Ensefalopati Hepatik:

Transkripsi

1 Leading article Ensefalopati Hepatik: Apa, Mengapa dan Bagaimana? Irsan Hasan, Abirianty P. Araminta Divisi Hepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSUPN Cipto Mangunkusumo PENDAHULUAN Dengan memberatnya penyakit hati, risiko terjadinya ensefalopati hepatik semakin besar. Hal ini memicu pesatnya perkembangan pengetahuan terkait masalah ensefalopati hepatik serta kemajuan dalam diagnosis dan tata laksananya. Beragam studi terkait diagnosis, tata laksana, serta pencegahan enefalopati hepatik menjadi dasar penatalaksanaan ensefalopati hepatik di seluruh dunia, termasuk Indonesia. Saat ini, Indonesia telah memiliki panduan penatalaksanaan ensefalopati hepatik yang diterbitkan oleh Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI) pada tahun APA ITU ENSEFALOPATI HEPATIK? Ensefalopati hepatik (EH) merupakan sindrom neuropsikiatri yang dapat terjadi pada penyakit hati akut dan kronik berat dengan beragam manifestasi, mulai dari ringan hingga berat, mencakup perubahan perilaku, gangguan intelektual, serta penurunan kesadaran tanpa adanya kelainan pada otak yang mendasarinya. 2 Di Indonesia, prevalensi EH minimal (grade 0) tidak diketahui dengan pasti karena sulitnya penegakan diagnosis, namun diperkirakan terjadi pada 30%-84% pasien sirosis hepatis. 3 Data dari Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo mendapatkan prevalensi EH minimal sebesar 63,2% pada tahun Data pada tahun 1999 mencatat prevalensi EH stadium 2-4 sebesar 14,9%. 5 Angka kesintasan 1 tahun dan 3 tahun berkisar 42% dan 23% pada pasien yang tidak menjalani transplantasi hati. 6 EH terbagi menjadi tiga tipe terkait dengan kelainan hati yang mendasarinya; tipe A berhubungan dengan gagal hati akut dan ditemukan pada hepatitis fulminan, tipe B berhubungan dengan jalur pintas portal dan sistemik tanpa adanya kelainan intrinsik jaringan hati, dan tipe C yang berhubungan dengan sirosis dan hipertensi portal, sekaligus paling sering ditemukan pada pasien dengan gangguan fungsi hati. 7,8 Klasifikasi EH berdasarkan gejalanya dibagi menjadi EH minimal (EHM) dan EH overt. EH minimal merupakan istilah yang digunakan bila ditemukan adanya defisit kognitif seperti perubahan kecepatan psikomotor dan fungsi eksekutif melalui pemeriksaan psikometrik atau elektrofisiologi, 9,11 sedangkan EH overt terbagi lagi menjadi EH episodik (terjadi dalam waktu singkat dengan tingkat keparahan yang befluktuasi) dan EH persisten (terjadi secara progresif dengan gejala neurologis yang kian memberat). 2,9-11 PATOFISIOLOGI ENSEFALOPATI HEPATIK Beberapa kondisi berpengaruh terhadap timbulnya EH pada pasien gangguan hati akut maupun kronik, seperti keseimbangan nitrogen positif dalam tubuh (asupan protein yang tinggi, gangguan Vol. 27, No.3, Desember 2014 MEDICINUS 1

2 ginjal, perdarahan varises esofagus dan konstipasi), gangguan elektrolit dan asam basa (hiponatremia, hipokalemia, asidosis dan alkalosis), penggunaan obat-obatan (sedasi dan narkotika), infeksi (pneumonia, infeksi saluran kemih atau infeksi lain) dan lain-lain, seperti pembedahan dan alkohol. Faktor tersering yang mencetuskan EH pada sirosis hati adalah infeksi, dehidrasi dan perdarahan gastrointestinal berupa pecahnya varises esofagus. 8 Terjadinya EH didasari pada akumulasi berbagai toksin dalam peredaran darah yang melewati sawar darah otak. 7 Amonia merupakan molekul toksik terhadap sel yang diyakini berperan penting dalam terjadinya EH karena kadarnya meningkat pada pasien sirosis hati. 7,12 Beberapa studi lain juga mengemukakan faktor pencetus lain penyebab EH seperti pada gambar 1 berikut. Gambar 1. Patofisiologi ensefalopati hepatik 12 Seperti yang digambarkan pada gambar 2, amonia diproduksi oleh berbagai organ. Amonia merupakan hasil produksi koloni bakteri usus dengan aktivitas enzim urease, terutama bakteri gram negatif anaerob, Enterobacteriaceae, Proteus dan Clostridium. 12 Enzim urease bakteri akan memecah urea menjadi amonia dan karbondioksida. Amonia juga dihasilkan oleh usus halus dan usus besar melalui glutaminase usus yang memetabolisme glutamin (sumber energi usus) menjadi glutamat dan amonia. 12,13 Pada individu sehat, amonia juga diproduksi oleh otot dan ginjal. Secara fisiologis, amonia akan dimetabolisme menjadi urea dan glutamin di hati. Otot dan ginjal juga akan mendetoksifikasi amonia jika terjadi gagal hati dimana otot rangka memegang peranan utama dalam metabolisme amonia melalui pemecahan amonia menjadi glutamin via glutamin sintetase. 12 Ginjal berperan dalam produksi dan eksresi amonia, terutama dipengaruhi oleh keseimbangan asam-basa tubuh. Ginjal memproduksi amonia melalui enzim glutaminase yang merubah glutamin menjadi glutamat, bikarbonat dan amonia. Amonia yang berasal dari ginjal dikeluarkan melalui urin dalam bentuk ion amonium (NH4+) dan urea ataupun diserap kembali ke dalam tubuh yang dipengaruhi oleh ph tubuh. Dalam kondisi asidosis, ginjal akan mengeluarkan ion amonium dan urea melalui urin, sedangkan dalam kondisi alkalosis, penurunan laju filtrasi glomerulus dan penurunan perfusi perifer ginjal akan menahan ion amonium dalam tubuh sehingga menyebabkan hiperamonia. 2 MEDICINUS Vol. 27, No.3, Desember 2014

3 Gambar 2. Metabolisme amonia oleh berbagai organ dalam tubuh 14 Amonia akan masuk ke dalam hati melalui vena porta untuk proses detoksifiaksi. Metabolisme oleh hati dilakukan di dua tempat, yaitu sel hati periportal yang memetabolisme amonia menjadi urea melalui siklus Krebs-Henseleit dan sel hati yang terletak dekat vena sentral dimana urea akan digabungkan kembali menjadi glutamin. 8,12 Pada keadaan sirosis, penurunan massa hepatosit fungsional dapat menyebabkan menurunnya detoksifikasi amonia oleh hati ditambah adanya shunting portosistemik yang membawa darah yang mengandung amonia masuk ke aliran sistemik tanpa melalui hati. 15 Peningkatan kadar amonia dalam darah menaikkan risiko toksisitas amonia. Meningkatnya permebialitas sawar darah otak untuk amonia pada pasien sirosis menyebabkan toksisitas amonia terhadap astrosit otak yang berfungsi melakukan metabolisme amonia melalui kerja enzim sintetase glutamin. Disfungsi neurologis yang ditimbulkan pada EH terjadi akibat edema serebri, dimana glutamin merupakan molekul osmotik sehingga menyebabkan pembengkakan astrosit. Amonia secara langsung juga merangsang stres oksidatif dan nitrosatif pada astrosit melalui peningkatan kalsium intraselular yang menyebabkan disfungsi mitokondria dan kegagalan produksi energi selular melalui pembukaan pori-pori transisi mitokondria. Amonia juga menginduksi oksidasi RNA dan aktivasi protein kinase untuk mitogenesis yang bertanggung jawab pada peningkatan aktivitas sitokin dan repson inflamasi sehingga mengganggu aktivitas pensignalan intraselular. 16 BAGAIMANAKAH GEJALA DAN CARA MENDIAGNOSIS ENSEFALOPATI HEPATIK? Ensefalopati hepatik menghasilkan suatu spektrum luas manifestasi neurologis dan psikiatrik nonspesifik. Pada tahap yang paling ringan, EH memperlihatkan gangguan pada tes psikometrik terkait dengan atensi, memori jangka pendek dan kemampuan visuospasial. Dengan berjalannya penyakit, pasien EH mulai memperlihatkan perubahan tingkah laku dan kepriba- Vol. 27, No.3, Desember 2014 MEDICINUS 3

4 dian, seperti apatis, iritabilitas dan disinhibisi serta perubahan kesadaran dan fungsi motorik yang nyata. Selain itu, gangguan pola tidur semakin sering ditemukan. Pasien dapat memperlihatkan disorientasi waktu dan ruang yang progresif, tingkah laku yang tidak sesuai dan fase kebingungan akut dengan agitasi atau somnolen, stupor, dan pada akhirnya jatuh ke dalam koma. 17 Kriteria West Haven membagi EH berdasarkan derajat gejalanya (Tabel 1). Stadium EH dibagi menjadi grade 0 hingga 4, dengan derajat 0 dan 1 masuk dalam EH covert serta derajat 2-4 masuk dalam EH overt, seperti pada tabel 1. Tabel 1. Stadium ensefalopati hepatik sesuai kriteria West Haven 18 Pemeriksaan Mini Mental Status Examination (MMSE) dapat digunakan sebagai deteksi dini dalam menegakkan diagnosis EH. Pemeriksaan Number Connecting Test (NCT), NCT-A dan NCT-B, maupun Critical Flicker Frequency (CFF) merupakan pemeriksaan lain untuk mendiagnosis EH. Namun, pemeriksaan MMSE, NCT, CFF masih sulit untuk dilakukan secara merata di Indonesia. Oleh karena itu, para klinisi diharapkan memberi penjelasan terhadap pasien beserta keluarganya mengenai tanda-tanda EH, seperti komunikasi, perubahan pola tidur, penurunan aktivitas sehari-hari pasien hingga tanda-tanda seperti asteriksis, klonus maupun penurunan kesadaran yang jelas. Pemeriksaan radiologis berupa magnetic resonance imaging (MRI) serta elektroensefalografi (EEG) dapat menjadi pilihan pemeriksaan untuk menyingkirkan kelainan lain pada otak. Elektroensefalografi akan menunjukkan perlambatan (penurunan frekuensi gelombang alfa) aktivitas otak pada pasien dengan EH. 2,8 Pemeriksaan kadar amonia tidak dapat dipakai sebagai alat diagnosis pasti EH. Peningkatan kadar amonia dalam darah (> 100 mg/100 ml darah) dapat menjadi parameter keparahan pasien dengan EH. 18 Pemeriksaan kadar amonia darah belum menjadi pemeriksaan standar di Indonesia mengingat pemeriksaan ini belum dapat dilakukan pada setiap rumah sakit di Indonesia. Gambar 3 menunjukkan alur diagnosis pasien dengan kecurigaan EH. TERAPI TERKINI ENSEFALOPATI HEPATIK Tatalaksana EH diberikan sesuai dengan derajat EH yang terjadi. Dasar penatalaksanaan EH adalah: identifikasi dan tatalaksana faktor presipitasi EH, pengaturan keseimbangan nitrogen, pencegahan perburukan kondisi pasien, dan penilaian rekurensi ensefalopati hepatik. Tatalaksana Faktor Presipitasi Beberapa faktor presipitasi dapat mencetuskan terjadinya EH, seperti dehidrasi, infeksi, obat-obatan sedatif dan perdarahan saluran cerna. Pencegahan dan penatalaksanaan terhadap faktor-faktor tersebut berperan penting dalam perbaikan EH. Pemberian laktulosa dan konsumsi cairan perlu dipantau untuk mencegah terjadinya dehidrasi. Pemberian antibiotik spektrum luas diindikasikan pada keadaan infeksi, sebagai faktor presipitasi tersering, baik pada saluran cerna maupun organ lain. Konsumsi alkohol dan obat-obatan sedatif harus dihentikan sejak awal timbulnya manifestasi 4 MEDICINUS Vol. 27, No.3, Desember 2014

5 EH. Ligasi sumber perdarahan, observasi cairan dan penurunan tekanan vena porta perlu dilakukan dengan tepat dan cepat bila ditemukan perdarahan saluran cerna, terutama pecahnya varises esofagus. Gangguan elektrolit juga menjadi salah satu pencetus EH pada pasien sirosis sehingga membutuhkan penanganan yang adekuat. 12,19 Ditemukannya faktor presipitasi EH pada pasien semakin menguatkan diagnosis EH. Faktor presipitasi dapat diidentifikasi pada hampir semua kasus EH episodik tipe C dan sebaiknya dievaluasi secara aktif dan ditatalaksana segera saat ditemukan. Tabel 2 memperlihatkan pembagian faktor presipitasi dengan EH yang ditimbulkan. Tatalaksana Farmakologis Penurunan kadar amonia merupakan salah satu strategi yang diterapkan dalam tatalaksana EH. Beberapa modalitas untuk menurunkan kadar amonia dilakukan dengan penggunaan laktulosa, antibiotik, L-Ornithine L-Aspartate, probiotik, dan berbagai terapi potensial lainnya. - Non-absorbable Disaccharides (Laktulosa) Laktulosa merupakan lini pertama dalam penatalaksanaan EH. 7 Sifatnya yang laksatif menyebabkan Vol. 27, No.3, Desember 2014 MEDICINUS 5

6 penurunan sintesis dan uptake amonia dengan menurunkan ph kolon dan juga mengurangi uptake glutamin. 12,18,20 Selain itu, laktulosa diubah menjadi monosakarida oleh flora normal yang digunakan sebagai sumber makanan sehingga pertumbuhan flora normal usus akan menekan bakteri lain yang menghasilkan urease. Proses ini menghasilkan asam laktat dan juga memberikan ion hidrogen pada amonia sehingga terjadi perubahan molekul dari amonia (NH3) menjadi ion amonium (NH4+). Adanya ionisasi ini menarik amonia dari darah menuju lumen. Dari metaanalisis yang dilakukan, terlihat bahwa laktulosa tidak lebih baik dalam mengurangi amonia dibandingkan dengan penggunaan antibiotik. 12 Akan tetapi, laktulosa memiliki kemampuan yang lebih baik dalam mencegah berulangnya EH dan secara signifikan menunjukkan perbaikan tes psikometri pada pasien dengan EH minimal. Dosis laktulosa yang diberikan adalah 2 x ml sehari dan dapat diberikan 3 hingga 6 bulan. Efek samping dari penggunaan laktulosa adalah menurunnya persepsi rasa dan kembung. Penggunaan laktulosa secara berlebihan akan memperparah episode EH, karena akan memunculkan faktor presipitasi lainnya, yaitu dehidrasi dan hiponatremia Antibiotik Antibiotik dapat menurunkan produksi amonia dengan menekan pertumbuhan bakteri yang bertanggung jawab menghasilkan amonia, sebagai salah satu faktor presipitasi EH. 7,12,18 Selain itu, antibiotik juga memiliki efek anti-inflamasi dan downregulation aktivitas glutaminase. 12 Antibiotik yang menjadi pilihan saat ini adalah rifaximin, berspektrum luas dan diserap secara minimal. 13,23 Dosis yang diberikan adalah 2 x 550 mg dengan lama pengobatan 3-6 bulan. 12,21 Rifaximin dipilih menggantikan antibiotik yang telah digunakan pada pengobatan HE sebelumnya, yaitu neomycin, metronidazole, paromomycin, dan vancomycin oral karena rifaximin memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan antibiotik lainnya L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) LOLA merupakan garam stabil tersusun atas dua asam amino, bekerja sebagai substrat yang berperan dalam perubahan amonia menjadi urea dan glutamine. LOLA meningkatkan metabolisme amonia di hati dan otot, sehingga menurunkan amonia di dalam darah. 7 Selain itu, LOLA juga mengurangi edema serebri pada pasien dengan EH. LOLA, yang merupakan subtrat perantara pada siklus urea, menurunkan kadar amonia dengan merangsang ureagenesis. L-ornithine dan L-aspartate dapat ditransaminase dengan α-ketoglutarate menjadi glutamat, melalui ornithine aminotrasnferase (OAT) dan aspartate aminotransferase (AAT), berurutan. Molekul glutamat yang dihasilkan dapat digunakan untuk menstimulasi glutamine synthetase, sehingga membentuk glutamin dan mengeluarkan amonia. Meskipun demikian, glutamin dapat dimetabolisme dengan phosphate-activated glutaminase (PAG), dan menghasilkan amonia kembali. Suatu RCT double blind menunjukkan pemberian LOLA selama 7 hari pada pasien sirosis dengan EH menurunkan amonia dan memperbaiki status mental. Akan tetapi, penurunan amonia pada pasien EH yang mendapatkan LOLA diperkirakan hanya sementara. 18 Beberapa penelitian RCT (Kirchets dkk, 1997 dan Ahmad dkk, 2008) menunjukkan bahwa penggunaan LOLA 20 g/hari secara intravena dapat memperbaiki kadar amonia dan EH yang ada. 22,23 Studi metaanalisis terkini (Jiang Q, 2009 dan Bai M, 2013) menunjukkan manfaat LOLA pada pasien EH overt dan EH minimal dalam perbaikan EH dengan menurunkan konsentrasi amonia serum. 24,25 6 MEDICINUS Vol. 27, No.3, Desember 2014

7 - Probiotik Probiotik didefinisikan sebagai suplementasi diet mikrobiologis hidup yang bermanfaat untuk nutrisi pejamu. Amonia dan substansi neurotoksik telah lama dipikirkan berperan penting dalam timbulnya EH. Amonia juga dihasilkan oleh flora dalam usus sehingga manipulasi flora usus menjadi salah satu strategi terapi EH. Mekanisme kerja probiotik dalam terapi EH dipercaya terkait dengan menekan substansi untuk bakteri patogenik usus dan meningkatkan produk akhir fermentasi yang berguna untuk bakteri baik. 26,27 Liu, et al., melakukan studi terhadap feses pasien EH minimal dan menemukan pemberian suplementasi sinbiotik (serat dan probiotik) berhubungan dengan menurunnya jumlah bakteri patogenik Escherichia coli, Fusobacterium, dan Staphylococcus dengan peningkatan pada Lactobacillus penghasil nonurease. 28 Penelitian metaanalisis dari 9 laporan penelitian menunjukkan prebiotik, probiotik dan sinbiotik mempunyai manfaat pada pasien EH. 29 Meskipun demikian, penelitian lebih lanjut masih dibutuhkan dalam penggunaan probiotik pada tatalaksana dan prevesi sekunder EH overt. 30 Vol. 27, No.3, Desember 2014 MEDICINUS 7

8 TERAPI POTENSIAL LAINNYA Beberapa obat lain saat ini masih dalam penelitian, antara lain ammonia scavenger, activated charcoal, dan L-Ornithine Phenylacetate (OP). Ammonia scavenger (natrium benzoat, natrium fenilasetat, natrium fenilbutirat) digunakan untuk memintas siklus urea yang telah tersaturasi penuh. Obat ini diberikan secara intravena dan baru digunakan pada pasien dengan gangguan siklus urea dan hiperamonemia, namun belum disetujui untuk digunakan pada pasien EH. Activated charcoal bekerja menyerap molekul kecil, diantaranya amonia, lipopolisakarida dan sitokin. AST-120, karbon berbentuk sferis saat ini sedang diteliti efikasinya pada pasien dengan EH. Pada pilot study terlihat bahwa AST-120 memiliki efikasi yang sama dengan laktulosa namun dengan efek samping yang lebih sedikit. 12 L-Ornithinge Phenylacetate (OP) bekerja menurunkan kadar amonia dengan berfungsi sebagai substrat pebentukan glutamin dari amonia pada otot rangka. 8 PENUTUP Ensefalopati hepatik merupakan salah satu komplikasi yang sering dijumpai pada pasien dengan sirosis hati. Tatalaksana optimal EH akan memperpanjang survival dan memperbaiki kualitas hidup pasien sirosis. Prinsip tatalaksana EH adalah mengidentifikasi dan mengatasi pencetus serta terapi medikamentosa. daftar pustaka 1. Lesmana LA, Nusi IA, Gani RA, Hasan I, Sanityoso A, Lesmana CRA, et al. Panduan praktik klinik penatalaksanaan ensefalopati hepatik di Indonesia Jakarta: Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia, Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalopathy Definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: Final report of the Working Party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, Hepatology. 2002;35(3): Hartmann IJ, Groeneweg M, Quero JC, Beijeman SJ, de Man RA, Hop WC, et al. The prognostic significance of subclinical hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol. 2000;95(8): Iskandar M, Ndraha S, Hasan I. Prevalensi Ensefalopati Hepatik Minimal di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo pada Bulan Mei - Agustus 2009: KO- PAPDI; Zubir N. Koma hepatik. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi Kelima. Jakarta: Pusat Penerbit Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Mullen KD. The Treatment of Patients With Hepatic Encephalopathy: Review of the Latest Data from EASL Gastroenterol Hepatol. 2010;6(7): Riggio O, Ridola L, Pasquale C. Hepatic encephalopathy therapy: An overview. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2010;1(2): Wakim FJ. Hepatic encephalopathy: suspect it early in patients with cirrhosis. Cleve Clin J Med. 2011;78(9): Amodio P, Montagnese S, Gatta A, Morgan M. Characteristics of Minimal Hepatic Encephalopathy. Metab Brain Dis. 2004;19(3-4): Groeneweg M, Moerland W, Quero JC, Hop WCJ, Krabbe PF, Schalm SW. Screening of subclinical hepatic encephalopathy. J Hepatol. 2000;32(5): Quero JC, Hartmann IJ, Meulstee J, Hop WC, Schalm SW. The diagnosis of subclinical hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis using neuropsychological tests and automated electroencephalogram analysis. Hepatology. 1996;24(3): Frederick RT. Current concepts in the pathophysiology and management of hepatic encephalopathy. Gastroenterol Hepatol. 2011;7(4): Perazzo JC, Tallis S, Delfante A, Souto PA, Lemberg A, Eizayaga FX, et al. Hepatic encephalopathy: An approach to its multiple pathophysiological features. World J Hepatol. 2012;4(3): Cordoba J, Minguez B. Hepatic Encephalopathy. Semin Liver Dis. 2008;28(1): Chatauret N, Butterworth RF. Effects of liver failure on inter-organ trafficking of ammonia: implications for the treatment of hepatic encephalopathy. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:S Norenberg MD, Rama Rao KV, Jayakumar AR. Signaling factors in the mechanism of ammonia neurotoxicity. Metab Brain Dis. 2009;24(1): Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, Cordoba J, Fereni P, Mullen KD, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. J Hepatol (2014), org/ /j.hep Zhan T, Stremmel W. The diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy. Dtsch Arztebl Int. 2012;109(10): Córdoba J. New assessment of hepatic encephalopathy. J Hepatol.54(5): Sanyal A, Bass N, Mullen K, Poordad F, Shaw A, Merchant K, et al. Recent advances in the diagnosis and treatment of hepatic encephalopathy. Gastroenterol Hepatol. 2010;6(7): Wright G, Chatree A, Jalan R. Management of Hepatic Encephalopathy. Int J Hepatol. 2011; Kircheis G, Nilius R, Held C, Berndt H, Buchner M, Gortelmeyer R, et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: Results of a placebo-controlled, double-blind study. Hepatology. 1997;25(6): Ahmad I, Khan AA, Alam A, Dilshad A, Butt AK, Shafqat F, et al. L-ornithine- L-aspartate infusion efficacy in hepatic encephalopathy. Journal of the College of Physicians and Surgenons--Pakistan:JCPSP. 2008;18(11): Jiang Q, Jiang X-H, Zheng M-H, Chen Y-P. l-ornithine-l-aspartate in the management of hepatic encephalopathy: A meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24(1): Bai M, Yang Z, Qi X, Fan D, Han G. l-ornithine-l-aspartate for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(5): Solga, SF. Probiotics can treat hepatic encephalopathy. Med Hypothesses 2003;61: Bongaerts G, Severijnen R, Timmerman H. Effect of antibiotics, prebiotics and probiotics in the treatment for hepatic encephalopathy. Med Hypotheses 2005;64: Liu Q, Duan ZP, Ha DK, et al. Synbiotic modulation of gut flora: Effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Hepatology 2004;39: Shukla S, Shukla A, Mehboob S, Guha S. Meta-analysis: the effects of gut flora modulation using prebiotics, probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(6): Sharma V, Garg S, S A. Probiotics and Liver Disease. Perm J. 2013;17(4): MEDICINUS Vol. 27, No.3, Desember 2014