konsentrasi insulin darah. Sedangkan model kedua menjelaskan kinetik insulin (Insulin Minimal Model) menggambarkan konsentrasi insulin darah bereaksi terhadap glukosa darah. Dua model ini secara berturut-turut menerima data insulin dan glukosa sebagai masukan. Dua model ini lebih sering digunakan untuk menginterpretasikan tes IVGTT. Berikut ini persamaan differensial yang menggambarkan Minimal Model Bergman 10 : dg(t) dt dx(t) dt di(t) dt = -[p1+x(t)]g(t) + p1gb, G(t 0 ) = G b (1) = p2(t) + p3[i(t) Ib], X(t 0 ) = 0 (2) = p6[g(t) p5] + t p4[i(t) - Ib], I(t 0 ) = I b (3) Tabel 1 Variabel dan Parameter Minimal Model Bergman Simbol Satuan Keterangan G(t) I(t) mg/dl μu/ml X(t) menit -1 Gb Ib G0 I0 mg/dl μu/ml mg/dl μu/ml p1 menit -1 p2 menit -1 konsentrasi glukosa pada saat t setelah diberi masukan glukosa secara oral konsentrasi insulin pada saat t setelah diberi masukan glukosa secara oral aksi insulin mengembalikan konsentrasi glukosa ke tingkat basal pada saat t setelah diberi masukan glukosa secara oral konsentrasi glukosa basal sebelum diberi masukan glukosa secara oral konsentrasi insulin basal sebelum diberi masukan glukosa secara oral konsentrasi glukosa teoritis dalam plasma pada saat t sama dengan nol yaitu segera setelah diberi masukan glukosa secara oral konsentrasi insulin teoritis dalam plasma pada saat t sama dengan nol, di atas Ib, yaitu segera setelah diberi masukan glukosa secara oral Sg = efektivitas glukosa, yaitu penyerapan glukosa tanpa bantuan insulin pada jaringan konstanta laju penurunan kemampuan penyerapan glukosa atau dengan kata lain laju

17 fraksi insulin yang muncul dalam plasma interstitial 5 p3 menit -2 (μu/ml) -1 peningkatan kemampuan penyerapan glukosatergantung insulin dalam jaringan per unit konsentrasi insulin di atas insulin basal, dengan kata lain fraksi pembersihan insulin dari kompartemen interstitial p5 mg/dl target konsentrasi glukosa p6 / γ p4 / k menit -1 menit -2 (μu/ml).(mg/dl) - 1 laju insulin dari pankreas setelah diberi masukan glukosa secara oral, per menit dan per mg/dl dari kadar di atas target glikemia konstanta waktu penghilangan insulin atau konstanta laju fraksi penghilangan insulin endogen Oral Minimal Model Salah satu metode untuk memprediksi SI pada tes OGTT, yaitu dengan Oral Minimal Model (OMM) 14. OMM dapat digunakan untuk memperkirakan SI bersamaan dengan konsentrasi glukosa (Rα) dari plasma glukosa dan konsentrasi insulin yang diukur setelah makan atau dengan menggunakan pengujian tes OGTT. Ini dapat disebut juga metode non-tracer. Model dari pengujian ini diberikan oleh persamaan berikut: dg(t) dt dx(t) dt = -[p1+ X(t)] G(t) + p1gb + R α(t) V, G 0 = G b (4) = -p2(t) + p3[i(t) - I b ], X0 = I0 (5) Deskripsi parametrik dari Rα yang diusulkan dalam fungsi linear dengan break point yang dikenal ti dan amplitudo yang diketahui αi 14 : Rα (t) = { α i-1+ α i-α i-1 t i -t i-1 (t-t i-1 ) ; t i-1 t t, i=1 8 0 ;lainnya (6) Untuk keterangan variabel dan parameter pada OMM dapat dilihat pada Tabel 2.

18 6 Tabel 2 Variabel dan Parameter Oral Minimal Model Simbol Satuan Keterangan Rα (t) mg. kg -1 menit -1 sirkulasi sistemik per unit BW (mg. kg -1 menit -1 ) tingkat masuknya glukosa endogen ke dalam terhadap waktu V dl/kg volume distribusi glukosa per unit BW αi Minimal Model Termodifikasi oleh M. Seike et al. Pada glukosa intravena, glukosa secara cepat diedarkan ke seluruh tubuh setelah dikonsumsi. Namun, glukosa oral diserap dari usus dan pertama melewati hati sebelum memasuki sistem sirkulasi darah di dalam tubuh. Ini efek pertama pada hati yang harus dipertimbangkan nilai sensitivitas insulin pada model dengan menggunakan tes OGTT. Oleh sebab itu, SGO dimasukkan ke dalam model modifikasi M. Seike et al 15. Fungsi R SGO merepresentasikan tingkat yang berbedabeda dari SGO dan ditambah dengan minimal model klasik, yang menggambarkan kinetika glukosa tanpa SGO yang berlaku untuk tes IVGTT. Formulasi umum digambarkan sebagai berikut: dg(t) dt dx(t) dt = -[p1+x(t)]g(t) + p1gb + R SGO, G(t0) = Gb (7) = -p2(t) + p3[i(t) - Ib], X(t0) = 0 (8) Sekresi insulin pada pankreas (RI) dapat digambarkan sebagai jumlah dari dua komponen: sekresi insulin dinamis (RI1) dan sekresi insulin statis (RI2). Jumlah ini didasarkan pada OGTT minimal model yang telah dilaporkan sebelumnya. Tingkat perubahan konsentrasi insulin plasma (di/dt) diwakili oleh jumlah RI, dan tingkat sirkulasi insulin dihitung dari model satu kompartemen dengan parameter tingkat pi1 (min -1 ) untuk hilangnya insulin. di(t) dt mg. kg -1 menit -1 amplitudo serapan glukosa ke i ti menit waktu serapan glukosa ke i = -p I1 [I(t) - I b ]+R I, I(t 0 ) = I b (9) RI = RI1 + RI2 (10) RI1 (U.ml -1.min -1 ) merupakan representasi dari sekresi dengan cepat insulin yang tersimpan pada sel beta dalam menanggapi peningkatan dalam tingkat glukosa, menurut persamaan berikut: RI1 = { p dg I2, dt 0, dg >0 dt dg 0 (11) dt

19 7 dimana parameter pi2 (U ml -1 mg -1 dl) merepresentasikan dinamika sekresi sensitivitas insulin oleh sel beta. RI2 (IU ml -1 min-1) merupakan sekresi insulin yang baru diambil dalam menanggapi tingkat glukosa, menurut persamaan berikut (dengan RIB = 0): 1 [R p I2 p I4 (G G (0) )], G G (0) > 0 RI2 = { I3 1 R p I2, G G (0) 0 I3 (12) Parameter pi4 (U ml -1 mg -1 dl min -1 ) menggambarkan sensitivitas insulin statis dengan sel beta ke tingkat glukosa dengan waktu parameter konstan pi3 (min). RI tidak bernilai negatif. Efektivitas Glukosa dan Sensitivitas Insulin Model minimal dapat memberikan informasi tentang efektivitas glukosa dan sensitivitas insulin sebagai dua parameter penting. Efektivitas glukosa (SG) merupakan kemampuan glukosa seseorang untuk menurunkan konsentrasi sendiri dalam plasma tanpa bantuan insulin. Sedangkan sensitivitas insulin (SI) adalah kemampuan insulin untuk mempercepat hilangnya glukosa dari plasma. 15 Dalam model minimal glukosa, efektivitas glukosa SG dan sensitivitas insulin SI diberikan oleh: SI = p 3 p 2 SG = p1 Hukum Gravitasi Gravitasi adalah kecenderungan massa untuk mempercepat terhadap satu sama lain. Gravitasi merupakan salah satu dari empat interaksi fundamental di alam (yang lain adalah: gaya elektromagnetik, gaya nuklir lemah, dan gaya nuklir kuat). Setiap partikel di alam semesta menarik setiap partikel lainnya. Gravitasi berada di mana-mana, sehingga tidak dapat menolak gravitasi, yang membuatnya berbeda dari semua kekuatan alam lainnya 22, tanpa penundaan. Dalam hukum gravitasi Newton, setiap partikel menarik setiap partikel lain dengan gaya gravitasi 22. Gaya gravitasi antara dua partikel berbanding lurus dengan komoditas massa mereka dan berbanding terbalik dengan kuadrat jarak antara mereka 23 : F = G M 1M 2 R 2 (13) Dimana F adalah besarnya gravitasi, G adalah kontanta gravitasi, M 1 dan M 2 adalah massa pertama dan kedua partikel masing-masing, dan R adalah jarak antara

20 8 Gambar 2 Setiap massa mempercepat menuju gaya hasil yang bekerja dari massa lainnya a= F M (14) dua partikel. Hukum kedua Newton mengatakan percepatan a akan sebanding dengan jumlah gaya F yang diterapkan kepada partikel dan berbanding terbalik dengan massa M 23. Berdasarkan persamaan (13) dan (14), gaya gravitasi menarik diantara semua partikel, efek yang lebih besar adalah partikel yang lebih dekat lebih tinggi. Peningkatan jarak anatara dua partikel berarti mengurangi gaya gravitasi diantara mereka seperti yang diilustrasikan pada Gambar 2. Dalam gambar F 1j adalah gaya yang bekerja pada M 1 dari M j dan F 1 adalah gaya keseluruhan yang bekerja pada M 1 dan menyebabkan vektor percepatan ɑ 1. Selain itu, karena efek penurunan gravitasi, nilai sebenarnya dari konstanta gravitasi. Persamaan memberikan penurunan konstanta gravitasi, G(t) 24 : G(t)=G(t 0 ) ( t 0 t )β, β<1 (15) Dimana G (t0 ) adalah nilai konstanta gravitasi pada waktu t. G (t0 ) adalah nilai konstanta gravitasi dari waktu t Tiga jenis massa didefinisikan dalam teori fisika : a) Massa gravitasi aktif Ma, adalah ukuran dari medan gaya gravitasi karena objek tertentu. Medan gravitasi dari suatu obyek dengan massa gravitasi aktif lebih kecil adalah lemah dari pada objek dengan massa gravitasi yang lebih aktif. b) Massa gravitasi pasif Mp, adalah ukuran dari kekuatan obyek dengan medan gravitasi. Dalam medan gravitasi yang sama, sebuah benda dengan massa gravitasi pasif yang lebih kecil mengalami gaya yang lebih kecil dari pada sebuah benda dengan massa gravitasi pasif yang lebih besar. c) Massa inersia M, adalah ukuran perlawanan objek untuk mengubah keadaan gerak ketika gaya diterapkan. Sebuah benda dengan massa inersia besar

21 geraknya lebih lambat, dan sebuah benda dengan massa inersia kecil perubahan geraknya cepat. Gaya gravitasi, F ij yang bekerja pada massa i dengan massa j, sebanding dengan produk dari gravitasi aktif dari massa j dan gravitasi pasif dari masssa i, dan berbanding terbalik dengan jarak persegi diantara mereka. ɑ i sebanding dengan F ij dan berbanding terbalik dengan massa inersia i. Lebih tepatnya, dapat ditulis ulang persamaan (1) dan (2) sebagai berikut : F ij = G M aj M pi R 2 (16) a i = F ij M ii (17) Dimana M aj dan M pi mewakili massa gravitasi aktif partikel i dan massa gravitasi pasif partikel j,masing-masing M ii mewakili massa inersia pertikel i. Meskipun massa inersia, massa gravitasi pasif, dan massa gravitasi aktif konseptual berbeda, tidak ada eksperimen yang pernah jelas menunjukan perbedaan antara mereka. Teori relativitas umum bertumpu pada asumsi bahwa massa gravitasi inersia dan pasif setara. Hal ini dikenal dengan prinsip kesetaraan lemah. Standar relativitas umum juga mengasumsikan kesetaraan massa inersia dan massa gravitasi aktif, kesetaraan ini kadang-kadang disebut prinsip setara kuat 25. Gravitational Search Algorithm (GSA) Gravitational search algorithm (GSA) adalah algoritma optimasi berdasarkan hukum gravitasi. Dalam algoritma yang diusulkan, agen dianggap sebagai obyek dan kinerja diukur berdasarkan massa mereka. Semua benda-benda ini saling menarik oleh gaya gravitasi, dan gaya ini menyebabkan gerakan global dari semua obyek terhadap obyek dengan massa yang lebih berat. Oleh karena itu, massa bekerja sama menggunakan bentuk komunikasi langsung, melalui gaya gravitasi. Massa berat yang sesuai dengan solusi bergerak lebih lambat daripada yang ringan, ini menjamin langkah eksploitasi algoritma 17. Pada GSA, masingmasing massa (agen) memiliki empat spesifikasi-spesifikasi: posisi, massa inersia, massa gravitasi aktif, dan massa gravitasi pasif. Posisi massa sesuai dengan solusi dari masalah, masing-masing menyajikan solusi, algoritma ini menavigasikan yang menyesuaikan gravitasi dan massa inersia dengan selang waktu, massa tertarik oleh massa terberat. Massa akan menunjukan solusi yang optimal dalam ruang pencarian. Metoda GSA dapat dianggap sebagai sistem isolasi dari massa. Hal ini seperti dunia kecil buatan dimana massa mematuhi hukum-hukum Newton gravitasi dan gerak. Lebih tepatnya, massa mematuhi hukum berikut : 1. Hukum gravitasi: setiap partikel menarik setiap partikel lain, dan gaya gravitasi antara dua partikel berbanding lurus dengan massa produk mereka dan berbanding terbalik dengan jarak antara mereka, R. 9

22 10 2. Hukum gerak: kecepatan arus massa apapun adalah sama dengan jumlah dari fraksi kecepatan sebelumnya dan variasi kecepatan. Variasi dalam kecepatan atau percepatan massa apapun adalah sama dengan gaya yang bekerja pada sistem dibagi dengan massa inersia. GSA adalah inisialisasi N solusi (agen) awal dengan m dimensi secara random, posisi agen dijelaskan sebagai berikut: Xi = (x i 1,..., x i d,..., x i n ), i = 1, 2,...N (18) Dimana x i d adalah posisi agen ke-i dimensi ke-d. Setiap iterasi, total gaya interaksi setiap agen F dihitung menggunakan persamaan berikut: F d i (t)= G(t) M i (t)xm j (t) (x d R ij (t)+ɛ j (t)-x d i (t)) (19) Dimana G(t) adalah konstanta gravitasi pada saat t, dihitung menggunakan persamaan: G(t)=G 0 e -α t T (20) Nilai G 0 dan α konstan, sedangkan T adalah nilai maksimum iterasi. R ij (t) adalah jarak euclid antar agen yang dapat dihitung menggunakan persamaan (20): R ij (t)= x i (t),x j (t) 2 (21) Untuk menghitung massa M i (t) tiap agen dihitung menggunakan persamaan berikut: m i (t)= fit i (t)-worst(t) best(t)-worst(t) M i (t)= m i(t) N j=1 m j (t) (22) (23) Agen best dan worst ditentukan oleh nilai fitness. Fungsi minimasi dapat ditntukan nilai best(t) dan worst(t) sebagai berikut: best(t) = min fit j (t), jε{1,... N} (24) worst(t) = max fit j (t), jϵ{1,...n} (25) Namun untuk fungsi maksimasi ditentukan sebagai berikut: best(t) = max fit j (t), jϵ{1,...n} (26) worst(t) = min fit j (t), jϵ{1,...n} (27)

23 11 Selanjutnya adalah menghitung kecepatan dan percepatan yang dialami oleh agen dengan persamaan: ɑ i d = N j=1,j i rand d jf ij(t) M ii (t) (28) v d i (t+1)= rand 0 Xv d i (t)+ ɑ d i (t) (29) Tahap terakhir yaitu update posisi agen, menggunakan persamaan (24): x d i (t+1)= x d i (t)+ v d i (t+1) (30) Prosedur tersebut diulang sampai batas iterasi maksimum 18. Inisiasi Hitung fitness tiap agen Perbarui G, best dan worst dari populasi Hitung M dan α tiap agen Perbarui kecepatan (v) dan posisi (X) Tidak Sesuia dengan referensi? Ya Hasil Gambar 3 Prinsip umum GSA

24 12 METODE Waktu dan tempat Penelitian ini dilakukan di laboratorium Fisika Teori dan Fisika Komputasi Departemen Fisika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor, Dramaga, Bogor. Penelitian ini dimulai dari bulan Mei 2016 sampai dengan bulan Oktober Alat Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini adalah berupa laptop HP dengan spesifikasi: HDD (Harddisk Drive) 750 GB, Prosesor AMD Intel(R) Core(TM)i5-4200U CPUs)~2.3Ghz, RAM 4 GB, dan Windows 10 Pro 64-bit Operating System. Software yang digunakan untuk proses komputasi adalah bahasa pemprograman Matlab R2015a dari Mathwork, Inc. Pendukung penelitian ini berupa sumber pustaka, yaitu jurnal-jurnal ilmiah Gravitational Search Algorithm juga berbagai informasi yang diperoleh dari internet. Prosedur Penelitian Studi Pustaka Studi pustaka dilakukan untuk memahami proses kinetika glukosa dan insulin, Oral Minimal Model termodifikasi serta memahami metode Gravitational Search Algorithm sehingga memudahkan perancangan program simulasinya. Studi pustaka diperlukan untuk mengetahui sejauh mana perkembangan yang telah dicapai dalam bidang yang diteliti. Selain itu, data eksperimen yang digunakan dalam penelitian diperoleh dari jurnal yang telah dipublikasi. Perumusan Gravitational Search Algorithm Pembuatan perumusan Gravitational Search Algorithm digunakan untuk mendapatkan nilai konstanta p 1, p 2, S i, p i1, p i2, p i3, p i4, G b, I b pada persamaan laju glukosa dan insulin pada metode Oral Minimal Model, persamaan OMM yang dimasukkan sesuai dengan penelitian yang dilakukan. Laju dinamika glukosa insulin direpresentasikan ke dalam persamaan berikut: dg(t) dt = -[p1+ X(t)] G(t) + p1gb + R α(t) V, G0 = Gb (31) dx(t) dt = -p2(t) + p3[i(t) - Ib], X0 = I0 (32) Rα (t) = { α i-1+ α i-α i-1 t i -t i-1 (t-t i-1 ) ; t i-1 t t, i=1 8 0 ;lainnya (33) di(t) dt = -p I1 [I(t) - I b ]+R I, I(t 0 ) = I b (34)

25 R I = R I1 + R I2 (35) 13-1 [R p I2 -p I4 (G-G (0) )], G-G (0) >0 RI2 = { I3-1 R p I2, G-G (0) 0 I3 (36) Pembuatan Program Program simulasi dari model minimal glukosa dan insulin yang diusulkan dibual menggunakan program software Matlab R2014a. Bahasa pemrograman Matlab R2014a diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik dan juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan laju perubahan konsentrasi glukosa dan insulin dari model yang dibuat. Analisis numerik dilakukan karena model ini sulit untuk diselesaikan secara analitik. Model matematika pada penelitian ini merupakan persamaan diferensial biasa, maka metode numerik yang paling akurat ialah Runge Kutta orde 45 atau ode45. Program divalidasi dengan membandingkan hasil yang diperoleh dari simulasi Oral Minimal Model menggunakan metode pencarian GSA untuk tiap-tiap parameter dengan data eksperimen. Analisa nilai koefisien deterministik (r) dibutuhkan untuk mengetahui validasi nilai antara data hasil eksperimen yang dirumuskan sebagai: Dengan nilai y didapatkan dari: R 2 =1- (y i -ŷ i )2 (y i -y i ) 2 (37) y= (y i +ŷ i ) N (38) Dimana y i merupakan data hasil eksperimen, ŷ i merupakan data hasil pemodelan, N merupakan banyak data. Validasi Hasil Simulasi dengan Eksperimen Validasi hasil simulasi dilakukan menggunakan data eksperimen yang diperoleh dari jurnal yang telah diplubikasi 19. Setelah itu, hasil dari simulasi menggunakan metode Oral Minimal Model dengan GSA dibandingkan dengan hasil dari simulasi sebelumnya 20, dimana pada penelitian sebelumnya tidak menggunakan metode GSA. Analisa S I dan S G Nilai S I dan S G diperojleh dari simulasi Oral Minimal Model termodifikasi menggunakan metode pencarian GSA. Nilai tersebut kemudian dianalisa berdasarkan karakteristik masing-masing subjek. Penulisan Hasil Penelitian Penulisan hasil penelitian dilakukan untuk dokumentasi dan bahan acuan bagi penelitian selanjutnya.

26 14 HASIL DAN PEMBAHASAN Oral Minimal Model Termodifikasi Dalam penelitian ini, peneliti memodifikasi OMM pada kompartemen insulin dengan ditambahkan faktor sekresi insulin pada pankreas. Hal ini dilakukan sebab pada tes glukosa secara oral (OGTT), glukosa yang masuk akan diserap pada usus, kemudian melewati hati sebelum memasuki system sirkulasi darah di dalam tubuh. Modifikasi model tersebut berdasarkan model yang dikembangkan oleh Pratiwi dan M. Seike et al. Secara matematis dapat dituliskan sebagai berikut: dg(t) dt dx(t) dt di(t) dt = -[p 1 + X(t)] G(t) + p 1 G b + R α(t), G0 = Gb (39) V = -p 2 (t) + p 3 [I(t) - I b ], X0 = 0 (40) = -p 1 [I(t) - I b ]+R I I0 = Ib (41) Keakuratan model matematika biasanya diuji menggunakan solusi analitik atau membandingkan dengan hasil eksperimen. Solusi dari persamaan diferensial biasa deiselesaikan menggunakan ode45. Keuntungan dari ode45 adalah memiliki akurasi yang tinggi dan menyederhanakan sintak program yang dibuat. Validasi Model Dengan Data Eksperimen Penelitian ini menggunakan algoritma pencari GSA untuk memperoleh nilainilai parameter yang selanjutnya akan disubstitusikan ke persamaan (4), (5), (6), (9), (10), (12), (26) dan (27) sehingga diperoleh grafik hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu (t) dan konsentrasi insulin terhadap waktu (t). Selanjutnya validasi model dilakukan dengan membandingkan antara hasil simulasi dengan data eksperimen. Data diambil dari 88 subjek normal (46 laki-laki dan 42 perempuan; usia = 58 ± 2 tahun, berat badan = 77 ± 2 kg) mendapatkan tiga pencarian yang dicampur dengan makanan yang mengandung 1 ± g/kg glukosa. Makanan diberi label glukosa [ 13 C] (sebagai pencari I) untuk memisahkan glukosa eksogen dari glukosa endogen. Dua peruntut tambahan yaitu glukosa [6.6-2 H2] (sebagai pencarian II) dan glukosa [6-3 H] (sebagai pencarian III) yang mendapatkan infus melalui intravena, meniru produksi glukosa endogen (EGP) dan R a meal. Sampel darah yang diambil pada waktu (t) 0, 5, 10, 15, 20, 40, 50, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 260, 280, 300, 360, dan 420 Hasil Simulasi Data OGTT terhadap Data Eksperimen Simulasi OMM dengan GSA dalam penelitian ini menggunakan data tes OGTT. Hasil simulasi diperoleh dari tes OGTT mengunakan metode OMM dengan pencarian heuristic GSA. Dalam mendeteksi kriteria subjek normal, pre-diabetes dan diabetes tipe 2 pada penelitian ini data eksperimen tes OGTT diambil dari tesis karya Jonas Bech Moller 21. Dalam tesis tersebut diambil data 150 subjek Caucasian

27 yang terdaftar di Rumah Sakit Universitas Copenhagen, Denmark, dan 120 subjek Jepang yang terdaftar di Rumah Sakit Universitas Tokyo, Jepang. Untuk semua subjek dilakukan tes OGTT dengan pemberian glukosa 75 g. sampel plasma untuk pengukuran konsentrasi glukosa dan insulin dilakukan pada menit ke 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240 dan 300 relatif terhadap waktu setelah menelan glukosa 21. Hasil Simulasi data OGTT Subjek Denmark dan Subjek Jepang Subjek Normal Denmark dan Jepang Hasil simulasi, ditampilkan pada Gambar 4, memperlihatkan bahwa setelah gangguan oral dimasukkan kedalam tubuh, konsentrasi glukosa naik pada level tertinggi, kemudian turun secara perlahan menuju pada kondisi normal dalam waktu 300 menit. Nilai R 2 sebesar menunjukan hasil yang baik pada kurva data tes OGTT pertama. Pada laju konsentrasi insulin berada pada level normal ketika konsentrasi glukosa juga pada level normal dan naik menuju level tertinggi ketika glukosa juga pada level tertinggi kemudian turun perlahan menuju normal dalam waktu 300 menit, hal ini dapat menjelaskan bahwa konsentrasi produksi insulin mempengaruhi tingkat konsentrasi produksi glukosa dalam tubuh subjek. Hasil fit kurva menunjukan nilai R 2 sebesar Nilai Gb berdasarkan simulasi mg/dl. Jika nilai tersebut dicocokkan dengan Gb referensi 26, hasil simulasi sesuai dengan profil subjek dalam keadaan normal. Nilai SG dari tes OGTT sebesar menit -1, hasil tersebut menunjukan kemampuan glukosa untuk meningkatkan kemampuan glukosa untuk meningkatkan laju pengurangan kadar konsentrasi glukosa dalam plasma darah 15 Gambar 4 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek normal Denmark. Gb = mg/dl, Ib = µu/ml, SG = menit -1, p 2 = menit -1, SI = dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, p I1 = menit -1, p I2 = (µu dl/ml mg), p I3 = menit, p I4 = (µu dl)/(ml mg menit)

28 16 tanpa bantuan insulin sangat baik. Nilai SI pada simulasi sebesar dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, berdasarkan hasil tersebut menunjukan bahwa peningkatan kemampuan penyerapan glukosa yang tinggi dalam plasma darah oleh insulin dalam jaringan tubuh sangat baik, sehingga kadar glukosa dalam darah kembali normal. Model matematika OMM termodifikasi dapat memprediksi nilai serapan glukosa yang masuk ke dalam tubuh. Nilai amplitudo serapan glukosa (α) tersebut yaitu α 1 =5.36 mg. kg -1.menit -1, α 2 =7.78 mg. kg -1.menit -1, α 3 =6 mg. kg -1.menit -1, α 4 =5.05 mg. kg -1.menit -1, α 5 = 4.77 mg. kg -1.menit -1, α 6 = 3.52 mg. kg -1.menit -1, α 7 = 5.56 mg. kg -1.menit -1, dan α 8 = 5.29 mg. kg -1.menit -1. Berdasarkan nilai serapan glukosa tersebut, diprediksikan bahwa serapan glukosa pada subjek pertama ini meningkat pada rentang 0-15 menit, kemudian nilai serapan glukosa turun pada rentang menit. Selanjutnya naik pada rentang menit, dan kembali turun pada rentang menit. Hasil simulasi pada Gambar 5 memperlihatkan bahwa setelah gangguan glukosa oral dimasukkan kedalam tubuh, konsentrasi glukosa naik pada level tertinggi kemudian turun secara perlahan pada menit ke 80 hingga kembali normal dalam waktu 300 menit. Hasil analisis menunjukan subjek memiliki indeks efektivitas glukosa, SG, lebih kecil dari data subjek normal Denmark. Nilai R 2 sebesar menunjukan hasil yang baik pada kurva data tes OGTT kedua. Pada laju konsentrasi insulin berada pada level rendah ketika konsentrasi glukosa pada level lebih tinggi. Hal ini dapat menjelaskan bahwa kinerja sel beta pada pankreas dalam memproduksi insulin sangat baik. Konsentrasi produksi insulin Gambar 5 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek normal Jepang. Gb = mg/dl, Ib = µu/ml, SG = menit -1, p 2 = menit -1, SI = x10-4 dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) - 1.ml, p I1 = menit -1, p I2 = (µu dl/ml mg), p I3 = menit, p I4 = (µu dl)/(ml mg menit)

29 17 mempengaruhi tingkat konsentrasi produksi glukosa dalam tubuh subjek. Nilai SI didapatkan juga dalam rentang normal walaupun terdapat perbedaan dari data pertama, yaitu lebih kecil. Sensitivitas insulin dan responsitivitas sel beta antara bangsa dari subjek Denmark dan Jepang berbeda. Hasil fit kurva menunjukan R 2 sebesar Nilai Gb berdasarkan simulasi mg/dl. Jika nilai tersebut dicocokkan dengan Gb referensi, hasil simulasi sesuai dengan profil subjek dalam keadaan normal. Nilai SG dari tes OGTT kedua sebesar menit -1, hasil tersebut menunjukan kemampuan glukosa untuk meningkatkan laju pengurangan kadar glukosa dalam plasma darah tanpa bantuan insulin sangat baik. Nilai SI sebesar x10-4 dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, namun nilai tersebut lebih kecil dari Nilai SI subjek normal Denmark. Hasil fit kurva tes OGTT kedua menunjukan hasil yang baik. Model matematika OMM dapat memprediksi nilai serapan glukosa yang masuk ke dalam tubuh. Nilai amplitudo serapan glukosa (α) tersebut yaitu α 1 =5.36 mg. kg -1.menit -1, α 2 =7.78 mg. kg -1.menit -1, α 3 =6 mg. kg -1.menit -1, α 4 =5.05 mg. kg -1.menit -1, α 5 = 4.77 mg. kg -1.menit -1, α 6 = 3.52 mg. kg -1.menit -1, α 7 = 5.56 mg. kg -1.menit -1, dan α 8 = 5.29 mg. kg -1.menit -1. Berdasarkan nilai serapan glukosa tersebut, diprediksikan bahwa serapan glukosa pada subjek pertama ini meningkat pada rentang 0-15 menit, kemudian nilai serapan glukosa turun pada rentang menit. Selanjutnya naik pada rentang menit, dan kembali turun pada rentang menit. Subjek Pre-diabetes Denmark dan Jepang Gambar 6 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek Pre-Diabetes Denmark. Gb = mg/dl, Ib = µu/ml, SG = menit -1, p 2 = menit -1, SI = x10-4 dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, p I1 = menit -1, p I2 = (µu dl/ml mg), p I3 = menit, p I4 = (µu dl)/(ml mg menit)

30 18 Hasil simulasi ditampilkan pada Gambar 6 memperlihatkan bahwa setelah gangguan glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh, konsentrasi glukosa naik pada level tertinggi, kemudian turun secara perlahan pada menit ke 80 hingga kembali normal dalam waktu 300 menit. Hasil analisis menunjukkan subjek memiliki indeks efektivitas glukosa, SG, lebih besar dari data subjek normal Denmark. Nilai R 2 sebesar menujukan hasil yang baik pada kurva data tes OGTT ketiga. Pada laju konsentrasi insulin berada pada level rendah ketika konsentrasi glukosa pada level lebih tinggi dibandingkan konsentrasi glukosa pada subjek normal Denmark. Nilai SI yang diprediksikan lebih besar dibandingkan dengan subjek normal Denmark. Hal ini menunjukkan bahwa pada keadaan pre-diabetes kemampuan insulin untuk mengurangi konsentrasi glukosa dalam tubuh lebih lambat dibandingkan dengan orang normal. Hasil fit kurva menunjukan R 2 sebesar Perbedaan nilai R 2 tersebut dipengaruhi oleh inisiasi batas tiap parameter pada simulasi. Nilai Gb berdasarkan simulasi mg/dl. Jika nilai tersebut dicocokkan dengan Gb referensi, hasil simulasi sesuai dengan profil subjek dalam keadaan prediabetes. Nilai SG dari tes OGTT ketiga sebesar menit -1, hasil tersebut menunjukan kemampuan glukosa untuk meningkatkan laju pengurangan kadar glukosa dalam plasma darah tanpa bantuan insulin namun hasil ini lebih besar dari subjek normal Denmark. Menurut uji klinis, subjek pre-diabetes memiliki sistem metabolism glukosa yang terganggu. Selain nilai efektivitas glukosa, diperoleh juga nilai SI sebesar x10-4 dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, namun nilai tersebut lebih kecil dari nilai SI subjek Denmark. Nilai SI menunjukan bahwa peningkatan kemampuan penyerapan glukosa lebih lambat dari nilai sensitivitas insulin subjek normal Denmark. Gambar 7 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek Pre-Diabetes Jepang. Gb = mg/dl, Ib = µu/ml, SG = menit -1, p 2 = menit -1, SI = dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, p I1 = menit -1, p I2 = (µu dl/ml mg), p I3 = menit, p I4 = (µu dl)/(ml mg menit)

31 Model matematika OMM dapat memprediksi nilai serapan glukosa yang masuk ke dalam tubuh. Nilai amplitudo serapan glukosa (α) tersebut yaitu α 1 =5.36 mg. kg -1.menit -1, α 2 =7.78 mg. kg -1.menit -1, α 3 =6 mg. kg -1.menit -1, α 4 =5.05 mg. kg -1.menit -1, α 5 = 4.77 mg. kg -1.menit -1, α 6 = 3.52 mg. kg -1.menit -1, α 7 = 3.17 mg. kg -1.menit -1, dan α 8 = 1.86 mg. kg -1.menit -1. Berdasarkan nilai serapan glukosa tersebut, diprediksikan bahwa serapan glukosa pada subjek keempat ini meningkat pada rentang 0-15 menit, selanjutnya nilai serapan glukosa turun pada rentang menit. Hasil simulasi ditampilkan pada Gambar 7 memperlihatkan bahwa setelah gangguan glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh, konsentrasi glukosa naik pada level tertinggi, kemudian turun secara perlahan pada menit ke 80 hingga kembali normal dalam waktu 300 menit. Hasil analisis menunjukan subjek memiliki indeks efektivitas glukosa, SG, lebih besar dari data subjek normal Jepang. Nilai R 2 sebesar menujukan hasil yang baik pada kurva data tes OGTT keempat. Pada laju konsentrasi insulin berada pada level rendah ketika konsentrasi glukosa pada level lebih tinggi dibandingkan konsentrasi glukosa pada subjek normal Jepang. Nilai SI yang diprediksikan lebih kecil dibandingkan dengan subjek normal Denmark. Hal ini menunjukan bahwa pada keadaan pre-diabetes kemampuan insulin untuk mengurangi konsentrasi glukosa dalam tubuh lebih lambat dibandingkan dengan orang normal. Hasil fit kurva menunjukan R 2 sebesar Perbedaan nilai R 2 tersebut dipengaruhi oleh inisiasi batas tiap parameter pada simulasi. Nilai Gb berdasarkan simulasi mg\dl. Jika nilai tersebut dicocokkan dengan Gb referensi, hasil simulasi sesuai dengan profil subjek dalam keadaan prediabetes. Nilai SG dari tes OGTT keempat sebesar menit -1, hasil tersebut menunjukan kemampuan glukosa untuk meningkatkan laju pengurangan kadar glukosa dalam plasma darah tanpa bantuan insulin namun hasil ini lebih besar dari subjek normal Denmark. Menurut uji klinis, subjek pre-diabetes memiliki sistem metabolism glukosa yang terganggu. Selain nilai efektivitas glukosa, diperoleh juga nilai SI sebesar dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, namun nilai tersebut lebih kecil dari nilai SI subjek normal Denmark. Nilai SI menunjukan bahwa peningkatan kemampuan penyerapan glukosa lebih lambat dari nilai sensitivitas insulin subjek normal Denmark. Model matematika OMM dapat memprediksi nilai serapan glukosa yang masuk ke dalam tubuh. Nilai amplitudo serapan glukosa (α) tersebut yaitu α 1 =5.36 mg. kg -1.menit -1, α 2 =7.78 mg. kg -1.menit -1, α 3 =6 mg. kg -1.menit -1, α 4 =5.05 mg. kg -1.menit -1, α 5 = 4.77 mg. kg -1.menit -1, α 6 = 3.52 mg. kg -1.menit -1, α 7 = 2.87 mg. kg -1.menit -1, dan α 8 = 1.86 mg. kg -1.menit -1. Berdasarkan nilai serapan glukosa tersebut, diprediksikan bahwa serapan glukosa pada subjek keempat ini meningkat pada rentang 0-15 menit, selanjutnya nilai serapan glukosa turun pada rentang menit. 19

32 20 Subjek Diabetes Tipe 2 Denmark dan Jepang Gambar 8 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek Diabetes Tipe 2 Denmark. Gb = mg/dl, Ib = µu/ml, SG = menit -1, p 2 = menit -1, SI = dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, p I1 = menit -1, p I2 = (µu dl/ml mg), p I3 = menit, p I4 = (µu dl)/(ml mg menit) Hasil simulasi ditampilkan pada Gambar 8 memperlihatkan bahwa setelah gangguan glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh, konsentrasi glukosa naik pada level yang tertinggi, kemudian turun secara perlahan pada menit ke 90 hingga kembali normal dalam waktu 300 menit. Hasil analisis menunjukan subjek memiliki indeks efektivitas glukosa, SG, jauh lebih kecil dari data subjek normal Denmark. Nilai R 2 sebesar menujukan hasil yang baik pada kurva data tes OGTT kelima. Pada laju konsentrasi insulin berada pada level rendah ketika konsentrasi glukosa pada level lebih tinggi dibandingkan konsentrasi glukosa pada subjek normal Denmark. Nilai SI yang didapatkan jauh lebih kecil dibandingkan dengan subjek normal Denmark. Hal ini menunjukan bahwa pada keadaan diabetes tipe 2 kemampuan insulin untuk mengurangi konsentrasi glukosa dalam tubuh jauh lebih lambat dibandingkan dengan orang normal. Hasil fit kurva menunjukan R 2 sebesar Perbedaan nilai R 2 tersebut dipengaruhi oleh inisiasi batas tiap parameter pada simulasi. Nilai Gb berdasarkan simulasi pada subjek kelima sebesar mg/dl. Jika nilai tersebut dicocokkan dengan Gb referensi, maka diprediksi bahwa subjek tersebut terkena diabetes. Nilai SG dari tes OGTT kelima sebesar menit -1, untuk memprediksi tipe diabetes, dapat diketahui dari nilai SI nya. Penderita diabetes tipe 1 memiliki nilai SI yang selalu nol, sedangkan subjek kelima ini memiliki nilai SI sebesar dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml. berdasarkan hal tersebut subjek kelima ini diprediksi terkena diabetes tipe 2, Karena masih dapat menghasilkan insulin walaupun insulin tidak efektif dalam menurunkan konsentrasi glukosa di dalam tubuh. Seanjutnya berdasarkan hasil tersebut, subjek tidak dapat

33 21 Gambar 9 Hasil simulasi konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin pada subjek Diabetes Tipe 2 Jepang. Gb = mg\dl, Ib = µu/ml, SG = menit -1, p 2 = menit -1, SI = x10-4 dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml, p I1 = menit -1, p I2 = (µu dl/ml mg), p I3 = menit, p I4 = (µu dl)/(ml mg menit) secara efektif menurunkan konsentrasi glukosa Karena respon dari sel β dalam pankreas terganggu. Model matematika OMM dapat memprediksi nilai serapan glukosa yang masuk ke dalam tubuh. Nilai amplitudo serapan glukosa (α) subyak kelima tersebut yaitu α 1 =5.36 mg. kg -1.menit -1, α 2 =7.78 mg. kg -1.menit -1, α 3 =6 mg. kg -1.menit -1, α 4 =5.05 mg. kg -1.menit -1, α 5 = 4.77 mg. kg -1.menit -1, α 6 = 3.52 mg. kg -1.menit -1, α 7 = 1.79 mg. kg -1.menit -1, dan α 8 = 0.01 mg. kg -1.menit -1. Berdasarkan nilai serapan glukosa tersebut terlihat bahwa pada subjek yang menderita diabetes tipe 2 diprediksikan bahwa serapan glukosa pada subjek keempat ini meningkat pada rentang 0-15 menit, selanjutnya nilai serapan glukosa turun pada sampai menit ke 300. Hasil simulasi ditampilkan pada Gambar 9 memperlihatkan bahwa setelah gangguan glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh, konsentrasi glukosa naik pada level yang tertinggi, kemudian turun secara perlahan pada menit ke 100 hingga kembali normal dalam waktu 300 menit. Hasil analisis menunjukan subjek memiliki indeks efektivitas glukosa, SG, jauh lebih kecil dari data subjek normal Jepang. Nilai R 2 sebesar menujukan hasil yang baik pada kurva data tes OGTT keenam. Pada laju konsentrasi insulin berada pada level rendah ketika konsentrasi glukosa pada level lebih tinggi dibandingkan konsentrasi glukosa pada subjek normal Jepang. Nilai SI yang didapatkan jauh lebih kecil dibandingkan dengan subjek normal Denmark. Hal ini menunjukan bahwa pada keadaan subyak diabetes tipe 2 kemampuan insulin untuk mengurangi konsentrasi glukosa dalam tubuh jauh lebih rendah dibandingkan dengan orang normal. Hasil fit kurva menunjukan R 2 sebesar Perbedaan nilai R 2 tersebut dipengaruhi oleh inisiasi batas tiap parameter pada simulasi.

34 22 Nilai Gb berdasarkan simulasi pada subjek kelima sebesar mg\dl. Jika nilai tersebut dicocokkan dengan Gb referensi, maka diprediksi bahwa subjek tersebut terkena diabetes. Nilai SG dari tes OGTT kelima sebesar menit -1, untuk memprediksi tipe diabetes, dapat diketahui dari nilai SI nya. Pada subjek kelima ini memiliki nilai SI sebesar x10-4 dl.kg -1 menit -1 (µu/ml) -1.ml. berdasarkan hal tersebut subjek kelima ini diprediksi terkena diabetes tipe 2, Karena masih dapat menghasilkan insulin walaupun insulin tidak efektif dalam menurunkan konsentrasi glukosa di dalam tubuh. Selanjutnya berdasarkan hasil tersebut, subjek tidak dapat secara efektif menurunkan konsentrasi glukosa Karena respon dari sel β dalam pankreas terganggu. Model matematika OMM dapat memprediksi nilai serapan glukosa yang masuk ke dalam tubuh. Nilai amplitudo serapan glukosa (α) subyak kelima tersebut yaitu α 1 =5.36 mg. kg -1.menit -1, α 2 =7.78 mg. kg -1.menit -1, α 3 =6 mg. kg -1.menit -1, α 4 =5.05 mg. kg -1.menit -1, α 5 = 4.77 mg. kg -1.menit -1, α 6 = 3.52 mg. kg -1.menit -1, α 7 = 1.30 mg. kg -1.menit -1, dan α 8 = 0.01 mg. kg -1.menit -1. Berdasarkan nilai serapan glukosa tersebut terlihat bahwa pada subjek yang menderita diabetes tipe 2 diprediksikan bahwa serapan glukosa pada subjek keenam ini meningkat pada rentang 0-15 menit, kemudian turun dengan nilai serapan glukosa 0.01 mg.kg - 1.menit -1 sampai menit ke 300. SIMPULAN DAN SARAN Simpulan Dinamika glukosa dan insulin di dalam tubuh manusia dapat dipresentasikan ke dalam bentuk model matematika. Simulasi model matematika tersebut dievaluasi terhadap data uji klinis, ini dimaksudkan agar hasil simulasi tersebut valid. Banyak model matematika yang diusulkan salah satunya adalah Oral Minimal Model. Metode OMM memiliki parameter-parameter yang akan menjadi sebuah masukan, pada penelitian ini, metode pencarian heuristic Gravitational Search Algorithm digunakan untuk mendapatkan nilai-nilai parameter yang akan menjadi masukan di dalam simulasi. Metode GSA digunakan karena memiliki kelebihan diantaranya, kemampuan menemukan hasil yang lebih optimal dari algoritma optimasi yang lain dan kelebihan GSA terletak pada penggunaan memori yang lebih kecil dari algoritma optimasi lainnya, serta posisi agen yang ikut terlibat dalam memperbaharui iterasi 18. Prediksi kondisi subjek dilihat dari parameter Gb. nilai Gb subjek normal Denmark dan subjek normal Jepang lebih kecil dari subjek pre-diabetes dan subjek diabetes tipe 2. Selanjutnya, subjek pre-diabetes memiliki nilai glukosa basal lebih besar dari subjek normal dan lebih kecil dari subjek diabetes tipe 2, sedangkan untuk subjek yang terkena diabetes nilai glukosa basal lebih besar dari subjek normal dan subjek pre-diabetes. Pengujian data subjek yang diprediksi menderita diabetes tipe 2 dilakukan dengan melihat nilai SI, dimana untuk diabetes tipe 2 nilai sesitivitas insulinnya tidak nol. Nilai tersebut berarti pada penderita diabetes tipe 2 masih menghasilkan insulin, tetapi dalam menurunkan konsentrasi glukosa tidak efektif karena sel β di dalam pankreas terganggu.

35 23 Saran Penelitian ini perlu dicoba kembali menggunakan data percobaan yang lebih sedikit agar hubungan antara konsentrasi glukosa dan konsentrasi insulin dapat menunjukan hasil lebih baik, hal ini perlu dikaji lebih lanjut. Oleh karena, setiap parameter pada simulasi saling mempengaruhi, maka diperlukan inisiasi kembali nilai batas pada parameter-parameter yang sesuai dengan jumlah data percobaan yang lebih sedikit, supaya diperoleh nilai simulasi yang lebih baik. DAFTAR PUSTAKA 1. DH Kim, A Abraham. J.H. Cho. A Hybrid genetic algorithm and bacterial foraging approach for global optimization. Information Sciences. 2007; 177: J Kennedy, R C Eberhart. Particle swarm optimization. in: Proceedings of IEEEInternational Conference on Neural Network; 1995 ; vol. 4. pp A Badr, A Fahmy. A proof of convergence for ant algorithm. Information Sciences. 2004; 160: D Holliday, R Resnick. Practical Genetic Algorithms. Second ed. John Wiley & Sons B Schurtz. Gravity from the Ground Up. Cambridge University Press IG Holt E, Hanley NA. Essential Endocrinology and Diabetes Fisth Edition. Blackwell Publishing: USA Myeungseon Kim et al. Simulation of Oral Glucose Tolerance Tests and the corresponding Isoglycemic Intravenous Glucose Infusion Studies For Calculation of the Incretin Effect. J koren Med Sci. 2004; 29: Breda E, Cavaghan MK, Toffolo G, Polonsky KS, Cobelli C. Oral Glucose Tolerance Test Minimal Model Indexes of β -Cell Function and Insulin Sensitivity. 2001; 50: Esben FJ Modeling and Simulation of Glucose-Insulin Metabolism [Tesis]. Denmark: Technical University of Denmark. 10. Jensen EF Modeling and simulation of glukosa-insulin metabolism [tesis]. Kongens Lyngby (DK): Technical University of Denmark 11. Serah Sem Model Minimal Kinetika Glukosa dan Insulin untuk Mendeteksi Diabetes Tipe 2 [tesis]. 12. Burattini R, Morettini M. Identification of an integrated mathematical model of standard oral glucose tolerance test for characterization of in- sulin potentiation in health. Comput Methods Programs Biomed. 2012; 107: Pacini G, Bergman RN. MINMOD: a computer program to calculate insulin sensitivity and pancreatic responsivity from the frequently sampled intravenous glucose tolerance test. Computer Methods and Programs in Biomedicine. 1986; 23: Chiara Dalla Man et al. Minimal model estimation of glucose absorption and insulin sensitivity from oral test: validation with a tracer method. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: E637-E643.

36 M. Seike and T. Saitou. Computational assessment of insulin secretion and insulin sensitivity from 2-h oral glucose tolerance tests for clinical use for type 2 diabetes. J Physiol Sci (2011) 61: DOI /s z. 16. Weyer,C., Bogardus,C., etc. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus The Journal of Clinical Investigation, volume 104, issue 6. National Institutes of Health, Arizona, USA. 17. E Rashedi. Gravitational Search Algorithm [Tesis] Shahid Bahonar University of Kerman. Kerman. Iran(in Farsi). 18. Rashedi E, Nezmabadi-pour H, Saryadi S. GSA: a gravitational search algorithm. Information Science. 2009; 179: Man CD et al. Minimal model estimation of glucose absoption and insulin sensitivity from test: validation with a tracer method. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: E637-E Pratiwi A Dinamika oral minimal model untuk mendeteksi penyakit diabetes tipe 2[skripsi]. Bogor(ID): Institut Pertanian Bogor. 21. Moller JB Model based analysis of ethnic differences in type 2 diabetes[tesis]. Denmark(DK): Technical University of Denmark. 22. D Holliday, R Resnick. Practical Genetic Algorithms. Second ed., John Wiley & Sons B Schurtz. Gravity from the Ground Up. Cambridge University Press R Mansouri, F Nasseri, M Khorrami. Effective time variation of G in a model universe with variable space dimension. Physics Letters. 1999; 259: LR Kenyon. General relativity. Oxford University Press PERKENI (Perkumpulan Endokrinologi Indonesia). Konsensus pengolahan dan pencegahan diabetes mellitus tipe 2 di Indonesia. Jakarta: Divisi Metabolik Endokrin, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta : PERKENI

37 25 LAMPIRAN Lampiran 1 Diagram Aliran Penelitian Mulai Studi Pustaka Tidak Kesiapan Ya Perumusan Persamaan Matematika Pembuatan Program Ya Apakah Sesuai dengan Literatur? Tidak Penentuan Parameter Masukan Didapatkan Nilai SI dan Nilai SG Penulisan Hasil Penelitian Selesai

38 26 Lampiran 2 Kriteria Diagnostik Glukosa dalam Darah Bukan DM (Normal) Belum Pasti DM (Pra Diabetes) Diabetes Melitus (DM) Kadar Glukosa Darah Sewaktu (mg/dl) Kadar Glukosa Darah Puasa (mg/dl) Plasma Vena < Kapiler Darah < Plasma Vena < Kapiler Darah < (Konsensus Pengolahan dan Pencegahan DM tipe 2 di Indonesia, PERKENI, 2006)

39 27 RIWAYAT HIDUP Penulis dilahirkan di Kuningan pada tanggal 17 Februari Penulis adalah anak kedua dari empat bersaudara dari pasangan Bapak Samin wihandi dan Ibu Iyut Siti Asiah. Penulis mengikuti pendidikan Sekolah Dasar di SDN 02 Desa Sangkanurip, Kuningan sampai kelas lima SD dari tahun dilanjutkan kelas enam di SDN 05 Jakarta dari tahun Kemudian SMPN 22 Jakarta hingga tahun 2009 dan lulus dari SMAN 10 Jakarta pada tahun Pada tahun yang sama, penulis lulus seleksi masuk Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur seleksi Nasional Masuk Perguruan Tinggi Negeri (SNMPTN) dan diterima di Departemen Fisika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Selama menjalani pendidikan, penulis menerima beasiswa Bidik Misi (BM) selama 8 semester. Selain itu penulis pernah menjadi asisten praktikum Eksperimen Fisika 2. Penulis juga pernah aktif sebagai anggota Himpunan Mahasiswa Fisika (HIMAFI) periode , ketua divisi Sosial Kesejahteraan Mahasiswa (SOSKEMAH) HIMAFI periode , serta kepanitian dibeberapa acara diantaranya Physics Expo, Pesta Sains Nasional, Kompetisi Fisika, Physics Gathering tahun 2013, 2014 dan 2015, Masa Perkenalan Fakultas (MPF) tahun 2014, Masa Perkenalan Departemen tahun 2014 dan Penulis juga pernah lolos dalam 30 besar Proyek Sains OSN Pertamina tingkat provinsi tahun Pembaca dapat menghubungi penulis melalui surat elektronik dengan alamat: rakhmat17feb@gmail.com.