MAKALAH RESEPTOR KOLINERGIK (MUSKARINIK & OBAT-OBATNYA) TUGAS MATAKULIAH FARMAKINETIK & FARMAKODINAMIK Dosen Pengampu : Zakky Cholisoh

Transkripsi

1 MAKALAH RESEPTOR KOLINERGIK (MUSKARINIK & OBAT-OBATNYA) TUGAS MATAKULIAH FARMAKINETIK & FARMAKODINAMIK Dosen Pengampu : Zakky Cholisoh Disusun Oleh : Hilda Srivaliana Ilham K11016R091 PROGRAM PENDIDIKAN MAGISTER ILMU FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA 2017 / 2018 BAB I

2 MEKANISME AKSI MOLEKULER OBAT PILOKARPIN (INTERAKSI OBAT DENGAN RESEPTORNYA) Fungsi organ spesifik diatur oleh makromolekuler yang bekerja sebagai pemicu biologis dan dapat mengubah suatu bentuk yang lain. Fungsi pemicu biologis tergantung pada struktur makromolekuler yang terlibat. Bila suatu mikromolekuler obat berinteraksi denga gugus fungsional makromolekuler reseptor, timbul energi yang akan berkompetisi dengan energi yang menstabilkan makromolekuler tersebut, terjadi perubahan struktur dan distribusi muatan molekul, menghasilkan makromolekul denga bentuk konformasi yang baru. Perubahan konformasi ini merupakan bagian penting dalam sistem pemicu biologis karena dapat menyebabkan modifikasi fungsi organ spesifik sehingga timbul respons biologis. Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reversible dengna molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik, menghaislkan respons biologis yang spesifik pula. Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik molekukl obat harus memiliki faktor sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula. Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahap yaitu : a. Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik. Interaksi ini memerlukan afinitas b. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbuk respons biologis. Interaksi obat-reseptor ini memerlukan efikasi (aktivitas intrinsik) yaitu kemampuan obat untuk mengubah bentuk konformasi makromolekul protein sehingga dapat menimbulkan reseptor biologis. Interaksi obat-reseptor dapat membentuk kompleks obat-reseptor yang merangsang timbulnya respons biologis, baik respons agonis maupun antagonis.

3 Mekanisme timbulnya respons biologis dapat dijelaskan dengan dengan teori interaksi obat-reseptor. Ada beberapa teori interaksi obatreseptor,antara lain adalah teori klasik, teori pendudukan, teori kecepatan, teori kesesuaian terimbas, teori gangguan makromolekul, teori pendudukan-aktivasi, konsep kurir kedua, serta teori mekanisme farmakopor sebagai dasar rancangan obat. Teori klasik, dijelaskan oleh Crum, Brown dan Fraser (1869) mengatakan bahwa aktivitas biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya dan tempat obat berineraksi pada sistem biologis mempunyai sifat yang karakteristik. Langley (1878), dalam studi efek antagonis dari atropin dan pilokarpin, memperkenalkan konsep reseptor yang pertama kali dan kemudian dikembangkan oleh Ehrlich. Ehrlich (1907) memperkenalkan istilah reseptor dan membuat konsep sederhana tentang interaksi obat-reseptor yaitu obat dapat menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor. Respons biologis timbul bila ada interaksi antara tempat atau struktur dalam tubuh yang karakteristik atau sisi reseptor, dengan molekul asing yang sesuai atau obat dan satu sama lain merupakan struktur yang saling mengisi. Teori pendudukan, dijelaskan oleh Clark (1926), memperkirakan bahwa satu molekul obat akan menempati satu sisi reseptor dan obat harus diberikan dalam jumlah yang berlebih agar tetap efektif selama proses pembentukan kompleks. Besar efek biologis yang dihasilkan secara langsung sesuai dengan jumlah reseptor spesifik yang diduduki oleh molekul obat. Clark hanya meninjau dari segi agonis saja yang kemudian dilengkapi oleh Gaddum (1937), yang meninjau dari segi antagonis. Jadi respons biologis yang terjadi setelah pengikatan obat-reseptor dapat merupakan: 1. Rangsangan aktivitas (efek agonis) 2. Pengurangan aktivitas (efek antagonis) Antagonis obat tidak hanya penting untuk merancang obat atau dalam membuata komposisi obat tetapi juga digunakan secara luas karena banyak aksi obat berdasarkan antagonis dengan agonis endogen, seperti biokatalis, hormon dan neurotransmiter atau kemungkinan bekerja

4 sebagai antimetabolit terhadap metabolit penting pada proses biokimia. Tujuan rancangan senyawa agonis dan antagonis adalah untuk mengembangkan antagonis spesifik terhadap biokatalis utama atau metabolit endogen. Contoh : asetilkolin dan senyawa kolinergik. Teori kecepatan, dijelaskan oleh Croxatto dan Huidobro (1956), menyatakan bahwa obat hanya efisien pada saat berinteraksi denga reseptor. Paton (1961) mengatakn bahwa efek biologis dari obat setara dengan kecepatan ikatan obat-reseptor dan bukan dari jumlah reseptor yang didudukinya. Senyawa dikatakan agonis bila mempunyai kecepatan asosiasi atau sifat mengikat reseptor besar dan disosiasi yang besar. Senyawa dikatakan antagonis bila mempunyai kecepatan asosiasi sangat besar sedang disosiasinya sangat kecil. Disini pendudukan reseptortidak efektif karena menghalangi asosiasi senyawa agonis yang produktif. Senyawa dikatakan agonis parsial bila kecepatan asosiasi dan disosiasinya tidak maksimal. Teori kesesuaian terimbas, dijelaskan oleh Koshland (1958), menyatakan bahwa ikatan enzim dengan substrat dapat menginduksi terjadinya perubahan konformasi struktur enzim sehingga menyebabkan orientasi gugus-gugus aktif enzim. Bila perubahan struktur protein mengarah pada konfigurasi sehingga obat terikat kurang kuat dan mudah terdisosiasi, terjadi efek agonis. Bila interaksi obat-protein mengakibatkan perubahan struktur protein sehingga obat terikat cukup kuat, terjadi efek antagonis. Teori gangguan makromolekul, dijelaskan oleh Belleu (1964), meperkenalkan teori model kerja obat yang disebut teori gangguan makromolekul. Menurut belleu, interaksi mikromolekul obat dengan makromolekul protein (reseptor) dapat menyebabkan terjadinya perubahan bentuk konformasi reseptor sebagai berikut : 1. Specifik Conformational Pertubation (SCP) 2. Non Specific Conformational Peturbation (NSCP) Obat agonis adlaha obat yang mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk SCP sehingga menimbulkan respon biologis. Obat antagonis adalah obat yang tidak mempunyai

5 aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk NSCP sehingga menimbulkan efek pemblokan. Teori pendudukan-aktivasi, dijelaskan oleh Ariens dan Rodrigues de Miranda (1979), mengemukakan teori pendudukan-aktiivasi dari molekul dua keadaan yaitu bahwa sebelum berinteraksi dengan obat, reseptor berada dalam kesetimbangan dinamik antara dua keadaan yang berbeda fungsi Konsep kurir kedua menjelaskan bahwa reseptor dari banyak hormon berhubungn erat dengan sistem adenil siklase. Sebagai contoh, katekolamin, glukagon, hormon paratiroid, serotonin dan histamin telah menunjukkan pengaruhnya terhadap siklik-amp. Interaksi hormon-reseptor dapat menignktkan atau menurunkan kadar siklik-amp dalam intrasel, tergantung pada rangsangan atau hambatan dari adenil siklase. Bila rangsanga tersebut meningkatkan kadar siklik-amp, hormon dianggap sebagai kurir pertama, sedangkan siklik-amp sebagai kurir kedua. Turunan xantin dan teofilin, juga dapat menghambat secara kompetitif siklik nukletida fosfodisterase (PDE), suatu enzim yang mengkatalis perubahan siklik-amp menjadi 5 -AMP. Pemberian turunan tersebut akan meningkatkan kadar siklik-amp dalam jaringan. Teori meknisme dan farmakofor sebagai dasar rancangan obat dapat diilustrasikan oleh obat antihipertensi penghambatkompetitif enzim pengubah angiotensin. Sebagai contoh adalah kaptopril dan turunannya dapat menghambat secara kompetitif enzim pengubah angiotensin, sehingga mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II, senyawa yang dapat menimbulkan peningkatan tekanan darah (Siswandono, dkk. 2008). Obat-obat agonis kolinergik bakerja langsung Betanekol. *Kerja muskariniknya sangat kuat, *meningkatkan motilitas usus, *merangsang otot detrusor kandung kemih, *Merelaksasi otot trigonum dan sfingter urin, sehingga urin keluar.oleh sebab itu betanekol digunakan untuk pengobatan urologi, Digunakan untuk merangsang kandung kemih akibat retensi urin pasca persalinan atau pasca operasi. Efek samping betanekol dapat meningkatan aktivitas kolinergik umum seperti berkeringat, salivasi, kemerahan, penurunan tekanan darah, mual, nyeri abdomen, diare dan bronkospasme. 3. Pilokarpin. * Menunjukkan aktifitas

6 muskarinik * Digunakan untuk oftalmologi. * Digunakan untuk terapi pada glaukoma. Efek samping dapat mencapai otak dan menimbulkan gangguan SSP. Obat ini merangsang keringat dan salivasi yang berlebihan. ( Reseptor muskarinik termasuk dalam reseptor otonom yang parasimpatomimetik. ligannya adalah asetilkolin. Reseptor muskarinik terdiri dari M1, m2, M3 M4 dan M5. Reseptor M3 itu ada pada kelenjar eksokrin. Contoh dari eksokrin adalah kelenjar keringat dan pembuluh darah. Apabila eksokrin dirangsang, maka akan terjadi vasokonstriksi. Reseptor muskarinik termasuk dalam jenis reseptor G. Reseptor G memiliki 7 lipatan dan ligannya akan menempaati pada lipatan yang ketiga.reseptor adrenergik juga memilki jenis yang sama, yaitu samasama jenis reseptor G.namun, kalau reseptor adrenergik itu termasuk dalam saraf otonom yang simpatik, sedangkan muskarinik termasuk yang parasimpatik. Contoh obat yang merangsang reseptor muskarinik adalah pilokarpin dan karbakol. Sedangkan yang menghaambat reseptor muskarinik adalah atropin. Apabila reseptor muskarinik diarangsang, maka akan mengeluarkan ion kalsium. Ion kalsium ini akan menempel pada otot sehingg akan terjadi rangsangan pada otot polos. Pilokarpin adalah obat kolinergik, yaitu obat yang meniru efek dari bahan kimia, asetilkolin yang diproduksi oleh sel-sel saraf. Asetilkolin berfungsi sebagai utusan antara sel-sel saraf dan antara sel-sel saraf dan organ-organ mereka kontrol. Misalnya, asetilkolin bertanggung jawab untuk menyebabkan kelenjar ludah untuk membuat air liur dan lakrimal kelenjar untuk membuat air mata untuk melumasi mata. Selain dampaknya pada saliva dan kelenjar lakrimal, asetilkolin mengurangi produksi cairan di dalam mata. Pilocarpine tetes mata telah digunakan selama bertahun-tahun untuk mengobati glaukoma, suatu kondisi di mana tekanan di dalam cairan dari mata adalah abnormal dan akhirnya merusak mata dan impares visi (Goodman and A. Gilman. 1975). Pilocarpine adalah senyawa amonium kuartener bermuatan positif. Dalam dosis yang tepat, dapat meningkatkan sekresi kelenjar eksokrin. Kelenjar keringat, ludah, lakrimal, lambung, pankreas, dan usus serta sel mukosa saluran pernapasan dapat distimulasi. Bila dioleskan secara

7 topikal ke mata sebagai dosis tunggal, dapat menyebabkan miosis, dan kenaikan tekanan intraokular sementara. Stimulasi otot polos yang berhubungan dengan dosis dari saluran usus dapat menyebabkan peningkatan motilitas, kejang, dan tenesmus. Bradycardia dan takikardia keduanya telah dilaporkan dengan penggunaan pilocarpine. Pilocarpine Base adalah alkaloid alami yang diekstraksi dari tanaman genus Pilocarpus dengan aktivitas agonis kolinergik. Sebagai agen parasimpathomimetic kolinergik, pilocarpin terutama berikatan dengan reseptor muskarinik, sehingga mendorong sekresi kelenjar eksokrin dan merangsang otot polos di bronkus, saluran kemih, saluran empedu, dan saluran usus. Bila dioleskan secara topikal ke mata, agen ini merangsang pupil untuk berkontraksi, menghasilkan miosis; Merangsang otot siliaris untuk berkontraksi, mengakibatkan kejangnya akomodasi; Dan dapat menyebabkan kenaikan tekanan intraokular. Pilocarpine hydrochloride adalah agen parasimpathomimetic kolinergik langsung yang bekerja melalui stimulasi langsung reseptor muskarinik dan otot polos seperti kelenjar iris dan sekretori. Pilocarpine mengontraksikan otot siliaris, menyebabkan ketegangan meningkat pada pemacu skleral dan pembukaan ruang jahitan trabekuler untuk memfasilitasi perpindahan humor berair.resistansi arus keluar berkurang, menurunkan tekanan intraokular (IOP). Pilocarpine juga menghasilkan miosis melalui kontraksi otot sfingter iris. Miosis mengurangi penyempitan dan penutupan sudut akseptor, yang menurunkan IOP pada beberapa jenis glaukoma sudut-penutupan.

8 Gambar 1. Reseptor kolinergik muskarinik Aktivasi protein G oleh menyebabkan terjadinya produksi second messenger, yaitu protein kinase. Menyebabkan terbukanya kanal ion K,nsehingga ion K keluar dari intraseluler ke ekstraseluler. BAB II FARMAKOKINETIK OBAT PILOKARPIN Farmakokinetik: Mula kerjanya cepat, efek puncak terjadi antara menit dan berlangsung selama 4-8 jam. Mekanisme Kerja Obat: Meningkatkan aliran keluar akuos karena adanya kontraksi badan siliar. Hal itu mengakibatkan penarikan tapis sklera dan penguatan clamp trabekula. Pada glaukoma sudut tertutup, efek miotik dari obat melepaskan blok pupil dan juga menarik iris menjauh dari sudut bilik mata depan. 4bat ini meningkatkan aliran keluar melalui trabekula. Indikasi: Glaukoma sudut terbuka kronis (glaukoma simpel kronis), glaukoma sndut tertutup akut, glaukoma sudut tertutup sinekia kronis (setelah dilakukan iri, dektomi perifer), glaukoma sekunder akibat blok pupil dan setelah operasi il:iudialisis. Kontraindikasi: Glaukoma inflamasi, glaukoma malignan dan riwayat alergi. Etek Samping: Efek sampins okular bzruna keratitis pungtata superfisial. spasme otot siliar yang menyebabkan miopia, miosis, kemungkinan retinal detachment, progresifitas katarak dan toksisitas endotel kornea_ Efek samping sistemik termasuk berkeringat, aktivitas gastrointestinal yang meningkat, salivasi, nausea tremor, nyeri kepala, bradikardi dan hipotensi. Dosis: Tersedia dalam bentuk larutan topikal, ocuserts dan gel. Pada sediaan larutan mata tersedia dua macam bentuk garam pilokarpin yaitu: 1.Pilokarpin hidroklorida dalam sediaan 0,25%, 0,50%, 1%, 2%, 3%, 4%, 6%, 8% dan 10% tetes mata. 2. Pilokarpin nitrat dalam sediaan 1%, 2%, dan 4% tetes mata. Diberikan 1-2 tetes, 3-4 kali sehari. Konsentrasi yang umumnya digunakan adalah %. Awitan efek miotik dimulai 10-30

9 menit dan lama kerja adalah 6 jam. Obat ini biasanya diberikan setiap 6 jam sekali (Rova Virgana. 2007).

10 BAB III PENGGUNAAN SECARA KLINIS Di dalam klinik beberapa obat parasimpatomimetik digunakan dalam terapi beberapa penyakit dan gangguan kesehatan seperi glaukoma, gangguan motilitas saluran cerna, myasthenia gravis, dan retensio urin fungsional,. Pada narrow angel glaucoma obat parasimpatomimetik berefek kontraksi otot siliare dan iris (pars sirkularis iridis) sehingga ruang intertrabeculae yang membentuk kanal Schelmn melebar dan aliran humor aqueous lebih lancar, tekanan intraokuler turun. Biasanya, diberikan metakolin 2%, karbakol 3% atau pilokarpin 4% tetes mata. Gangguan gerak saluran cerna dan urin dapat diterapi dengan obat parasimpatomimetik jika gangguan itu tidak disertai obstruksi dengan menaikkan tonus dan kontraksi otot polos saluran itu. Untuk ganguan saluran cerna digunakan betanekol mg 3-4 kali sehari peroral dan pada retensio urin neurogenik betanekol diberikan secara suntikan subkutan 5 mg, kalau perlu dapat diulangi sesudah 30 menit. Dapat juga diberikan neostigmin subkutan dosis 0,5-1 mg. (Anna. 2010) Pilocarpine adalah miotic yang digunakan untuk glaukoma terutup atau sudut sempit. Melalui tindakan miotic, pilokarpin menekan blok papiler. Efek samping lokal signifikan, mempengaruhi kualitas hidup pasien. Karena itu, pilocarpine intens dipelajari dan beberapa bentuk administrasinya dikembangkan, bertujuan untuk mencapai aksi farmakologi dari zat aktif dengan konsentrasi minimum yang mungkin dan berkepanjangan. (Tătaru CP*, Purcărea VL ).

11 BAB IV TOKSISITAS Keracunan obat direct acting parasympathomimetics (misalnya pilokarpin, muskarin) timbul gejala mual, muntah, diare, hipersalivasi, banyak berkeringat, sesak nafas dan gangguan penglihatan sebagai akibat stimulasi r-m. Pada keracunan obat parasimpatomimetik beraksi langsung seperti muskarin dan pilokarpin, timbul gejala yang berkaitan dengan stimulasi r-m seperti hipersekresi kelenjar eksokrin (hipersalivasi, lakrimasi, hipersekresi kelenjar saluran nafas dan saluran cerna), bronkokonstriksi, hipermotilitas saluran cerna dan kontraksi muskulus detrusor vesicae. Terapi keracunan ini dengan obat antimuskarinik seperti atropin untuk memblok r-m pada organ itu (Anna. 2010). Dari datasheets.scbt.com didapatkan data LD 50 pada tikus yang diberi suntikan pilokarpin secara intraperitoneal adalah 203mg/kg, 230mg/kg untuk suntikan melalui subcutaneus (tikus), 200mg/kg oral (mencit), 155 mg/kg intraperitoneal (mencit), 200 mg/kg subcutaneus (mencit) dan 150 mg/kg intravena (mencit). Efek samping yang muncul berupa efek parasimpatomimetik seperti ; pusing, gangguan peng;ihatan, lakrimasi, kesulitan bernafas, spasm gastrointestinal, mual, muntah, diare, takikardi, bradikardi, hipotensi, hipertensi, shock, aritmia jantung, dan tremor.

12 DAFTAR PUSTAKA Anna Autonomic Drugs Prof Ngatidjan ELS. diakses pada 30 maret 2017 Goodman, L.S., and A. Gilman ,The Pharmacological Basis of Therapeutics. 5th ed. New York: Macmillan Publishing Co., Inc., p. 472 Rova Virgana OCULAR PHARMACOTHERAPY IN GLAUCOMA. diakses pada 30 maret 2017 Siswandono, dkk Kimia medisinal. Surabaya. Airlangga University Press Tătaru CP*, Purcărea VL Antiglaucoma pharmacotherapy. Bucharest. The Parasympathetic System. Diakses pada 5 mei 2017