BAB(II( TINJAUAN(PUSTAKA( Istilah! dismenore! berasal! dari! kata! Yunani! dis,! yang! berarti! sulit/!

Transkripsi

1 BABII TINJAUANPUSTAKA 2.1. Definisi Istilah dismenore berasal dari kata Yunani dis, yang berarti sulit/ menyakitkan/abnormalwmeno,bulanwdanre,mengalir.dismenoreadapat terjadibeberapaharisebelummenstruasisertaselamamenstruasidalam reda menstruasi selesai. Disebut dismenorea primer bila tidak adanya kondisipatologiuteruslainyangmendasarisetiapsedangkandismenorea sekunderterjadidimanapatologipelvisditemukan. 6,8 Dismenore primer didefinisikan sebagai kram menstruasi yang menyakitkantanpapatologijelas.halinimengacupadasetiaptingkatnyeri kram yang dirasakan saat menstruasi.dismenore adalah keluhan ginekologiyangpalingumumdiantarawanitadewasaremajadanmuda. Dismenore pada remaja dan dewasa muda biasanya primer fungsional) dengansiklusovulasinormaldantanpapatologipelvis.padasekitar10% dari remaja dan dewasa muda dengan gejala dismenore berat, kelainan panggul seperti endometriosis atau uterus anomali biasanya dapat ditemukan.prostaglandindanleukotrienmemainkanperanpentingdalam menghasilkangejaladismenore. 1, Epidemiologi 50% dari wanita muda. Sebanyak 15% adalah nyeri berat yang dapat

2 menimbulkan absensi sekolah atau bekerja dan sebanyak 30% adalah bentuk ringan tidak memerlukan obat atau analgesik yang bebas dijual. Meskipunterdapatkemajuandalampengobatandismenoreprimer,sebuah penelitianterbarudari1.546wanitamenstruasikanadamenemukanbahwa 60%mengalamigangguan.Limapuluhsatupersenmelaporkangangguan kegiatanataupekerjaandan17%melaporkanabsensi. 1,16 Prevalensidismenoreprimermenurunseiringdenganbertambahnya usia: prevalensi tertinggi pada kelompok usia 20 sampai 24 tahun dan menurun secara progresif setelahnya. Tampaknya tidak ada hubungan dengan paritas ketika usia diperhitungkan. Dismenore meningkat dengan adanyakebiasaanmerokok.dismenoreprimerterjadihanyaselamasiklus ovulasi. Penelitian yang terbatas telah menunjukkan adanya penurunan dismenoredenganlatihanfisik,tetapianalisiskritisdanpenelitianlaintidak mendukung hubungan berbasis bukti antara olahraga dan dismenore primer FaktorRisiko Usia muda dan nulliparitas berhubungan dengan dismenore. Namun, satu studi longitudinal menemukan bahwa usia bukanlah faktor risiko setelah mengendalikan paritas dan faktor lainnya, dan bahwa dismenoremembaiksetelahmelahirkan.aliranmenstruasiberatdikaitkan dengandismenore. 7 Faktor risiko perilaku berpotensi memicu dismenore. Beberapa penelitianobservasional,telahmenemukanhubunganantaramerokokdan

3 dismenore. Pada wanita 14 sampai 20 tahun yang mencoba untuk menurunkan berat badan akan mengalami peningkatan nyeri haid independen dari indeks massa tubuh. Walaupun begitu, bukti hubungan antarakelebihanberatbadandandismenoretidakkonsisten.perilakulain sepertiaktivitasfisikdankonsumsialkoholtidakdikaitkansecarakonsisten dengandismenore. 7 Masalahkesehatanmentalmerupakanfaktorrisikoyangberpotensi dimodifikasilainnya.depresi,kecemasan,dangangguandukungansosial telahdikaitkandengannyerihaid.hubunganantaradiridinilaikesehatan secarakeseluruhanmiskindandismenoretelahdicatat,tetapistatussosial ekonomitidakterkaitsecarakonsistendengandismenore. 7 Meskipun ada kekhawatiran bahwa sterilisasi tuba dapat menjadi faktor risiko untuk dismenore, studi cross@sectional tidak menemukan perbedaannyerihaidpadawanitadengandanperempuantanpasterilisasi tuba. 7 Tabel2.1.FaktorRisikoDismenore 7 Faktorrisikodismenore Usia<20tahun Usahamenurunkanberatbadan Depresiatauansietas Gangguanhubungansosial Aliranmenstruasibanyak Nullipara Merokok 2.4. GejalaKlinis Dismenore primer terjadi segera setelah menarche. Ini mungkin mulaidalamwaktu6bulansetelahmenarchekarenaterjadihanyaselama

4 siklusovulasi,yangmungkintidakselalujelaspadamenarche.meskipun mungkinterjadihinggaakhirtahunsetelahmenarche,itukurangcenderung dimanalebihcenderungkepadakecurigaanadanyadismenoresekunder. 1 Nyeri dismenore ditandai dengan nyeri fluktuasi, spasmodik, nyeri yangdimulaihanyabeberapajamsebelumataudengantimbulnyaaliran menstruasi, gejala dismenore primer berlangsung hanya 2@3 hari. Rasa sakit yang paling intens pada hari pertama atau kedua dari aliran menstruasi, atau lebih tepatnya 24@36 jam pertama, konsisten dengan wakturilisprostaglandinmaksimalkedalamcairanmenstruasi.rasanyeri yangsuprapubikdilokasidenganradiasikedalamaspekdalamdaripaha. Kram sering disertai dengan nyeri punggung, mual, muntah, dan diare dalampersentasekasusyangtinggi.padanyeriparah,penderitamungkin tidakmasuksekolahataubekerjauntuksatuatauduahari.dalambentuk parah, nyeri dapat hadir sebagai episode nyeri perut intens akut dan mungkin meniru presentasi dari kehamilan ektopik akut. Umumnya pemeriksaanpelvikpadadasarnyanormal. 1 Anamnesis yang khas dan tidak adanya temuan positif dalam pemeriksaan fisik fitur diagnostik kunci. Riwayat diagnostik meliputi proksimitasdaritimbulnyadismenoreprimerdenganmenarche,timbulnya gejaladengantimbulnyaaliranmenstruasisertakarakteristikdeskripsidan durasi kram menstruasi. Dengan demikian, dismenore primer harus didiagnosissebagaientitastertentu,tetapitidakadateslaboratoriumuntuk itu. 1

5 Tabel2.2.Gejaladismenore 5 Gejaladismenore Kram Nausea Muntah Nafsumakanberkurang Nyerikepala Nyeripunggung Pegal@pegal Lemas Oyong Diare Pucat Nyeriperut Flushing Mengantuk Nyeriumum Depresi Iritabilitas Panik 2.5. Patofisiologi Kemajuan dalam tiga dekade terakhir dan pemahaman saat ini menunjukkanbahwapadadismenoreprimeradaabnormalitasprostanoid dan peningkatan dan sekresi eikosanoid, yang pada gilirannya menyebabkan kontraksi uterus abnormal. Kontraksi mengurangi aliran darah uterus, menyebabkan hipoksia uterus. 1, 15 Peningkatan sekresi prostanoid vasoaktif bertanggung jawab atas etiologi dismenore primer didukungolehhipotesis: 1 1. Kesamaan mencolok antara gejala klinis dismenorea primer dan kontraksi uterusdanefeksampingdiamatipadaaborsiyangdipicuprostaglandin 2. Bukti substansial menunjukkan dan menghubungkan jumlah prostanoids menstruasi pada wanita dengan dismenorea primer dibandingkan dengan wanitaeumenorea

6 3. BanyakujiklinismenunjukkanefikasiinhibitorsiklooksigenaseCOX)dalam mengurangirasasakitdaridismenoreprimermelaluipenekananprostaglandin danpenurunankuantitatifprostaglandincairanmenstruasi. Gambar2.1.Patofisiologidismenoreprimer Kontraksiuterus Pada wanita eumenorea normal, pola kontraksi yang dipengaruhi oleh steroid seks, prostaglandin, dan zat uterotonika lainnya sepanjang siklus menstruasi dalam batas normal. Rincian dari pola telah dijelaskan dengan baik. Kepentingan tertentu dan relevansi dengan patogenesis dismenoreaprimeradalahpolakontraksiuterusselamamenstruasiketika gejala dismenore terjadi. Selama menstruasi pada wanita normal, nada

7 interval 10 menit dengan tekanan aktif pada puncak kontraksi mencapai hingga 120 mmhg sebanding dengan tekanan intrauterin selama tahap keduapersalinan),dankontraksiyangsinkrondanberirama.padapasien dengan dismenorea primer, empat kelainan kontraksi sendiri atau dalam kombinasi telah dilaporkan. Frekuensi lebih dari 10 mmhg, tekanan aktif tinggi lebih dari 120 mmhg, seringkali lebih dari mmhg), peningkatan jumlah kontraksi per 10 menit lebih dari 4 atau 5), dan kontraksiuterusnonritmikatautdkkoordinatif.kelainaninimenyebabkan reperfusiuterusdanoksigenasirendah,sehinggamenimbulkanrasanyeri. Jikalebihdarisatukontraksikelainanhadir,merekabersinergisatusama lainsehinggaambangnyeriterlampauidenganperubahanyangjauhlebih kecildisetiapparameterdibandingkanjikahanyasatuanomalisajayang ditemukan AliranDarahUterus Penelitianuntukmenentukanalirandarahuteruspadawanitatsulit karenametodeyangsangatinvasifdanpersyaratanteknismenantangyang melibatkan pemanfaatan hidrogen, nitrogen oksida, flowmeters elektromagnetik, dan metode mikrosfer. Rekaman aliran darah termoelektrik berdasarkan termodilusi telah digunakan untuk menilai perubahan tekanan uterus dan variasi dalam aliran darah. Pada wanita eumenorea, kontraksi uterus tidak mempengaruhi aliran darah uterus. Sebaliknya,kontraksiuterusyangkuatdanabnormalpadawanitadengan dismenorea mengurangi aliran darah uterus dan menyebabkan iskemia

8 miometrium, yang mengakibatkan rasa nyeri. Perubahan tersebut dapat diproduksi dengan kontraksi uterus farmakologi induksi yang, jika berlebihan, akan mengurangi aliran darah dan menghasilkan nyeri cramplike. Administrasi dari uterolitik, seperti bloker saluran kalsium atau NSAID, menurunkan hiperkontraktilitas dan mengembalikan aliran darah normal. 1 Studi sebelumnya kini didukung oleh studi aliran Doppler. Indeks pulsasi dan indeks resistensi dari kedua arteri uterina dan arteri arkuata secara signifikan lebih tinggi pada hari pertama menstruasi pada wanita dengan dismenorea primer, menunjukkan peningkatan impedansi aliran darah dan menunjukkan vasokonstriksi uterus sebagai penyebab rasa sakit Prostanoid Prostanoid termsuk superfamili eikosanoid. Adapun prostanoid berasal dari eikosa@all cis@5,8,11,12@asam tetraenoat, atau lebih dikenal sebagai asam arakhidonat. Dalam menjalankan fungsinya, diperlukan kasakdeasamarakhidonatyangmelibatkancoxdanlox. 13

9 Gambar2.2Kaskadeasamarakhidonat 13 Kaskade asam arakidonat menghasilkan sebuah keluarga lipid bioaktif, termasuk prostaglandin, tromboksan dan leukotrien yang memodulasi respon fisiologis dan patofisiologi beragam di saluran reproduksi.telahadabanyakkepentingandalambeberapatahunterakhir di keterlibatan metabolit asam arakidonat dalam patologi. Namun, masih banyakketidakpastiantentangcaradimanamerekamemberikankontribusi untukperubahanselulerfenotipetertentuyangdapatmemicupatofisiologi. Fokus kajian ini adalah untuk memberikan beberapa wawasan ke dalam peransiklooksigenasecox)enzim,prostaglandine2pge2)danpgf2α dan reseptor dalam patofisiologi reproduksi, berkaitan khusus untuk gangguan proliferasi endometrium dan menstruasi disfungsional. 2,10

10 Gambar2.3Biosintesisdanjalursinyalsiklooksigenase 2 Kinetika jalur biosintesis prostaglandin didorong oleh ketersediaan asamarakidonatbebas.ketikadilepaskandarifosfolipidmembranplasma atau asam lemak makanan, setelah aktivasi fosfolipase A2 PLA2) atau PLC,asamarakidonatyangdisiklisasidanoksigenolehenzimCOXdengan penambahan kelompok 15@hydroperoxy untuk membentuk prostaglandin G2PGG2). Kelompok hydroperoxy dari PGG2 berkurang dengan gugus hidroksi dari PGH2. Ini antara berfungsi sebagai substrat untuk terminal enzim sintase prostanoid. Enzim ini diberi nama sesuai dengan prostaglandinyangmerekahasilkan,sehinggaprostaglandind2disintesis oleh prostaglandin@d@synthase PGDS), prostaglandin E2 PGE2) oleh prostaglandin@e@synthasepge)wprostaglandinf2αolehprostaglandin@f@ synthase PGFS), prostasiklin oleh prostaglandin@i@synthase PGIS) dan tromboksan oleh sintase tromboksan TXS). Respon fisiologis terhadap oksigenasi asam arakidonat ditentukan oleh ekspresi enzim sintase

11 terminal dalam sel spesifik dan jaringan, karena prostaglandin memiliki range sendiri kegiatan biologis yang mungkin jenistertentu. 2,11 Gambar2.4NomenklaturProstanoid 4 TigaisoformenzimCOXCOX@1,COX@2danCOX@3)mengkatalisis langkah berkomitmen dalam biosintesis prostanoid. Struktur COX@1 dan COX@2 dari berbagai spesies telah ditandai dengan baik dan beberapa peranfungsionaluntukcox@1dancox@2dalamfisiologidanpatologikini telah dipastikan Morita, 2002). Sebuah peran fungsional untuk COX@3 dalamfisiologimanusiadanpatofisiologimasihharusdidirikan. 2 COX@1 umumnya dianggap terlibat dalam fungsi fisiologis normal. Namun, COX@2 adalah gen awal langsung yang cepat disebabkan oleh faktor@faktorpertumbuhan,onkogen,karsinogendanesterphorboltumor@ mempromosikan, dan peran untuk itu sudah dipastikan pada penyakit rematik, peradangan dan tumorigenesis. Pentingnya COX@1danCOX@2 dalamreproduksitelahdiamatidaripenelitiankosistemmodeltikus.tikus COX@1@kekurangan menunjukkan periode kehamilan lagi, berlarut@larut

12 kelahirandanmemberikansedikithidupmudadibandingkandengantikus tidak penting untuk ovulasi, pembuahan atau implantasi, tetapi sangat penting untuk memulai kerja. Ablasi gen dalam hasil tikus di beberapakegagalanreproduksi,termasukovulasi,pembuahan,implantasi dandesidualisasimengkonfirmasikanbahwaprostaglandindiproduksioleh muncul hipotesis bahwa meskipun kedua isoform COX dasarnya mengkatalisis reaksi yang sama, mereka tetap berbeda dalam distribusi jaringan khusus mereka di saluran reproduksi sehingga ada perbedaan yangjelasdalamprofildanfungsiprostanoid.namun,beberapadatayang tersedia tentang distribusi pada jaringan reproduksi, ataupadadistribusienzimsintasemasingdalamjaringanreproduksitikus knockout dan dan sejauh yang enzim ini bekerja diatur denganenzimcox,enzimsintaseinimungkinpenentuyanglebihpenting dariprofilprostanoid. 2,14 yang dihambat oleh spektrum yang luas dari obat Sebaliknya, tampaknya sensitif terhadap obat yang menunjukkan bahwa berperan dalam biosintesis eicosanoid yang 2

13 2.6.1 Prostaglandin Prostalglandin dibentuk dari asam lemak endogen poliunsaturasi yanginaktifdalamsel.secarakimiawi,gptersusundari20karbonrantai asam lemak tidak tersaturasi yang membentuk cincin siklopentan. Prostaglandin disintesis dari asam arakhidonat, dari hidrolisis membran fosfolipidyangdikatalisolehfosfolipasea2.asamarakhidonatdikonversi ke PGG2 dan PGH2 oleh prostaglandin H sintase COX). PGH2 adalah intermediatpgyangtidakstabildanakansegeradikonversikeprostanoid bioaktif seperti PGD2, PGE2, PGF2, PGI2, dan tromboksan sintase.pg dilepaskan sebagai resepon terhadap rangsangan kimia dan mekanaik. Mediator ini sangat poten dan esensial untuk rangsangan dan respon selular. Waktu aktivitas mereka cenderung singkat akibat inaktiviasi metabolismeyangcepatpadasaatpembentukansel Prostasiklin Prostasiklin PGI2) adalah sebuah prostanoid denganturunan 20@ karbon yang diperoleh dari metabolisme asam arakidonat. PGI2 adalah produk utama siklooksigenase@2 COX@2) yang diproduksi di sel endotel vaskular.prostasiklinmerupakanregulatorendogenpentinghomeostasis vaskular. Mediator ini ditemukan memainkan fungsi penting dalam melindungi pembuluh darah, menghambat agregasi platelet, memicu vasodilatasi, menghambat adhesi leukosit pada sel endotel, dan menghambatproliferasidanmigrasiselepitelototpolosvaskular. 16 PGI2memediasiaktivitasselulerviaproteinGprotein@coupledpada permukaan sel reseptor spesifik jaringan dan reseptor prostasiklin IP. IP

14 diekspresikan pada menyatakan sel epitel otot polos vaskular dan trombosit, terutama yang memiliki protein G heterotrimeric Gs, yang menyebabkan aktivasi adenilat siklase AC), aktivasi second messenger camp,danaktivasiproteinkinasetergantungcamp,proteinkinasea. 17 Prostasiklin,atauPGI2,pertamakalidilaporkanolehNeedlemandan Vanepadatahun1976sebagaiprodukakhiryangberasaldarimetabolisme asam arakidonat berurutan melalui siklooksigenase@2 COX@2) dan prostasiklinsintasepgis).selamatahun1960,sebuahtimpenelitiinggris, yang dipimpin oleh Profesor John Vane, mulai mengeksplorasi peran prostaglandin dalam anafilaksis dan penyakit pernapasan. Bersama dengan tim dari Royal College of Surgeons, Profesor Vane menemukan bahwaaspirindanobatanti@inflamasilainnyabekerjadenganmenghambat sintesis prostaglandin. Temuan penting ini membuka pintu untuk pemahamanyanglebihluastentangperanprostaglandindalamtubuh.sir John dan tim dari Wellcome Foundation, telah mengidentifikasi mediator lipidyangmerekasebutpg@xyangmenghambatagregasiplatelet.pg@x, yangkemudianakanmenjadidikenalsebagaiprostasiklin,memilikiefek30 kalilebihkuatdaripadaagenantiagregraslainnya.padatahun1976,vane dan Moncada, Gryglewski, dan Bunting menerbitkan makalah pertama padaprostasiklin,dalamjurnalilmiahnature.kolaborasiinimenghasilkan molekuldisintesis,yangdiberinamaepoprostenol.namun,sepertidengan prostasiklin asli, struktur molekul epoprostenol terbukti tidak stabil dalam larutankarenaakandegradasicepat. 18

15 Untuk mengatasi tantangan ini, tim peneliti yang menemukan prostasiklinbertekaduntukmelanjutkanpenelitiandalamupayauntuklebih memberhasilaknpenelitianmerekadenganmenelitimolekulprototipe.tim penelitimelakukansintesishampir1.000analog.melaluikaryainovatifyang dilakukanolehpenelitilucieclapp,treprostinilditemukanmemilikiefekunik padappargamma,faktortranskripsipentingdalampatogenesisvaskular sebagai mediator proliferasi, peradangan, dan apoptosis. Mekanisme ini PPARs dan mekanisme lain yang memberikan kontribusi untuk manfaat prostasiklin. 19 PGI2terutamadiproduksidipembuluhdarahmamalia yangdipicu peningkatankadardisegmenarteriparubiladibandingkandengansirkulasi sistemik. Sel endotel mengkonversi PGI2 dari prostaglandin H2 PGH2) yangdimediasienzimsintaseprostasiklin.meskipunprostasiklindianggap sebagai mediator independen, prostasiklin tetap disebut sebagai PGI2 prostaglandini2)dinomenklatureicosanoid,danmerupakananggotadari prostanoid dengan prostaglandin dan tromboksan). Prostaglandin PGH3 juga melalui jalur prostasiklin sintase untuk menghasilkan prostasiklin lain, PGI3. Istilah wajar tanpa pengecualian 'prostasiklin' biasanya mengacu PGI2. PGI 2 berasal dari asam arakidonatω@6sedangkanpgi3berasaldariω@3epa. 20 Ekspresi COX@2 dan PGIS ditemukan dalam berbagai sel seperti fibroblas,seldendritikfolikular,selendotel,selototpolos,dansel@seltimus. Produksi PGI2 ditemukan dihambat oleh inhibitor prostasiklin dan agen

16 tirosin nitrat seperti peroksinitrit dan tetranitrometane ataupun inaktivasi depndensubstrat.hanyasaja,waktuparuhprostasiklincukupsingkatyaitu lemah. 19 Prostasiklin PGI2) dilepaskan oleh sel endotel yang sehat dan melakukan fungsinya secara parakrin melalui sinyal kaskade yang melibatkan reseptor protein Gcoupled pada platelet dan sel endotel di dekatnya.pgi2digabungkandenganproteinguanosinαikatannukleotida Gαs). Ketika diaktifkan oleh PGI2, IP merangsang adelil cyclase yang menyebabkan peningkatan AMP siklik intraseluler camp). Peningkatan camp kemudian menyebabkan aktivasi protein kinase A PKA) dan fosforilasilebihlanjutdariproteinkunci. 21 Efek ini akan menyebabkan relaksasi otot polos, penurunan proliferasisel,danmekanismeinhibitorilainnya.campmenghambatsetiap aktivasitrombosityangtidaksemestinyauntukmeningkatkansirkulasi)dan jugamelawansetiapkenaikankadarkalsiumsitosolyangakandihasilkan dari tromboksan A2 TXA2) yang mengikat yang menyebabkan aktivasi trombosit dan kaskase koagulasi). PGI2 juga mengikat reseptor endotel prostasiklin dan meningkatkan camp dalam sitosol. camp ini kemudian mengaktifkan protein kinase A PKA). PKA akan memicu defosforilasi kinase rantai ringan miosin dengan mediasi fosfodiestrase, yang menghambatkinaserantairinganmiosinyangmenyebabkanrelaksasiotot dan vasodilatasi. Hal ini menunjukkan bahwa PGI2 dan TXA2 bekerja sebagaiantagonisfisiologis. 19

17 Gambar2.5MekanismekerjaPGI2 14 IP ditemukan pada berbagai jenis sel dan menunjukkan efek polos aorta, arteri koroner, arteri paru, dan megakariosit. Reseptor IP manusia ditemukan pada beberapa jenis sel termasuk trombosit, timosit meduler, neutrofil, sel dendritik, eosinofil, sel T regulator, dan sel T yang diaktifkan.reseptoripjugaditemukanpadabanyakjenisseldiparu@paru seperti makrofag, pneumocytes, sel@sel otot polos, dan fibroblas. Selain membran diketahui reseptor IP tunggal, proliferator@diaktifkan reseptor Peroksisom nuklir PPAR) berfungsi sebagai faktor transkripsi setelah aktivasi dengan PGI2. Ada tiga isoform PPAR, α, δ β), dan γ. PPAR, diekspresikan dalam jaringan adiposa, limpa, dan usus besar, dianggap menurunkanreseptoripdandapatdirangsangkembalimelaluianalogpgi2 stabil.pparsresponsifuntuktidakhanyapgi2tetapijugaberbagailigan. 22

18 ProstasiklinPGI2)terutamamencegahpembentukanplaktrombosit yangterlibatdalamhemostasisprimerbagiandaripembentukangumpalan darah).halinidilakukandenganmenghambatagregasiplateletdanefek vasodilatasi yang kuat melalui relaksasi otot polos. Interaksi prostasiklin yang berbeda dengan tromboksan TXA2), eikosanoid lain, sangat menyarankanmekanismehomeostasiskardiovaskularantaraduahormon dalam kaitannya dengan kerusakan pembuluh darah. Oleh karena itu, analog PGI2 telah berhasil digunakan untuk terapi hipertensi arteri pulmonal,penyakitoklusiperifer,komplikasivaskulardiabetesmellitus,dan pengobatan cedera reperfusi. Aktivitas PGI2 yang menurun ditemukan dalam berbagai gangguan kardiovaskular, seperti aterosklerosis, infark miokard, trombosis, dan iskemia miokardial, dan hipertensi pulmonal. Delesi genetik reseptor prostasiklin pada tikus dikaitkan dengan peningkatan cedera yang disebabkan restenosis, trombotik, dan aterosklerosis EfekLokalProstanoidpadaUterus MeskipunPGpertamakalidiisolasidandiidentifikasidarisekresidari saluran reproduksi itu tidak lama sebelum mereka juga diidentifikasi dalam sistem reproduksi wanita, di mana mereka mempengaruhi sejumlah fungsi lokal penting. Temuan kunci termasuk penemuan bahwa cairan menstruasi manusia adalah sumber utama dari PG, terutama PGE2 dan PGF2α, dan bahwa PGF2α selama fase luteal diproduksi selama menstruasi. Selain itu, Eldering dan rekan 1993)

19 melaporkan tingkat produksi yang tinggi dari beberapa PG terutama PGF2α) dari endometrium dari monyet rhesus, terutama selama fase luteal. 4,14 Temuan ini menyebabkan studi ekstensif tentang peran PG di menstruasi normal dan dalam kondisi abnormal seperti dismenore dan menorrhagia.bygdemandanlundstrom1988)menelitiperanpgdalam fisiologi menstruasi. Hal ini didirikan bahwa kelebihan endometrium PG menjelaskangejaladismenorepadawanita.kesimpulaninididukungoleh temuanbahwaberbagainsaidmengurangigejalaklinisdismenorekram uterus)danmenorrhagiakehilangandarahyangberlebihan). 4 Efektivitas NSAID berbeda bervariasi, karena fakta bahwa selain menghalangiaktivitascoxdiuterusdankarenanyaproduksipg,beberapa senyawa ini juga bertindak sebagai antagonis reseptor PG. Intrauterine device IUD) merangsang produksi lokal PG endometrium, yang dapat memediasi mekanisme kerja IUD dalam mencegah konsepsi. Pada beberapaindividu,kehadiranhasiliuddalamkelebihanpgdanterjadinya perdarahandisfungsional,yangseringdapatdikendalikanolehnsaid. 4 Disampingitu,produksiPGIuterusmungkinterlibatdalamrelaksasi otot polosmiometrium, vasodilatasi, dan pencegahan yang pembentukan plak. Faktanya, pada penelitian ditunjukkan bahwa endometrium yang dikumpulkandariwanitamenstruasiyangberlebihanmemilikikemampuan yang lebih besar untuk meningkatkan produksi PGI miometrium dibandingkan endometrium yang dikumpulkan dari wanita dengan menstruasi yang normal. Penelitian sebelumnya juga telah menunjukkan

20 peningkatan ekspresi PGI dan mrna reseptor IP selama menstruasi dibandingkandenganfaseproliferasidansekresi. 22 Remodelling siklik endometrium manusia membutuhkan kontrol ketat dari faktor pertumbuhan angiogenik untuk memicupertumbuhan pembentukan pembuluh darah baru. Penelitian sebelumnya telah dan PGF dapat memodulasi ekspresi gen target angiogenik dalam endometrium manusia. Aktivasi reseptor IP oleh PGI menyebabkan peningkatan ekspresi mrna dari beberapa gen proangiogenik, termasuk dikenaluntukmempromosikanpertumbuhandanproliferasiberbagaijenis seldenganaktivasireseptormembranfgftirosinkinase.selainitu,bfgf dikenal memiliki efek proangiogenik ampuh dan terlibat dalam pro adalah keluarga dari faktor pertumbuhan yang bertindak sebagai ligan untuksebagianbesarreseptortirosinkinasetie2,yangsangatpentingbagi diperlukan untuk perekrutan sel perivaskular, yang mengarah pada pembentukan dan stabilisasi kapiler, pematangan sel, dan kelangsungan hidup sel endotel. dan faktor angiogenik lain, seperti faktor pertumbuhanendotelvaskularvegf)danbfgf,dapatbertindaksinergis untuk meningkatkan pertumbuhan dan percabangan pembuluh darah. Selain itu, interaksi meningkatkan efek mitogenik faktor angiogenik,sepertivegf,padapertumbuhanselendotelulasandiref.

21 32). Sebaliknya, adalah antagonis reseptor alami, mendestabilisasikontakseldansehinggamemungkinkanaksesterhadap faktorangiogenik,sepertivegf. 24 Selanjutnya, dalam penelitian lain ditunjukkan bahwa mekanisme PGI pada reseptor IP tergantung pada EGFR dan fosforilasi ERK1/2. TransaktivasidariEGFRdanfosforilasiERK1/2menyebabkanpeningkatan ekspresi gen angiogenik, termasuk VEGF, sebelumnya telah ditunjukkan untuk reseptor prostanoid yang mengisyaratkan bahwatransaktivasi EGFR transactivation berperan sentral dalam fungsi vaskularpadaendometriummanusia. 24 Pada gangguan menstruasi, ditemukan PGI yang abnormal. PGI meningkatpadakondisisepertimenorrhagiakehilangandarahmenstruasi yang berlebihan). Peningkatan gen proangiogenic, seperti bfgf, dan akibat picuan sinyaling reseptor dapat memicu menorrhagia. Dalam penelitian lain, penyimpangan dari tingkat ekspresi faktor pertumbuhan angiogenik telah dibuktikan dalam endometrium dari wanita dengan menorrhagia dan ditemukan ekspresi mrna dan protein dalam endometrium yang dikumpulkan dari wanita dengan menstruasiberat ProstanoiddenganDismoenore Dalam dismenore primer, terjadi peningkatan kontraktilitas uterus abnormal,miripdengankontraktilitasuterusdiinduksidenganprostaglandin atauanalogmerekatenagakerjaatauaborsi.gejalasepertimual,muntah,

22 dandiareterjadipada60%ataulebihdaripasiendanmiripdenganefek sampingprostaglandin. 1 Efek PG pada endometrium akan menyebabkan vasokontriksi dan iskemia.akibatnyajaringanendometriumnekrosisdanendometriumakan meleleh.tidakheranditemukankonsentrasipgf2alfayangtinggisebelum onset menstruasi dan memicu vasokonstriksi pembuluh darah siklik dan PGI2untukkompensasivasodilatasi.Kosentrasikeduanyadiregulasioleh katabolismeenzimpg@15@dehidrogenaseyangdiregulasiolehprogesteron. Withdrawal progesteron akan menurunkan level enzim ini. Pada periode perimenstrual,adainfluksdramatisselunkyangakanmemicupg.baik iskemiadankumpulansitokinproinflamasiakanmemicudismenorepada wanitayangrentan. 26 Gambar2.6 EfekPGmenimbulkandismenore 27

23 atau prostaglandin meningkat pada ekstrak menstruasi wanita dengan dismenorea primer dibandingkan dengan wanita eumenorea. Dengan ketersediaan radioimmunoassay dan antiserum spesifik, beberapa laboratorium,termasukkita,mampumengukurjumlahkecildariprostanoids di endometrium dan cairan menstruasi dengan lebih presisi. Dalam sebagianbesartapitidaksemuawanitadengandismenoreaprimer,terjadi peningkatansekresiendometriumprostaglandinf2αmenstruasipgf2α) selama fase menstruasi. Pelepasan prostaglandin ke dalam cairan menstruasi adalah proses terputus terus menerus, yaitu, jumlah cairan menstruasi dan prostaglandin bervariasi sepanjang jendela waktu. Intensitaskrammenstruasidangejalaterkaitdismenoreyangberbanding lurusdenganjumlahpgf2αyangkeluar. 1,9 Gambar2.7Korelasiantaraproduksiprostaglandindenganderajat keparahandismenore 1

24 Ketika obat nonsteroid NSAID) seperti ibuprofen digunakan selama menstruasi, prostaglandin cairan menstruasi secara signifikandihambatuntuktingkatyangsamadenganataulebihrendahdari yangditemukanpadawanitaeumenorrheic,danbantuanklinisdiperoleh. Demikian pula, ketika pasien pada kontrasepsi oral kombinasi estrogen danprogestin),prostaglandincairanmenstruasisecarasignifikanditekan, dengan pengurangan yang menyertainya di cairan menstruasi dibandingkandengankontrol. 1 Meskipun terdapat kemajuan dengan diketahuinya keterlibatan prostaglandindalametiologidismenoreprimer,adapasiendengantemuan laparoskopi normal dan dismenore parah yang tidak menunjukkan kadar PGF2α tinggi untuk menjelaskan kram parah. Prevalensi pasien tersebut saat ini tidak diketahui. Peran prostanoids seperti tromboksan A2, prostasiklin, dan leukotrien dalam patogenesis dismenorea primer yang tidaksepenuhnyadipahami.prostasiklin,vasodilatorampuhdanrelaksan uterus, tampaknya berkurang pada dismenore primer. Kondisi ini mempertinggiaktivitasuterusdanvasokonstriksikarenaefekuteronikdan vasokonstriksi dari prostaglandin lain kurang terhambat. Peningkatan leukotriendiproduksiolehenzim5@lipoxygenasedaripadacoxyangdapat menjelaskan beberapa bentuk dismenore primer yang tidak responsif terhadap NSAID. Jalur 5@lipoxygenase untuk biosintesis leukotrien diuraikan dalam Gambar 2. Endometrium dan miometrium dapat mensintesis leukotrien, sehingga mengkonfirmasikan aktivitas fungsional

25 wanita dengan dismenorea primer, ada konsentrasi signifikan lebih tinggi dari leukotrien menstruasi, terutama leukotrien C4 dan leukotrien D4, dibandingkanpadawanitatanpadismenore.karenasitusmengikatkhusus untuk leukotrien C4 yang dibuktikan dalam sel miometrium, ada kemungkinanbahwaleukotrienberkontribusipadahiperkontraktilitasuterus terlihatpadadismenoreprimer. 1 Gambar2.8Biosintesisjalurlipooksigenaseyangberpengaruhpada keluhandismenore 1

26 Prostaglandin dan prostanoids dibiosintesis dari asam arakidonat melaluijalurcoxsetelahproduksiasamarakidonatdarihidrolisisfosfolipid oleh fosfolipase. Ketika kehamilan tidak terjadi, tingkat progesteron menurunselamaakhirfaseluteal.halinimenyebabkanstabilisasilisosom dan pelepasan enzim fosfolipase mereka, yang kemudian menghidrolisis fosfolipid membran sel untuk menghasilkan asam arakidonat serta asam icosatetraenoic.senyawainikemudianberfungsisebagaiprekursoruntuk COXdanjalurlipoxygenase. 1

27 Gambar2.9BiosintesisjalurSiklooksigenaseyangberpengaruh padakeluhandismenore KerangkaTeori Rangsangfisik biokimia Endometriosis Adenomiosis Estrogen Progesteron Rangsangan Mioma Infeksi PGF 2α,PGE 2, di endometrium Menstruasi Fosfolipid Asam Arachidonat Fosfolipase A2 Cyclooxygenase PGFPGI 2α,PGE 2 2, di endometrium KontraksiMiometrium VasokonstriksiPemb.darah RelaksasiMiometrium KontraksiMiometrium VasokonstriksiPemb.darah VasodilatasiPemb.darah

28 HipoksiaJaringanUterus IskemiaUterus Dismenore 2.10.KerangkaKonsep variabelindependent variabeldependent KadarPGF KadarPGI 2α 2 DISMENORE